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ENXAQUECA
Profilaxia das Crises
Getúlio Daré Rabello
Doutor em Neurologia. Chefe do Ambulatório
de Cefaléias do HC-FMUSP.
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Rabello, Getúlio Daré.
Enxaqueca – Profilaxia das Crises / Getúlio Daré
Rabello – São Paulo: Editora Segmento Farma, 2004.
Bibliografia.
ISBN – 85-98353-16-7
1. Profilaxia 2. Crises 3. Enxaqueca.
CDD-616.8
Índices para catálogo sistemático:
1. Profilaxia : Enxaqueca : Medicina
616.8
SEGMENTO FARMA Rua Cunha Gago, 412, 2º andar, cj. 21, Pinheiros – 05421-001 – São Paulo, SP.
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geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Diretora comercial: Anna Maria Caldeira Diretor editorial:
Maurício Domingues Coordenadora editorial: Caline Devèze Assistente editorial: Tatiana Daré Capa: Eduardo
Magno Diagramação: Miguel Luis Escamez Simon Revisão: Michel Kahan Apt Produção gráfica: Francisco
Eugênio Fuentes e Fabio Rangel Cód. da publicação: 0382.12.04
Índice
APRESENTAÇÃO _____________________________________________ 7
INTRODUÇÃO _______________________________________________ 9
DIAGNÓSTICO DA ENXAQUECA __________________________________ 10
Sinonímia _________________________________________________ 10
Cefaléia __________________________________________________ 10
Enxaqueca – a doença _____________________________________ 12
CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL __________________________________ 15
Dores agudas e crônicas são diferentes? _______________________
O padrão de cefaléia pode nos dar pistas sobre a etiologia? ______
Quando devemos partir para a investigação laboratorial
e/ou radiológica? _________________________________________
Existe um exame mais eficiente na investigação? ________________
Realizada investigação de paciente com cefaléia, o achado de
alterações nos exames subsidiários determina definitivamente
o diagnóstico? ____________________________________________
15
15
18
19
20
PROFILAXIA DA ENXAQUECA ___________________________________ 21
1) Indicações ______________________________________________________ 22
2) Regras gerais ___________________________________________________ 22
TRATAMENTO
TRATAMENTO
NÃO-FARMACOLÓGICO ______________________________ 25
FARMACOLÓGICO __________________________________ 26
ÍNDICE
Grupo 1 – Betabloqueadores _____________________________________ 26
Grupo 2 – Antidepressivos _______________________________________ 27
Amitriptilina ______________________________________________________ 30
Outros antidepressivos tricíclicos e antidepressivos atípicos (não-IRSS) __ 31
Inibidores de recaptação seletivos de serotonina (IRSS) __________________ 31
Inibidores de monoaminooxidase (IMAO) _____________________________ 32
Carbonato de lítio _________________________________________________ 32
Morbidade associada entre enxaqueca e transtornos psiquiátricos ________ 32
Grupo 3 – Bloqueadores dos canais de cálcio _______________________ 33
Grupo 4 – Drogas anti-serotonínicas _______________________________ 33
Metisergida _______________________________________________________ 34
Pizotifeno _________________________________________________________ 35
Ciproeptadina _____________________________________________________ 35
Lisurida __________________________________________________________ 36
Grupo 5 – Drogas antiepilépticas __________________________________ 36
Grupo 6 – Miscelânea ___________________________________________ 39
CATEGORIZAÇÃO DAS MEDICAÇÕES PROFILÁTICAS EM ENXAQUECA ___________ 40
PROFILAXIA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS ______________________________ 43
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ___________________________________ 46
APRESENTAÇÃO
Apresentação
A profilaxia das crises de enxaqueca tem objetivos bem
determinados, todos visando à atenuação do sofrimento e
incapacidade dos pacientes acometidos pela doença. Inclui medidas
farmacológicas e não-farmacológicas que devem ser elaboradas e
prescritas especificamente para cada paciente, levando-se em conta
as características individuais.
Nesta publicação, é apresentada ampla explanação atualizada
do conjunto de recursos disponíveis para essa finalidade. O autor,
Getúlio Daré Rabello, é Doutor em Neurologia pela Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo. O texto é, evidentemente,
baseado nas recomendações para o tratamento profilático das crises
de migrânea elaboradas e publicadas pela Sociedade Brasileira de
Cefaléia, às quais o autor adicionou a experiência própria adquirida
como Chefe do Ambulatório de Cefaléias do Hospital das Clínicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Claudio Fernandes Corrêa
Milton K. Shibata
INTRODUÇÃO
Introdução
Profilaxia é um vocábulo que se refere à parte da medicina que
tem por objeto as medidas preventivas contra as enfermidades.
A enxaqueca é uma doença que apresenta caráter genético, com
ampla difusão na população e sem impacto na sobrevida de seus
portadores. Neste contexto, profilaxia não significa evitar o
surgimento da doença, mas evitar que, uma vez presente, seu impacto
seja maior na vida do indivíduo. Gervil e cols.10 (1999), analisando
gêmeos com enxaqueca sem aura, verificaram que ela é causada
por fatores genéticos e ambientais. A taxa de concordância é maior
em gêmeos monozigóticos que dizigóticos (0,43 e 0,31, respectivamente). A predisposição para enxaqueca sem aura depende de fatores genéticos (61%, IC95% 49% a 71%) e fatores ambientais específicos para o indivíduo (39%, IC95% 29% a 51%). Aproximadamente
metade da variação fenotípica na enxaqueca sem aura é devida a
fatores ambientais. Os autores admitem que vários dos fatores
ambientais, desencadeadores de crises de enxaqueca sem aura, agem
aumentando a chance de expressão da predisposição genética. Assim, a medicação profilática tenta atuar sobre essa predisposição
genética aos estímulos ambientais.
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Diagnóstico da enxaqueca
Dentre as afecções que afligem homens e mulheres, sendo mais
freqüente nas mulheres em relação aos homens, a enxaqueca é uma
das mais importantes. Responsável por significativa perda da
qualidade de vida, tem havido importantes avanços em sua
compreensão nos últimos 10 a 15 anos. Atualmente, é considerada
a 19ª entre as doenças incapacitantes em todo o planeta13.
SINONÍMIA
O vocábulo utilizado em nosso meio para identificar essa afecção
clínica é enxaqueca. Sua utilização extremamente freqüente tornouo uma expressão “leiga”, o que levou a Sociedade Brasileira de
Cefaléia e muitos estudiosos na área a preconizarem a expressão
migrânea para identificá-la. Portanto, migrânea e enxaqueca são
expressões sinônimas. É opinião deste autor que a expressão
enxaqueca é mais adequada, pelo fato de ser um termo de amplo
conhecimento das populações médica e não-médica em nosso país.
Assim sendo, nas páginas seguintes esta será a expressão usada
para a identificação da doença.
CEFALÉIA
Dor, segundo a definição da IASP (International Association
for Study of Pain ), é a experiência sensorial e emocional
desagradável, que é associada ou descrita em termos de lesões
teciduais.
A cefaléia representa qualquer tipo de dor descrita no segmento
mais elevado do corpo, a cabeça.
Existem muitas causas de cefaléia, porém podemos tentar classificálas em tipos específicos, utilizando várias vertentes de análise:
a. Tempo de evolução: as cefaléias podem ser agudas ou crônicas.
A linha divisória entre uma e outra é discutível, mas atualmente
10
DIAGNÓSTICO DA ENXAQUECA
existe a tendência a se considerar dor crônica qualquer uma que
tenha mais de três meses de evolução;
b. Etiologia: as cefaléias podem ser primárias (sem lesões estruturais
claras e definidas, cefaléia-doença) e secundárias (com lesões
claras e definidas que as originem, cefaléia-sintoma);
c. Mecanismos patogênicos do fenômeno doloroso: as cefaléias
podem ser de causa nociceptiva (quando a dor é devida à inflamação, tração, destruição de um tecido, e tem como característica
sintomatológica dor em aperto, latejante, pontada), causa
neuropática (quando a dor é devida à lesão no próprio sistema
nervoso, notadamente nas vias sensitivas de condução, e tem
como característica sintomatológica dor em choque, queimação,
ardência), causa psíquica (embora fenômenos psicológicos
estejam intimamente ligados ao domínio afetivo do fenômeno
doloroso de qualquer natureza, dor como manifestação de
psicopatia, representando verdadeiro fenômeno alucinatório, é
causa rara na prática clínica);
d. Foco de origem do fenômeno doloroso: as cefaléias podem ter
origem por afecção de estruturas cranianas (e a maior parte das
cefaléias primárias são de localização craniana), estruturas faciais
(até prova em contrário, dor de localização facial é secundária)
e focos a distância (expressando o fenômeno denominado dor
referida, no qual foco de alteração em um ponto do corpo gera
fenômeno doloroso a distância, como na chamada cefaléia cervicogênica, dores faciais associadas com fenômenos de isquemia
coronária etc.).
A enxaqueca é doença crônica, primária, com dor tipo nociceptiva
e eminentemente craniana na sua expressão álgica.
Usando essas várias características, a IHS (International Headache
Society) criou sistema de classificação que permite, por meio da força
da análise conjunta de vários critérios clínicos, definir de forma
bastante precisa, na maior parte das vezes, as várias modalidades
de cefaléia. A primeira classificação foi publicada em 198812, porém
em 2003, no Congresso em Roma, a IHS estabeleceu bases da nova
classificação internacional das cefaléias13.
De acordo com esse sistema classificatório, as cefaléias são
classificadas em três grandes grupos:
11
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Parte
1.
2.
3.
I - Cefaléias primárias
Enxaqueca
Cefaléia tipo tensão
Cefaléia em salvas e outras cefalalgias trigêminoautonômicas
4. Outras cefaléias primárias
Parte
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
II - Cefaléias secundárias
Cefaléia atribuída a trauma cefálico e/ou cervical
Cefaléia atribuída a doença vascular craniana ou cervical
Cefaléia atribuída a transtorno intracraniano não-vascular
Cefaléia atribuída a uma substância ou à sua retirada
Cefaléia atribuída a infecção
Cefaléia atribuída a transtorno da homeostase
Cefaléia ou dor facial atribuída a transtorno do crânio,
pescoço, olhos, ouvidos, nariz, seios da face, dentes, boca
ou outras estruturas faciais ou cranianas
12. Cefaléia atribuída a transtorno psiquiátrico
Parte III - Neuralgias cranianas, dor facial primária e
central e outras cefaléias
13. Neuralgias cranianas e causas centrais de dor facial
14. Outras cefaléias, neuralgias cranianas, dor facial primária
ou central
Não é o escopo dessa revisão o estudo de todas as formas de
cefaléias. Analisaremos exclusivamente a enxaqueca e alguns
aspectos que nos parecem importantes no sentido de estabelecer o
diagnóstico diferencial das cefaléias. Ressalte-se a importância do
conhecimento de todas as modalidades de cefaléia, já que o
diagnóstico na área baseia-se eminentemente em aspectos clínicos,
e é pela correta anamnese que poderemos ter pistas de qual tipo de
dor está presente num caso em particular.
ENXAQUECA – A DOENÇA
Pela nova classificação da IHS13, a enxaqueca é modalidade de
cefaléia primária, caracterizada por episódios recorrentes de dor,
de moderada a forte intensidade (dor que interfere ou incapacita
12
DIAGNÓSTICO DA ENXAQUECA
para as atividades), com duração de várias horas (4 a 72 horas) e
associada a náuseas, vômitos, fotofobia, fonofobia e osmofobia.
Eventualmente, associados ao fenômeno doloroso, certos fenômenos
podem ocorrer:
• Sintomas premonitórios: fadiga, alegria, depressão, fome,
desejo por certos alimentos ocorrendo num período entre 2 e
48 horas previamente à aura da enxaqueca com aura ou à
dor na enxaqueca sem aura;
• Aura: manifestações indicando disfunção encefálica focal, por
período geralmente de 20 a 30 minutos (5 a 60 minutos),
geralmente precedendo a dor na enxaqueca com aura.
Existem várias formas de enxaqueca:
• Enxaqueca sem aura
• Enxaqueca com aura
♦ Aura típica com cefaléia enxaquecosa
♦ Aura típica com cefaléia não-enxaquecosa
♦ Aura típica sem cefaléia
♦ Enxaqueca hemiplégica familiar (FHM)
♦ Enxaqueca hemiplégica esporádica
♦ Enxaqueca do tipo basilar
• Síndromes periódicas da infância comumente precursoras da
enxaqueca
♦ Vômitos cíclicos
♦ Enxaqueca abdominal
♦ Vertigem paroxística benigna da infância
• Enxaqueca retiniana
• Complicações da enxaqueca
♦ Enxaqueca crônica
♦ Estado enxaquecoso
♦ Aura persistente sem infarto
♦ Infarto enxaquecoso
♦ Crise epiléptica desencadeada por enxaqueca
• Enxaqueca provável
♦ Enxaqueca sem aura provável
♦ Enxaqueca com aura provável
♦ Enxaqueca crônica provável
13
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Entre essas formas, as enxaquecas sem aura e com aura são as
mais prevalentes na população e são as que merecem sua
caracterização clínica num texto ligado ao tratamento preventivo
das crises de enxaqueca. Os critérios diagnósticos de ambas são
bastante claros:
• Enxaqueca sem aura
a. Pelo menos cinco crises preenchendo os critérios B a D
b. Cefaléia durando de 4 a 72 horas (sem tratamento ou
com tratamento ineficaz)
c. A cefaléia preenche ao menos duas das seguintes
características:
♦ localização unilateral
♦ caráter pulsátil
♦ intensidade moderada ou forte
♦ exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar
atividades físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou
subir degraus)
d. Durante a cefaléia, pelo menos um dos seguintes:
♦ náuseas e/ou vômitos
♦ fotofobia e fonofobia
e. Não atribuída a outro transtorno
• Enxaqueca com aura
Transtorno recorrente que se manifesta na forma de crises de
sintomas neurológicos focais reversíveis, que geralmente se
desenvolvem gradualmente entre 5 e 20 minutos e que duram menos
de 60 minutos. Uma cefaléia com características de enxaqueca sem
aura geralmente sucede os sintomas da aura. Menos comumente,
faltam à cefaléia as características da enxaqueca ou esta se encontra
completamente ausente.
a. Pelo menos duas crises preenchendo o critério B
b. Aura da enxaqueca preenchendo os critérios B e C para
uma das subformas da enxaqueca com aura (vários
tipos de enxaqueca com aura)
c. Não atribuída a outro transtorno
14
CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL
Cefaléia – avaliação inicial
Ao avaliarmos paciente com cefaléia, devemos tentar chegar ao
diagnóstico etiológico mais preciso possível, e algumas perguntas
devem ser feitas para que tal objetivo seja atingido.
DORES AGUDAS E CRÔNICAS SÃO DIFERENTES?
Freqüentemente, médicos que atendem pacientes com dor crônica
sentem-se frustrados, irritados e muitas vezes têm incerteza, irritação
e rejeição em relação àqueles. É necessário entender que, embora
estas reações sejam normais, elas podem interferir na relação médicopaciente e, evidentemente, comprometer o tratamento. A perfeita
compreensão dessas reações pode ajudar a guiar o médico no manejo
de pacientes com dor crônica.
Pacientes com dor crônica, mesmo com algumas manifestações
agudas, normalmente não têm aspecto de sofrimento evidente. Isso
não significa que estejamos frente a quadro de simulação. Até prova
em contrário, paciente com dor, e cefaléia é simplesmente uma
modalidade de dor, deve ser corretamente avaliado, e diagnóstico
preciso deve ser feito. O fato de haver resposta da dor a medicações
tipo placebo não significa necessariamente que a dor não seja real,
pois efeito placebo ocorre freqüentemente em qualquer modalidade
de dor e principalmente nas cefaléias.
O PADRÃO DE CEFALÉIA PODE NOS DAR PISTAS
SOBRE A ETIOLOGIA?
As cefaléias podem ser classificadas, em relação à sua evolução
temporal, em vários tipos: cefaléia aguda emergente, cefaléia aguda
recorrente, cefaléia crônica progressiva e cefaléia crônica não
progressiva. No gráfico a seguir, podemos observar como a dor
evolui nestes vários tipos (Figura 1).
15
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
I
N
T
E
N
S
I
D
A
D
E
AGUDA (EMERGENTE)
AGUDA
RECORRENTE
CRÔNICA NÃO
PROGRESSIVA
CRÔNICA PROGRESSIVA
30 DIAS
60 DIAS
Figura 1. Classificação temporal das cefaléias.
Cada padrão de cefaléia admite determinados tipos de cefaléia
como mais comuns:
Cefaléia aguda emergente – neste caso uma cefaléia não habitual
ocorre em paciente não portador de cefaléia crônica. Os principais
diagnósticos diferenciais são:
Primeira crise de enxaqueca
Hemorragia intracraniana aguda
Hipertensão arterial severa aguda
Infecção sistêmica
Sinusite e celulite
Glaucoma agudo
Dissecção arterial aguda
16
CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL
Hidrocefalia
Trauma craniano
Meningite e encefalite
Trombose venosa cerebral
Neurite óptica
Doença cerebrovascular isquêmica
Arterite
Cefaléia aguda recorrente – nesta situação, uma cefaléia aguda
ocorre em paciente que já apresentou episódios semelhantes no
passado. Evidentemente, toda cefaléia aguda recorrente foi em
determinado momento uma cefaléia aguda emergente. Os principais
diagnósticos diferenciais são:
Enxaqueca
Cefaléia em salvas (rara em crianças)
Neuralgia trigeminal (rara em crianças)
Hemorragia subaracnóidea (principalmente nas malformações
arteriovenosas)
Doença cerebrovascular isquêmica
Hidrocefalia intermitente (neurocisticercose, cisto colóide do III
ventrículo)
Feocromocitoma (podendo determinar crises de cefaléia episódica
de curta duração)
Cefaléia crônica progressiva – aqui, cefaléia com intensidade
crescente ocorre, indicando geralmente grave patologia associada.
Os principais diagnósticos diferenciais são:
Hematoma subdural
Tumor
Abscesso cerebral
Pseudotumor cerebral
Arterite temporal
Doenças da coluna cervical
Doenças da transição occipitocervical
Sinusite
Hipotensão liquórica
17
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Cefaléia associada a drogas
Infecções do sistema nervoso central
Anormalidades metabólicas
Hemicrania contínua (cefaléia primária)
Cefaléia crônica não-progressiva: neste caso, a cefaléia tem
duração de semanas, meses ou anos, com flutuações na sua
intensidade. Embora raramente possa indicar patologia estrutural,
de forma geral não apresenta patologia grave associada, embora
represente o maior problema nos serviços especializados em cefaléia.
Os principais diagnósticos diferenciais são:
Estados psiquiátricos
Cefaléia tipo tensão
Enxaqueca transformada
Uso abusivo de analgésicos
Cefaléia persistente e diária desde o início (CPDI)
Tumor
Problema oftalmológico?
Espondilose cervical?
Pseudotumor cerebral
QUANDO DEVEMOS PARTIR PARA A INVESTIGAÇÃO
LABORATORIAL E/OU RADIOLÓGICA?
Evidentemente, a avaliação clínica pode permitir um diagnóstico
e orientação segura na maioria das situações. Porém, temos utilizado
como critério de investigação as seguintes situações:
• História não sugestiva de cefaléia primária;
• Alterações no exame clínico e/ou neurológico;
• Cefaléia de início agudo, recente e de forte intensidade (cefaléia
aguda emergente);
• Mudança de característica de cefaléia crônica;
• Cefaléia de esforço;
• Cefaléia com componente facial de dor;
• Cefaléia associada à infecção pelo vírus HIV;
• Cefaléia em salvas;
18
CEFALÉIA – AVALIAÇÃO INICIAL
• Cefaléia noturna de início recente;
• Cefaléia com componente miofascial importante;
• Cefaléia com início após os 50 anos (as cefaléias na infância
eram consideradas como de investigação obrigatória, mas hoje sabese que a prevalência das cefaléias primárias nessa faixa etária é
significativa; assim, caso se obtenha história adequada, a investigação
muitas vezes é desnecessária);
• Estado enxaquecoso resistente à medicação (principalmente
no sentido de afastar patologias inflamatórias ou infecciosas do
espaço subaracnóideo).
Certos pacientes apresentam crises de dor de cabeça com
características que lembram enxaqueca, porém com alguns aspectos
atípicos, a saber:
• Sintomas de aura sempre do mesmo lado do corpo;
• Aura de início agudo e sem progressão;
• Aura muito breve (< 5 minutos) ou muito longa (> 60 minutos);
• Alteração súbita das características da enxaqueca;
• Importante aumento da freqüência das crises;
• Início após os 50 anos;
• Aura sem cefaléia;
• Febre alta associada;
• Exame neurológico anormal;
• Estado enxaquecoso resistente à medicação.
Nessa situação, algumas entidades devem ser aventadas, que
podem determinar crises de cefaléia com características enxaquecosas: aneurismas, malformações arteriovenosas, dissecção arterial,
epilepsia, MELAS, CADASIL.
EXISTE UM EXAME MAIS EFICIENTE
NA INVESTIGAÇÃO?
A investigação vai depender da hipótese diagnóstica formulada.
Assim, se suspeitamos de arterite temporal, a avaliação da velocidade
de hemossedimentação é mais importante que uma ressonância
magnética (RNM) de crânio. Porém, naquelas situações em que não
temos nenhuma hipótese clara e o exame do paciente é normal, a
19
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
RNM é o melhor exame, já que ela consegue demonstrar processos
da sela túrcica, patologias de seios venosos intracranianos e
alterações da transição occipitocervical de forma mais eficiente.
REALIZADA INVESTIGAÇÃO DE PACIENTE
COM CEFALÉIA, O ACHADO DE ALTERAÇÕES
NOS EXAMES SUBSIDIÁRIOS DETERMINA
DEFINITIVAMENTE O DIAGNÓSTICO?
Após a verificação de alterações, temos de tentar estabelecer
correlações entre elas e o quadro clínico do paciente. Assim, o achado
de espessamento de mucosa nos seios da face não significa necessariamente que sinusite seja a causa da cefaléia, assim como a presença de calcificações intracranianas não necessariamente diagnostica neurocisticercose como a causa da cefaléia.
20
PROFILAXIA DA ENXAQUECA
Profilaxia da enxaqueca
A profilaxia da enxaqueca envolve vários objetivos: diminuir a
freqüência, a intensidade e a duração das crises; melhorar a eficiência
das medicações de ataque; melhorar a funcionalidade do paciente;
e reduzir a incapacidade provocada pela doença30.
A profilaxia da enxaqueca não teve o mesmo desenvolvimento dos
assim chamados tratamentos de ataque, que são aqueles que visam ao
tratamento sintomático da crise aguda daquela. Apenas mais
recentemente houve certo incremento de procedimentos farmacológicos
e não-farmacológicos com esse intento. Uma série de drogas é utilizada
com essa finalidade, porém faltam estudos amplos, randomizados e
controlados para comprovar a eficácia de tais terapêuticas. A utilização
dessas drogas, na maior parte das vezes, baseia-se em opiniões pessoais
e em séries pequenas, geralmente obtidas a partir de estudos abertos.
Scarani e cols.28, em 1987, estudando 500 pacientes portadores
de cefaléia vascular (11%), cefaléia tipo tensão (39%) e cefaléias
mistas (48%), observaram que era utilizada uma enorme variedade
de drogas. Em relação às classicamente indicadas na profilaxia da
enxaqueca, as mais utilizadas foram: flunarizina, pizotifeno,
amitriptilina, metisergida, cinarizina e ciproeptadina. Nesse estudo,
ficou clara a pouca utilização de betabloqueadores e o uso
extremamente freqüente de benzodiazepínicos, que são hoje drogas
consideradas de pouca eficácia no tratamento da dor de forma geral,
e da cefaléia em particular, além de serem fatores responsáveis pela
eclosão da cefaléia crônica diária. Embora esse estudo já tenha mais
de 20 anos, a falta de informação entre os profissionais da área
médica pouco se modificou, reforçando as suas conclusões:
“Em conclusão, nosso levantamento mostra que o tratamento da
cefaléia é bem menos esquemático e eficaz que o esperado da
literatura. Dados coletados de documentos que refletem prática clínica
podem ser considerados reflexo da percepção acumulada pelos
médicos dos achados de pesquisa e o uso prático dos critérios de
eficiência das drogas. Nossos dados indicam os defeitos dos métodos
21
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
tradicionais para avaliação das drogas utilizadas no tratamento das
cefaléias. Pacientes portadores de cefaléia parecem ser expostos à
prescrição errônea e particularmente ‘casual’, que é associada com
discreta eficácia. Para avaliar melhor se e por quanto tempo esses
pacientes ‘órfãos’ podem esperar por um futuro terapêutico mais
feliz, devem ser preparados ensaios clínicos mais apropriados,
incluindo grandes grupos de pacientes não-selecionados, de forma
randomizada, com avaliações por tempo superior aos existentes na
literatura, e fazendo análises estratificadas no sentido de identificar
subgrupos potencialmente diferentes em suas respostas”.
Em 2002, a Sociedade Brasileira de Cefaléia reuniu uma gama
de especialistas e elaborou um documento denominado “Recomendações para o tratamento profilático da migrânea”6. Muitas das orientações a seguir explicitadas referem-se a este documento.
Ao preconizarmos o tratamento profilático para enxaqueca,
algumas regras são fundamentais:
1) Indicações
• Freqüência de crises superior a duas ou três por mês;
• Crises intensas que interferem com a vida normal, mesmo que
com freqüência de crises inferior à anteriormente referida;
• Incapacidade psicológica de conviver com as crises;
• Medicações de ataque contra-indicadas ou ineficientes;
• Crises de enxaqueca com características especiais: enxaqueca basilar, hemiplégica, com aura prolongada, com auras freqüentes e atípicas e infarto enxaquecoso.
2) Regras gerais
• Devemos avaliar se existe abuso de analgésico/cafeína associado. No caso de crises muito freqüentes – superiores a oito crises/mês – devemos pesquisar e tratar conjuntamente o quadro
de abuso de analgésico, já que a eficácia das drogas profiláticas
diminui significantemente com este fator associado;
• O uso de múltiplas medicações deve ser evitado, premiandose a monoterapia;
• A escolha da droga deve ter alta taxa de benefício/risco;
• Aumento gradual das doses das medicações escolhidas,
22
PROFILAXIA DA ENXAQUECA
até que os efeitos terapêuticos ou tóxicos apareçam ou a
dose máxima seja atingida (eventualmente seis meses podem ser necessários);
• Informe o paciente sobre efeitos colaterais;
• Avaliação sistemática de outras medicações em uso;
• Tempo de tratamento: seis meses no mínimo, porém com duração ideal de pelo menos um ano. Deve-se tentar retirar a droga, mesmo que tenha havido sucesso;
• Uso prolongado eventualmente necessário;
• Mudança de medicação apenas com oito semanas de observação da droga;
• Dar atenção especial a situações particulares, como gravidez,
intenção de engravidar, amamentação, alergias e idade (crianças e idosos).
Ao optarmos por uma medicação profilática, devemos levar em
consideração uma série de fatores:
a. Perfil clínico do paciente – evidentemente, um paciente portador
de asma brônquica não deve ter o propranolol ou qualquer outro
betabloqueador como opção para profilaxia;
b. Efeitos colaterais previsíveis – em paciente obeso, o uso de drogas
que aumentem o peso deve ser desaconselhado (pizotifeno,
ciproeptadina, antidepressivo tricíclico, flunarizina). Nesta situação,
os betabloqueadores e o topiramato são boas opções. Portanto, é
fundamental uma correta avaliação clínica e o conhecimento de
todos os potenciais efeitos colaterais das drogas utilizadas;
c. Morbidade associada – freqüentemente, pacientes portadores
de enxaqueca apresentam outras doenças associadas (hipertensão arterial, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo,
vestibulopatia, epilepsia, pânico). Nestes casos, a escolha do
medicamento deve levar em consideração estes aspectos, a fim
de que um mesmo fármaco atue nos vários aspectos patológicos do paciente.
As várias drogas utilizadas na profilaxia estão apresentadas na
Tabela 1, feita por Tfelt-Hansen P.37, baseada em séries da literatura.
Nos últimos anos, uma série de novas opções tem surgido, envolvendo tratamentos farmacológicos e não-farmacológicos, que iremos discutir seqüencialmente.
23
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Tabela 1. Eficácia clínica, evidências científicas de eficácia, efeitos colaterais.
Droga
Eficácia
clínica
Evidências
científicas de
eficácia
++++
++++
++
Cansaço,
extremidades frias,
pesadelos,
depressão (asma,
diabetes, condução
alterada no nodo AV)
NSAIDs
Naproxeno
Ácido tolfenâmico
++
+++
+++
+++
++
++
Dispepsia, úlcera
péptica (úlcera
péptica ativa)
Antagonistas de cálcio
Flunarizina
+++
++++
+++
+
+
+
Sedação, ganho de
peso, depressão
(depressão, D. Parkinson)
Obstipação
(bradicardia,
condução alterada
no nodo AV)
++++
++
++++
Pizotifeno
++
++
+++
Miscelânea
Valproato
+++
+++
++
Tremor, queda de
cabelo, ganho de
peso,
hepatotoxicidade
(hepatopatia)
Amitriptilina
++
++
+++
Sedação, boca seca,
ganho de peso
(glaucoma)
Clonidina
+
+
+
Boca seca
Diidroergotamina
+
+
++
Náusea, diarréia
(coronariopatia)
Betabloqueadores
Propranolol,
metoprolol, atenolol,
nadolol, timolol
Verapamil
Droga
anti-serotonínica
Metisergida
24
Potencial de
efeitos
colaterais
Efeitos
colaterais (contraindicações)
Fibrose no uso
crônico (doenças
cardiovasculares)
Ganho de peso,
sedação
(obesidade)
TRATAMENTO NÃO-FARMACOLÓGICO
Tratamento não-farmacológico
O Comitê Ad Hoc da Sociedade Brasileira de Cefaléia6 estabeleceu algumas recomendações para o tratamento não-farmacológico
da enxaqueca:
a. Dieta – restrição dietética específica e individualizada está indicada
apenas para pacientes com desencadeantes alimentares comprovados. O estabelecimento, a priori, de uma série de restrições alimentares não tem nenhuma base científica e de bom senso. Assim,
apenas aqueles desencadeantes alimentares que, repetitiva e
indubitavelmente, deflagram crises devem ser evitados. Existem muito mais mitos do que verdades quando analisamos deflagradores
alimentares como importantes no tratamento da enxaqueca;
b. Biofeedback e técnicas de relaxamento – trata-se de técnica que
utiliza certas variáveis biológicas, como temperatura e contração
muscular, no sentido de condicionar um relaxamento do indivíduo, inicialmente em condições de condicionamento e, posteriormente, durante uma crise. O biofeedback necessita de um treinamento feito nos intervalos intercríticos por profissional habilitado,
geralmente da área de psicologia;
c. Acupuntura – trata-se de procedimento utilizado geralmente em
associação com os outros procedimentos, mostrando eficácia limitada, porém indubitável;
d. Terapia cognitivo-comportamental – nos casos em que existe elevado estresse e forte motivação para tal tratamento, pode ser útil;
e. Psicoterapia – principalmente nos casos em que existe psicopatologia associada;
f. Fisioterapia – quando existe associadamente uma cefaléia de contração muscular, pode ser útil;
Certos procedimentos mostraram-se totalmente ineficientes. Dentre estes, ressaltamos a homeopatia, sobre a qual não existem evidências científicas de funcionalidade.
Em certas situações, essas técnicas podem ser de utilidade maior.
Ressaltamos as situações de gravidez e amamentação30.
25
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Tratamento farmacológico
Vários grupos farmacológicos têm sido preconizados no tratamento profilático da enxaqueca.
GRUPO 1 – BETABLOQUEADORES
Aqueles que apresentam eficácia comprovada na profilaxia
da enxaqueca são: propranolol (40 a 240 mg/dia), atenolol (25
a 150 mg/dia), nadolol (40 a 120 mg/dia) e metoprolol (100 a
200 mg/dia). Ressaltamos que, com exceção do propranolol, que
deve ter sua dose total diária dividida em pelo menos duas tomadas, os outros podem ser utilizados em dose única diária.
A utilização dessas drogas já é bastante antiga. Friedman9, em
1972, já afirmava sobre as propriedades dos betabloqueadores:
“A resposta, no século XX, para a necessidade de profilaxia
para a enxaqueca de forma alguma se parece com a exploração
espacial, o tratamento das infecções, os avanços da cirurgia cardíaca
etc. De fato, uma visão minuciosa de nossos resultados em tratar
cefaléia indica que nossos antepassados dos últimos séculos, em
muitos casos, obtiveram os mesmos resultados sem o armamento
químico ou habilidades em psicoterapia que nós temos. Fothergill,
em 1778, já havia enfatizado os aspectos dietéticos da enxaqueca,
incluindo a eliminação do chocolate da dieta, da mesma forma que
alguns de nossos colegas o fazem hoje. Luke, o Médico, reconheceu
os aspectos psicológicos dos ataques de enxaqueca e tratou seus
pacientes com psicoterapia. Brometos e outros sedativos foram usados na última metade do século XIX. O propranolol (Inderal®), um
bloqueador betadrenérgico, tem sido usado, sem efeitos colaterais,
em pacientes com enxaqueca e angina, que são incapazes de tolerar drogas vasodilatadoras. Um grande esforço de investigação é
26
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
necessário para avaliar a ação dos betabloqueadores e sua farmacologia, antes que essas drogas possam ser usadas com compreensão de seus mecanismos e avaliadas em pacientes com enxaqueca.
Em casos selecionados, a medicação é efetiva como agente
profilático. Em nossa experiência com o uso da droga, não ficamos
tão impressionados com os resultados, mas, em um caso ocasional,
ela parece ter sido efetiva.”
As primeiras referências foram de Rabkin e cols.25, ao observarem
que um paciente com angina, usando betabloqueador, melhorou de
suas crises de enxaqueca.
O mecanismo de ação dos betabloqueadores não é claro. Porém, estudos com variação contingente negativa mostram que aqueles alteram a onda de expectativa que é mais evidente nos indivíduos enxaquecosos.
Existem algumas regras na prescrição de betabloqueadores:
• Não existe um com a eficácia maior que a do outro;
• Falha de um não indica necessariamente falha de outro. Desta
forma, na vigência de falha terapêutica de um, outro pode ser
usado;
• Efeitos colaterais ocorrem em 10% a 15% dos pacientes;
• São contra-indicados em pacientes com asma, doença pulmonar obstrutiva, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueios cardíacos, síndrome de Raynaud, Diabetes mellitus e doença
vascular periférica;
• Não usar em casos de abuso de ergóticos, pois pode precipitar ergotismo;
• Iniciar com doses pequenas e ir aumentando progressivamente (atenção para princípios de farmacocinética).
GRUPO 2 – ANTIDEPRESSIVOS
As drogas antidepressivas foram desenvolvidas para o tratamento dos transtornos do humor, porém, com o tempo, passaram
a ser utilizadas no tratamento de outras doenças, principalmente
quando acompanhadas de dor. Em relação à cefaléia de maneira
geral, e enxaqueca em particular, têm importante papel no tratamento profilático.
27
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Existem várias classes de drogas antidepressivas (Tabela 2).
Estas drogas apresentam diferentes efeitos colaterais, que podem
ser importantes quando da opção para sua utilização (Tabela 3).
Tabela 2. Classes de antidepressivos.
Classe
Antidepressivos tricíclicos
Amitriptilina
Imipramina
Clomipramina
Nortriptilina
Maprotilina
Antidepressivos atípicos
(heterocíclicos)
Trazodona
Antidepressivos atípicos
(heterocíclicos) –
inibidores de recaptação
seletivos de
serotonina – IRSS
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Nome comercial
Apresentação
comercial
Dose diária
Tryptanol®
Amytril®
Tofranil®
Imipra®
Anafranil®
Pamelor®
Ludiomil®
25, 75 mg
25 mg
10, 25, 75 mg
10, 25 mg
10, 25, 75 mg
10, 25, 50, 75 mg
25, 75 mg
25 a 150 mg
25 a 150 mg
25 a 150 mg
25 a 150 mg
25 a 150 mg
25 a 150 mg
25 a 150 mg
Desyrel® (EUA)
50, 100, 150, 300 mg
50 a 600 mg
Prozac®, Eufor®,
Verotina® Daforin®,
Deprax®, Nortec®
Aropax®
Zoloft®
Cipramil®
20 mg
20 a 80 mg
20 mg
50 mg
20 mg
20 a 50 mg
50 a 200 mg
20 a 60 mg
10 mg
15 mg
20 a 30 mg
15 a 90 mg
100, 150, 300 mg
100 a 600 mg
Carbolitium®
Carbolim®
300 mg
300 a 900 mg
(controle com
litemia)
Efexor®, Venlift®
37,5, 50, 75 mg
75 a 375 mg
Antidepressivos inibidores de
monoaminooxidase (IMAO)
IMAO – Irreversíveis
Tranilcipromina
Parnate®
Fenelzina
Nardil® (EUA)
IMAO – Reversíveis
Moclobemida
Aurorix®, Mocloxin®
Outros
Carbonato de lítio
Inibidores da recaptação
da serotonina e da
noradrenalina
Venlafaxina
28
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Tabela 3. Efeitos colaterais das quatro classes de antidepressivos.
Efeito adverso
Antidepressivos
tricíclicos
Atípicos
(não-IRSS)
IRSS
I-MAO
Hipotensão ortostática
+++
++
—
+++/—a
Efeitos cardíacos muscarínicos
+++
++
—
—
Efeito semelhante a quinidina
++
+
—
—
Efeito tiramina
—
—
—
+++/—b
deficit de memória, delírio)
+++
++
—
—
Efeito switch e
+++
+/-
—
—
Sedação
+++
++
—c
+/—c
Diminuição do limiar convulsígeno
+
++
—
—
Náusea e vômitos
+
+
++
+
Tremor
++
++
++
++
Ganho de peso
++
+
+
—
Hepatotoxicidade
—
—
—
++d/—
Efeitos antimuscarínicos
(boca seca, retenção urinária,
obstipação, distúrbios de
movimento, fadiga, mioclonia,
a
- significantemente menor para os IMAO-Reversíveis
- não se aplica para os IMAO-Reversíveis
- insônia com ISRS e IMAO-Reversíveis
d
- exclusivamente com IMAO hidrazina
e
- capacidade da droga de induzir mudanças bruscas de humor, da depressão
para a mania
b
c
— = observação ausente
+/- = observação rara
+ = observação infreqüente
++ = observação freqüente
+++ = observação muito freqüente
IRSS – Inibidores de recaptação seletivos de serotonina
29
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Amitriptilina
Trata-se da única droga bem estudada. Aparentemente, seu
efeito não se relaciona à ação antidepressiva, já que é eficaz em
doses bem inferiores àquelas usadas nos transtornos do humor7,11,34.
Além disso, sua ação se inicia em torno do quarto ao quinto dia,
diferentemente da ação antidepressiva, que se inicia apenas após
a terceira semana.
A amitriptilina tem ação inibidora da recaptação da 5-HT um
pouco superior à sua capacidade de inibir a recaptação da
noradrenalina. Seus mecanismos de ação são variados:
• Ação antagonista em receptores 5-HT2, tendo ação semelhante à metisergida;
• Ação inibidora sobre o aumento da atividade neuronal da alça
que une o córtex orbitofrontal e o tálamo, potencial mecanismo
de desencadeamento das crises de enxaqueca. Welch39 sugeriu
que as crises de enxaqueca se devem à alteração vascular secundária ao processo que se origina no córtex frontal. Esta teoria, biocomportamental, explica por que fatores como estresse,
menstruação e idade podem desencadear as crises. O córtex
orbitofrontal ativado desinibe o tálamo, que facilita nova ativação do córtex frontal. Isso vai levando à progressiva ativação
da área, até que, a partir desta, existe ativação de centros no
tronco encefálico (locus ceruleus), determinando a liberação de
noradrenalina no manto cortical, pelas projeções difusas desse
sistema. Esta liberação induz uma onda de despolarização no
manto cortical, especialmente no córtex occipital (depressão
alastrante de Leão). Esta despolarização pode ser produto do
aumento de K+ extracelular, causado pela redução mediada por
receptores betaadrenérgicos da recaptação de K+ pela glia.
Os efeitos colaterais mais importantes da amitriptilina são: sonolência, boca seca, ganho de peso, reações cutâneas, hipotensão ortostática,
náusea e obstipação. Excepcionalmente, pode causar insônia. É contra-indicada em casos de glaucoma de ângulo fechado, retenção urinária,
gravidez, amamentação e uso concomitante de IMAO.
Devemos iniciar com doses baixas (10 a 12,5 mg/noite), com
aumento gradual da dose. Doses acima de 100 mg/dia normalmente não são úteis no tratamento da enxaqueca.
30
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Não existe vantagem no uso associado com outras drogas
profiláticas. Apenas no caso de enxaqueca associada à cefaléia tipo
tensão, a combinação amitriptilina e propranolol parece ser eficiente.
Segundo Bonucelli e cols.1, a melhor indicação para a amitriptilina
é em pacientes portadores de enxaqueca e cefaléia tipo tensão (eventualmente com o uso associado de propranolol), pacientes com
psicopatologia e pacientes portadores de enxaqueca transformada
com abuso de analgésicos. Neste último caso, estes autores utilizaram a dexametasona em associação por duas semanas.
OUTROS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS E
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS (NÃO-IRSS)
Não existem estudos adequados dessas drogas em enxaqueca.
Podem eventualmente ser utilizadas quando os efeitos colaterais da
amitriptilina são importantes. A imipramina e a nortriptilina são as
mais utilizadas.
Inibidores de recaptação seletivos de serotonina (IRSS)
Desse grupo farmacológico, a fluoxetina é a que tem alguns estudos controlados. Os resultados são controversos, com alguns estudos mostrando eficácia e outros não, em doses em torno de 20 a 40
mg/dia. É importante frisar que os IRSS podem ser úteis para
cefaléia em alguns pacientes. Porém, podem desencadear cefaléia em alguns e agravar o quadro em outros. Em pacientes com cefaléia de difícil controle e uso
desses inibidores de recaptação seletiva de serotonina,
devemos ter isto em mente.
Fraqueza, hiper-reflexia, incoordenação, tremores, hemibalismo,
ansiedade, taquicardia, sudorese e febre têm ocorrido em alguns
pacientes utilizando sumatriptano e IRSS. Essa síndrome é denominada síndrome serotoninérgica. Foi observado, eventualmente, aumento da freqüência das crises de enxaqueca e diminuição da eficácia do sumatriptano quando associado com fluoxetina. Por outro
lado, existem vários ensaios em que houve utilização simultânea sem
nenhuma alteração clínica.
31
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Desta forma, a utilização associada pode ser feita pela raridade das complicações, porém, sempre com observação atenta
do paciente.
Inibidores de monoaminooxidase (IMAO)
Existem vários grupos dessas drogas:
1) Inibidores irreversíveis da MAO-A – neste grupo, incluem-se
a fenelzina e a tranilcipromina. Existem alguns estudos mostrando eficácia desta medicação. Devido aos efeitos colaterais,
só devem ser utilizadas em casos extremamente resistentes;
2) Inibidores irreversíveis da MAO-B – neste grupo, existe a
selegilina, utilizada no tratamento da doença de Parkinson. Provavelmente, devido à sua ação predominante
em vias dopaminérgicas, ativando-as, não deve ter ação
na enxaqueca.
3) Inibidores reversíveis da MAO – neste grupo, existe a
moclobemida. Não existem estudos controlados sobre sua
eficácia na enxaqueca.
Carbonato de lítio
A utilização do carbonato de lítio tem sido preconizada no tratamento das assim chamadas enxaquecas cíclicas (Raskin27). Nesses casos, crises de enxaqueca quase que diárias ocorrem por uma
média de seis semanas e então desaparecem por várias semanas.
Os ciclos se repetem em torno de cinco vezes ao ano. Em estudo de
Medina e Diamont23, 22 dentre 27 pacientes responderam ao carbonato de lítio.
Morbidade associada entre enxaqueca e transtornos
psiquiátricos
A utilização de drogas antidepressivas no tratamento da enxaqueca independe, como já frisamos, do quadro psicopatológico do
paciente. Existem, porém, vários estudos na literatura mostrando
morbidade associada entre enxaqueca e distúrbios mentais. Na Tabela 4, mostramos os resultados de um estudo feito na área de Detroit,
citado por Breslau e cols.2.
32
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Tabela 4. The Detroit Area Study.
Idade = 21 a 30 anos Amostra inicial = 1.200 pacientes Pacientes entrevistados = 1.007
Prevalência de enxaqueca = 128/1.007 (12,8%) – Mulheres = 16,3%
Homens = 7%
Prevalência (%) durante a vida de distúrbios afetivos em pessoas com e sem enxaqueca
Enxaqueca (n = 128)
Depressão maior*
Distimia
Episódio maníaco
Doença bipolar
26,6%
9,4%
4,7%
3,9%
Controle (n = 879)
9%
2,3%
0,9%
0,8%
Odds ratio (95% CI)
3,7 (2,3 – 5,8)
4,4 (2,1 – 9,3)
5,4 (1,8 – 15,7)
5,1 (1,5 – 16,2)
* Total de 73,4% dos pacientes com depressão maior e enxaqueca preencheu critérios para um ou
mais distúrbios ansiosos (pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio ansioso generalizado,
fobia). Nos pacientes sem enxaqueca, esta proporção é de 63,1%.
Como vemos, existe uma morbidade importante associada com
transtornos depressivos. Nessa situação, a utilização de drogas com
melhor ação nos distúrbios psicopatológicos, principalmente se tiverem também uma ação na enxaqueca, deve ser preconizada. Stewart
e cols.34 observaram morbidade associada com distúrbios do pânico. Neste caso, valproato, por exemplo, que tem ação nas duas
entidades, pode ser utilizado.
GRUPO 3 – BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
Trata-se de grupo heterogêneo de substâncias, das quais apenas
a flunarizina tem atividade antienxaquecosa bem comprovada (5 a
10 mg/dia, tendo como efeitos colaterais sonolência, ganho de peso,
depressão, parkinsonismo notadamente em pacientes acima dos 50
anos, astenia, dores musculares, parestesias). Outros bloqueadores
utilizados, porém sem comprovação definida são: diltiazem,
verapamil, nimodipina.
GRUPO 4 – DROGAS ANTI-SEROTONÍNICAS
Foram as primeiras utilizadas na profilaxia da enxaqueca e ainda são bastante prescritas. Seu mecanismo de ação é discutido.
Durante muito tempo, admitiu-se que sua ação bloqueadora sobre
receptores 5-HT2 centrais seria o principal mecanismo de ação. Porém, drogas como a mianserina (Tolvon®), com ação muito mais
33
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
potente neste receptor, não têm ação em enxaqueca. Daí, serem
admitidos outros mecanismos, que serão expostos de acordo com
as drogas citadas.
Metisergida
É ativa por via oral, tendo meia-vida de eliminação muito rápida
(três horas), o que nos leva a admitir que o seu principal produto de
metabolização, a metilergometrina, seja importante no perfil
terapêutico. A metisergida tem ação inibidora em receptores 5-HT2,
porém também age agonisticamente em receptores 5-HT2, tendo ação
vasoconstritora sobre artérias cranianas. A metilergometrina tem ação
mais intensa, além de agir em receptores dopaminérgicos. Ambas
inibem a liberação de CGRP (peptídeo relacionado ao gene
calcitonina), importante nos mecanismos responsáveis pela fase álgica
da crise de enxaqueca.
Curran e Lance8 estudaram a ação da metisergida em 320 pacientes e obtiveram os seguintes resultados:
• abolição completa das crises – em 20% (2 a 6 mg/dia);
• melhora importante das crises – em 36%;
• nenhuma alteração – em 30%;
• abandono do tratamento – em 14%, devido a:
♦ efeitos colaterais iniciais – 8%;
♦ efeitos colaterais tardios – 2%;
♦ recorrência das crises – 4%.
Existem estudos em que ocorreram melhoras em até 76% dos
pacientes, principalmente portadores de enxaqueca sem aura.
Até 20% dos pacientes têm de abandonar o tratamento por alguns
dos efeitos colaterais: tonturas, náuseas, vômitos, ganho de peso, dor
epigástrica, reações psíquicas, insuficiência arterial periférica e edema.
Em cerca de 1:5.000 pacientes em uso crônico, podemos ter fenômenos de fibrose (pleural, retroperitoneal, cardíaca). Em estudos experimentais, isso ocorre em animais submetidos à lesão associada da
glândula adrenal. Não existem, porém, evidências de que isto também ocorra no homem, ou seja, que os fenômenos fibróticos ocorram
apenas em pacientes com lesões prévias da glândula adrenal.
Dessa forma, sua utilização deve ser apenas em casos resistentes
a outras medicações. Inicia-se com meio comprimido de 1 mg, atin34
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
gindo-se doses em torno de 2 a 6 mg/dia. Existem contra-indicações: hipertensão arterial intensa, cardiopatias, pneumopatias,
nefropatias, hepatopatias, úlcera péptica (a metisergida dobra a
secreção de ácido clorídrico no estômago), doença de Dupuytren e
gravidez. Se o paciente utiliza ergóticos, devemos diminuir a dose
pela metade. A droga deve ser utilizada por quatro meses e substituída por outra. Em casos de necessidade de manutenção prolongada, devemos, a cada seis meses, fazer pausas de um mês, além de
realizarmos dosagem de uréia e creatinina a cada três meses. Exames de imagem devem ser feitos rotineiramente para se detectar
eventuais complicações fibróticas.
Tem efeito potencializante vasoconstritor no uso concomitante com
tartarato de ergotamina, DHE (diidroergotamina), pizotifeno,
adrenalina, drogas alfa-adrenérgicas, particularmente em pacientes com doença vascular periférica e hipertensão arterial grave, nas
quais é contra-indicada.
Pizotifeno
Possui vários mecanismos de ação: antagonismo em receptores
5-HT2, ação anti-histamínica, ação anticolinérgica e bloqueio de canais de cálcio.
Vários ensaios clínicos apontam para eficácia levemente menor
que a metisergida. As doses utilizadas foram de 1,5 a 3 mg/dia.
Tem, como efeitos colaterais: sonolência, aumento de apetite e ganho de peso. Deve ser iniciada com 0,5 mg/noite, aumentando-se
gradualmente a dose até em torno de 1,5 mg/noite. A eficácia de
uma tomada ao dia é igual à do uso fracionado, já que sua meiavida de eliminação é de 23 horas.
Pelos efeitos sedativos, pode potencializar ações centrais de
drogas como os hipnóticos, benzodiazepínicos, outros antihistamínicos e álcool. Não é recomendável seu uso com IMAO,
inclusive no período de três semanas após a suspensão deste
(Speight, Avery, 197232).
Ciproeptadina
Tem ação antagonista 5-HT2, ação anti-histamínica H1, ação
anticolinérgica muscarínica e ação bloqueadora em canais de cál35
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
cio. Tem eficácia em 43% a 65% dos casos, em doses de 8 a 32 mg/
dia. Seus efeitos colaterais são semelhantes aos do pizotifeno e tem
como contra-indicação o glaucoma.
Como tem efeito sedativo, pode potencializar outras drogas
sedativas como os barbitúricos, diazepínicos, fenotiazínicos e álcool.
Pode também potencializar efeitos do amantadina, haloperidol e
procainamida (Stone e cols., 196133).
Lisurida
Trata-se de alcalóide derivado do ergot, que tem seu uso mais
importante como agonista dopaminérgico D2 na doença de Parkinson.
Parece ter ação agonista em receptores 5-HT centrais, porém sua
ação antienxaquecosa ainda não é clara. Tem mostrado ação eficaz
em 34% a 61% dos pacientes na dose de 0,025 mg três vezes ao
dia. Náuseas, sintomas gastrointestinais, tonturas e alucinações podem ocorrer. Doença vascular periférica, coronariopatia e psicose
são contra-indicações ao uso da droga.
Na Tabela 5, resumimos este grupo de drogas.
Tabela 5. Drogas anti-serotonínicas.
Droga
Nome comercial
Apresentação
Metisergida
Deserila®
cp 1 mg
Doses diárias
2 a 6 mg
Pizotifeno
Sandomigran®
cp 0,5 mg
0,5 a 3 mg
Ciproeptadina
Periatin®
cp 4 mg
8 a 32 mg
Elixir – 2 mg/5 mL
Lisurida
Dopergin®
cp 0,2 mg
0,25 a 0,75 mg
GRUPO 5 – DROGAS ANTIEPILÉPTICAS
Anticonvulsivantes são drogas que, por meio de vários mecanismos de ação, interferem nos fenômenos cíclicos neurológicos
que determinam as crises de epilepsia. Existem os anticonvulsivantes
clássicos (difenil-hidantoína, benzodiazepínicos, fenobarbital,
valproato, carbamazepina) e os novos (vigabatrina, gabapentina,
topiramato, lamotrigina, tiagabina, felbamato, oxcarbazepina,
zonisamida, divalproato, levetiracetam).
36
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Essas drogas progressivamente passaram a ser utilizadas com
outras indicações:
• no tratamento dos transtornos de humor, estabilizando-o e
evitando a ciclagem;
• no tratamento da dor, nas suas formas nociceptiva e
neuropática;
• no tratamento da obesidade, diminuindo a compulsão para
comer (como é o caso do topiramato, estando tal indicação
ainda em estudos).
O motivo pelo qual essas drogas são eficientes em condições
tão diferentes não é conhecido. A resposta pode ser que
disfunções neuronais subjacentes a essas condições são similares no seu mecanismo, mas se manifestam em diferentes populações neuronais – relacionadas, portanto, a diferentes funções –,
ou que essas drogas possuam vários mecanismos de ação que
contribuem em diferentes formas para os efeitos favoráveis sobre a condição estudada 31.
Analisando-se a classificação das cefaléias, os anticonvulsivantes
têm sido utilizados no tratamento de: enxaqueca22, cefaléia em salvas19,22,26,39 e várias formas de dor neuropática (neuralgias cranianas
essenciais, neuralgia pós-herpética). Além disso, têm sido utilizados
no tratamento de outras situações, algumas essenciais, ainda não
premiadas na Classificação Internacional das Cefaléias: cefaléia crônica diária (enxaqueca transformada)22, síndrome SUNCT, hipertensão intracraniana benigna (especificamente o topiramato, devido à
sua ação bloqueadora de anidrase carbônica)5.
Foi demonstrado que a combinação valproato de sódio com ácido valpróico (divalproato) é efetivo como profilático da migrânea
em ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo.
As doses preconizadas foram de 500 a 1.500 mg/dia. Tais substâncias devem ser usadas cautelosamente em pacientes medicados com
ácido acetilsalicílico ou varfarina, porque também podem afetar a
coagulação. Os efeitos colaterais dessas drogas são sonolência,
ataxia, epigastralgia, náusea, alopecia, hepatopatia, tremor e ganho
de peso. Seu uso foi associado com hepatotoxicidade, particularmente em crianças. Tampouco devem ser usados em grávidas ou
com possibilidade de engravidar, pois podem causar defeitos no
37
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
tubo neural. Dois estudos controlados com divalproato e dois estudos com medicação relacionada a valproato de sódio mostraram
significativa eficácia quando comparados com placebo14-16,20,30.
Divalproato tem eficácia em aproximadamente 50% dos pacientes.
A gabapentina, outro anticonvulsivante, em doses de 300 a 2.400
mg/dia, pode ser utilizada no tratamento profilático da enxaqueca.
Seu principal efeito colateral é sonolência.
Mais recentemente, o topiramato também tem-se mostrado útil.
Não se esquecer da possibilidade de perda de peso quando do uso
deste fármaco. No caso do uso do topiramato, recomenda-se a
prescrição inicial em doses de 25 mg, com incremento gradual até
100 mg, duas vezes ao dia. Como droga de segunda opção no
tratamento profilático da enxaqueca, tem a vantagem de não provocar aumento de peso38.
As contra-indicações ao uso do topiramato são: hipersensibilidade à droga, insuficiência hepática e idade inferior a 2 anos.
Como efeitos colaterais, devemos citar:
a. efeitos colaterais graves – nefrolitíase (daí a recomendação de
ingestão freqüente de água), glaucoma secundário de ângulo
fechado, miopia aguda;
b. efeitos colaterais comuns – parestesias (que podem ser combatidas com o uso de suplementação de potássio via oral), tonturas, sonolência, fadiga, deficit de concentração, transtornos
de memória, lentidão psicomotora, ansiedade, ataxia, nistagmo,
depressão, diplopia, alterações do humor, tremor, perda de
peso, confusão, dor abdominal em geral e epigástrica em particular, agitação.
Discute-se o mecanismo pelo qual o topiramato agiria na profilaxia
das crises de enxaqueca. Estudos experimentais em gatos têm demonstrado a inibição da ativação de neurônios trigêmino-cervicais
em resposta à estimulação do seio sagital superior. O núcleo do
trato espinal do trigêmeo é uma importante estação retransmissora
de estímulos da periferia que se dirigem aos níveis de percepção e
integração corticais do fenômeno doloroso. Inibição do complexo
trigêmino-cervical diretamente, ou ação sobre a rede neural que
controla a aferência sensitiva, deve ser o mecanismo de ação da
droga na profilaxia da enxaqueca e da cefaléia em salvas35.
38
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
GRUPO 6 – MISCELÂNEA
Uma série de outras drogas pode eventualmente ser usada no
tratamento profilático da enxaqueca. Assim, temos:
• antiinflamatórios não-hormonais – notadamente por períodos curtos, na assim chamada enxaqueca menstrual (naproxeno, rofecoxib,
tenoxican etc.);
• riboflavina, na dose de 400 mg/dia;
• coenzima Q10, na dose de 100 mg, 3 vezes ao dia;
• magnésio, notadamente na enxaqueca menstrual;
• produtos naturais, como a feverfew , que corresponde à nossa camomila;
• mais recentemente, aplicação tópica de toxina botulínica tem
mostrado certa eficácia no tratamento profilático da enxaqueca.
39
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Categorização das medicações
profiláticas em enxaqueca
Devido à enorme variedade de medicações utilizadas na profilaxia
da enxaqueca, a opção da melhor medicação envolve a avaliação
das morbidades associadas, os efeitos colaterais e as evidências científicas existentes sobre a sua eficácia.
Silberstein e Freitag30 publicaram os resultados de avaliação da
American Academy of Neurology, que classificou as medicações em
cinco grupos, baseando-se em vários aspectos:
Grupo 1 – eficácia média a alta, evidências científicas fortes, efeitos colaterais toleráveis;
Grupo 2 – menor eficácia que o Grupo 1, ou limitada força de evidências, mas ausência de provas científicas de eficácia;
Grupo 3 – eficácia clínica baseada em consenso e experiência clínica, porém ausência de evidências científicas de eficácia;
Grupo 4 – eficácia média a alta, boa força de evidências, porém
com efeitos colaterais consideráveis;
Grupo 5 – não existem evidências de eficácia quando comparadas com placebo.
As drogas alocadas a cada grupo são as seguintes:
Grupo 1
Divalproato (500 a 1.500 mg/dia)
Valproato de sódio (800 a 1.500 mg/dia)
Amitriptilina (30 a 150 mg/dia)
Propranolol (80 a 240 mg/dia)
Timolol (20 a 30 mg/dia)
Grupo 2
Atenolol (100 mg/dia)
Metoprolol (200 mg/dia)
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CATEGORIZAÇÃO DAS MEDICAÇÕES PROFILÁTICAS EM ENXAQUECA
Nadolol (80 a 240 mg/dia)
Nimodipina (120 mg/dia)
Verapamil (240 mg/dia)
Ácido acetilsalicílico (1.300 mg/dia)
Naproxeno e naproxeno sódico (1.100 mg/dia)
Ácido mefenâmico (1.500 mg/dia)
Cetoprofeno (150 mg/dia)
Fenoprofeno (1.800 mg/dia)
Flurbiprofeno (200 mg/dia)
Fluoxetina (20 a 40 mg/dia)
Gabapentina (900 a 2.400 mg/dia)
Guanfacina (1 mg/dia)
Feverfew (50 a ~82 mg/dia)
Magnésio (400 a 600 mg/dia)
Vitamina B2 (400 mg/dia)
Grupo 3
Nortriptilina
Protriptilina
Doxepina
Imipramina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Bupropiona
Mirtazapina
Trazodona
Venlafaxina
Diltiazem
Ibuprofeno
Ciproeptadina
Metilergonovina
Tiagabina
Topiramato (25 a 325 mg/dia) – que teve recentemente sua
categorização elevada para o Grupo 1
41
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
Grupo 4
Flunarizina (10 mg/dia)
Metisergida (6 mg/dia, sendo de uso por curto espaço
de tempo)
TR-DHE (10 mg/dia) – DHE de liberação programada
Grupo 5
Clonidina
Carbamazepina
Vigabatrina
Nifedipina
Indometacina
Diidroergocriptina
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PROFILAXIA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS
Profilaxia em populações especiais
Existem algumas diferenças quando analisamos a profilaxia em
determinadas populações:
a. enxaqueca menstrual – a enxaqueca menstrual verdadeira é
aquela na qual crises de enxaqueca ocorrem, exclusiva e regularmente, dois dias antes do início do fluxo menstrual e três dias
após o início deste. Nessa situação, utilizam-se profilaticamente
antiinflamatórios não-hormonais (naproxeno, rofecoxib etc.) e/
ou triptanos (sumatriptano, naratriptano), apenas nesse período. Na ausência de eficácia, pode ser tentada a terapêutica
hormonal (estrógenos). Este último tratamento, porém, deve ser
feito com a anuência e orientação do ginecologista;
b. enxaqueca com exacerbação na fase menstrual – nesse caso, o
aumento da medicação profilática durante o período menstrual é
a opção preconizada;
c. enxaqueca na gravidez – nesse caso, o uso de técnicas nãofarmacológicas de profilaxia é a melhor opção. Temos dado preferência à acupuntura;
d. enxaqueca nos idosos – cuidados devem ser redobrados, considerando a maior sensibilidade aos efeitos colaterais das medicações. Assim, os antidepressivos tricíclicos podem piorar quadros
de glaucoma, bloqueios cardíacos e predispõem os pacientes a
quedas. Os betabloqueadores podem determinar síncopes e estados confusionais. Quanto à flunarizina, contra-indicamos seu uso
em pacientes idosos pelo risco de parkinsonismo e depressão;
e. enxaqueca no caso de doenças associadas;
• epilepsia – não se recomenda o uso de antidepressivos tricíclicos,
e tem sido preconizado o valproato de sódio ou divalproato.
Outras opções seriam a gabapentina e o topiramato;
• asma: devem ser evitados os betabloqueadores e os antiinflamatórios não-hormonais;
• diabetes melito: deve ser evitado o uso de betabloqueadores;
43
ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
• síndrome parkinsoniana – deve ser evitado o uso de flunarizina;
• hipertensão arterial sistêmica: deve ser preconizado o uso de
betabloqueadores. A metisergida e os triptanos devem ser evitados. Os antiinflamatórios não-hormonais devem ser utilizados com moderação;
• hipotensão arterial – recomenda-se o uso da metisergida. Os
betabloqueadores devem ser evitados, e os antidepressivos tricíclicos, usados com moderação;
• angina e infarto agudo do miocárdio – recomendável o uso
de betabloqueadores;
• insuficiência cardíaca congestiva – devem ser evitados os antidepressivos tricíclicos, betabloqueadores e triptanos;
• outras cardiopatias – devem ser evitados os betabloqueadores,
antidepressivos tricíclicos e metisergida;
• doença vascular periférica – devem ser evitados os betabloqueadores e a metisergida;
• processos fibróticos – devem ser evitados o pizotifeno, metisergida e betabloqueadores;
• tremor essencial – recomenda-se o uso de betabloqueadores,
topiramato e gabapentina. Devem ser usados com cuidado a
flunarizina, valproato e antidepressivos tricíclicos;
• discrasias sangüíneas e púrpura – devem ser evitados o
divalproato, topiramato e antiinflamatórios não-hormonais. A
gabapentina pode ser utilizada com precaução;
• glaucoma – devem ser evitados os antidepressivos tricíclicos, o
pizotifeno e a ciproeptadina;
• hipertrofia prostática – devem ser evitados os antidepressivos
tricíclicos, o pizotifeno e a ciproeptadina;
• úlcera péptica e colite ulcerativa – devem ser evitados a
metisergida e os antiinflamatórios não-hormonais;
• obesidade – recomendado o uso do topiramato. Devem ser
evitados a flunarizina, pizotifeno e ciproeptadina. Podem ser
usados com precaução os antidepressivos tricíclicos, betabloqueadores e divalproato;
• síndromes dolorosas (neuralgias) – recomendam-se os antidepressivos tricíclicos, topiramato, gabapentina e antiinflamatórios não-hormonais;
44
PROFILAXIA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS
• doenças hepáticas e renais – todas as medicações devem ser
usadas com extrema precaução. A metisergida e divalproato
devem ser evitados;
• transtornos psicoafetivos – recomenda-se o uso de antidepressivos tricíclicos para a depressão e ansiedade, betabloqueadores para ansiedade e transtorno do pânico e divalproato
para ansiedade e mania. Devem ser evitados os tricíclicos na
mania e usados com precaução nas psicoses. Devem ser evitados a flunarizina e betabloqueadores na depressão.
Getúlio Daré Rabello
Rua Conselheiro Brotero, 1505, cj. 52 –
Higienópolis – São Paulo – CEP 01232-011.
E-mail: [email protected]
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ENXAQUECA: PROFILAXIA DAS CRISES
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