Hiperprolactinemias/Prolactinomas (PRLomas)

Hiperprolactinemias/Prolactinomas (PRLomas) I
Prolactinoma:
Tumor secretor de prolactina (PRL)
• É o tumor hipofisário mais frequente
• É mais frequente no sexo F (principalmente o microprolactinoma)
• 3 tipos – Micro PRLomas < 10 mm (mais frequente sexo F)
Macro PRLomas > 10 mm (mais frequente sexo M)
PRLomas gigantes > 40 mm
• Podem ser esporádicos ou fazer parte da Síndroma das Neoplasias Endócrinas Múltiplas Tipo 1 (MEN1)
• Não se conhecem factores de risco para os PRLomas esporádicos (o risco aumentado devido aos estrogénios não se confirmou).
Hiperprolactinemia:
A hiperprolactinemia provoca um hipogonadismo hipogonadotrófico.
Etiologia
Quadro 1 – Causas de hiperprolactinemia
Fisiológicas
gravidez/lactação
actividade sexual
estimulação mamilo
sono
stress
Tumores da hipófise
hipersecretores
prolactinomas
tumores GH/PRL
sela vazia
Lesão da haste
adenomas
craniofaringiomas
meningiomas
disgerminomas
sarcoidose
histiocitose
neurofibromatose
hipofisite linfocítica
quisto de Rathke
metástases
traumatismo
cirurgia
Metabólicas
hipotiroidismo
insuf.renal crónica
insuf. hepática/cirrose
crises epileptiformes
Estrogénios
Síndroma do ovário poliquistico
Irradiação craniana
Lesão da parede torácica
Fármacos
Gastrentestinais
Metoclopramida, domperidona, cimetidina, inibidores da bomba de protões
Antidepressivos
Tricíclicos, sulpiride, amisulpiride, imipramina, clomipramina, amitriptilina, IMAO, ISRS
Antipsicóticos
Haloperidol, sulpiride, cloropromazina, flufenazina, flupentixol, risperidona, tioridazina, pimozida,
olanzapina
Anti-hipertensivos
Verapamil, metildopa, reserpina
Opiáceos
Cocaína, morfina
Inibidores das Proteases
Ritonavir, indinavir
Estrogénios, anti-androgénios
Idiopática
IMAO – inibidores da monoaminooxidase
ISRS – inibidores selectivos da recaptação da serotina
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Quadro 2 – Hiperprolactinemia: causa idiopática
Diagnóstico de exclusão; RM – normal
• Pequeno microadenoma não visualisado (~2mm),
ou Alteração da regulação hipotalâmica
• Seguimento: 33% PRL volta ao normal; 10-15%
PRL aumenta; 52-57% PRL mantém-se
Quadro 3 – Níveis de PRL e causa da hiperPRL
50-200 ng/mL - fármacos
<100 ng/mL – compressão haste; hiperPRL
idiopática; hipotiroidismo; insuficiência renal
100-200ng/mL – microprolactinoma
>250 ng/mL - macroprolatinoma
Clínica
Quadro 4 – Quadro clínico da hiperprolactinemia
Pré-menopausa
Hipogonadismo
Oligo – amenorreia
Diminuição da líbido
Infertilidade
Galactorreia (80%)
Anomalia 2ª fase (luteínica)
Massa óssea diminuida
Risco aumentado de fracturas
Efeito de massa (raro)
Homem
Hipogonadismo
Diminuição da líbido
Infertilidade (oligozoospermia)
Galactorreia (rara)
Ginecomastia (rara)
Epilepsia(macroprolactinoma)
Massa óssea diminuida
Risco aumentado fracturas
Efeito de massa
Quadro 5 – Macroprolactinomas
Efeito de massa
Hipopituitarismo
Cefaleias
Síntomas visuais
Paralisia dos nervos cranianos
Perda de líquido cefalorraquidiano
Pós-menopausa (hipoE2)
Sem sintomas
Galactorreia (rara)
Cefaleias (macroPRLoma)
Efeito de massa (macroPRLoma)
Criança/Adolescente (raro)
Atraso pubertário
Amenorreia primária (乆)
Efeito de massa
Quadro 6 – Níveis de Prolactina (PRL)
e Sintomas de hipogonadismo na mulher
>100 ng/mL – Hipoestrogenismo
Oligo-amenorreia
Afrontamentos
Secura vaginal
Infertilidade
Galactorreia
50 – 100 ng/mL – Oligo-amenorreia
Infertilidade
20 – 50 ng/mL – Fase luteal curta
Infertilidade (20%)
Quadro 7 – Níveis de PRL e volume tumoral
< 20 ng/mL - normal
< 200 ng/mL – micro
> 250 ng/mL - macro
Diagnóstico
Avaliação Laboratorial/Imagiológica
• Doseamento PRL (N<20ng/mL) (2-3 doseamentos
espaçados 30 min ou em dias diferentes)
• Doseamento T4L+TSH
• Creatininemia+clearance da creatinina
• RM da hipófise
Problemas com o doseamento da PRL
• Falsos valores baixos (valor baixo quando
PRL é >1000) Devido a problemas com
o doseamento; fazer diluições.
• Falsos valores elevados
Valores muito elevados devido
à agregação de moléculas (macroprolactina)
que é biologicamente inactiva.
Passos para o diagnóstico
1. Excluir: causas fisiológicas (Quadro1)
causas secundárias (fármaco, hipotiroidismo, insuf.renal e hepática, traumatismo) (Quadro1)
2. Avaliar os níveis de PRL (<100ng/mL;>250ng/mL); correlacionar níveis PRL e quadro clínico (Quadro 3-7)
3. Realizar RM hipófise
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Hiperprolactinemias/Prolactinomas (PRLomas) II
Terapêutica
Abordagem
Todos os macroadenomas necessitam tratamento; nem todos os micro necessitam (Quadro8) - o tamanho
dos tumores e os níveis PRL devem ser monitorizados (PRL de 6/6 meses; RM anual).
O perigo dos microadenomas aumentarem é pequeno, só 20% aumentam com o tempo. Algumas hiperprolactinemias normalizam – principalmente em mulheres com menstruações regulares e na menopausa.
Mulheres com microadenomas podem utilizar estrogéneos (pílula, terapêutica substitutiva).
Nos macroadenomas o tratamento deve ser feito com continuidade; terapêutica não regular parece provocar lesões no tumor (rinorreia de líquido cefalorraquidiano, apoplexia do tumor).
Quadro 8 – Hiperprolactinoma - Indicação para terapêutica
Macroadenoma
Microadenoma a crescer
Infertilidade
Galactorreia importante
Ginecomastia
Deficiência testosterona 么
Oligo-amenorreia
Acne e hirsutismo 乆
Agonistas da Dopamina (AgD)
Os AgD constituem a terapêutica primária dos micro e macroprolactinomas. Normalizam os níveis da PRL,
normalizam a função reprodutora, recuperam a função hipofisária, melhoram os campos visuais, tratam os
sintomas, melhoram a DMO e diminuem o volume tumoral em 50% (em 80-90% dos casos). Os AgD utilizados em Portugal são a bromocriptina e a cabergolina (Quadro 9).
Cerca de 20% dos doentes são resistentes aos AgD.
Só muito raramente se utiliza a hipofisectomia e a radioterapia (Quadro 11).
Quadro 9 – Tratamento com Agonistas Dopaminérgicos (AgD)
Fármaco
Bromocriptina
Dose
Dose inicial: 0,625 – 1,250 mg/dia
Dose manutenção: 2,5 – 10 mg/dia
Efeitos Secundários
• Frequentes: náuseas, vómitos,
cefaleia, tonturas, hipotensão
postural,obstipação, congestão nasal
• Raros: fadiga, depressão, ansiedade,
intolerância ao álcool, leucopénia,
trombocitopénia, arritmias e hepatite
Cabergolina
Dose inicial: 0,25-0,5 mg/sem
Dose manutenção: 0,25-3,0 mg/sem
• Raros: vasospasmo, psicose
• Possíveis: alteração válvulas cardíacas
Adaptado de A.Klibanski. NEJM 2010; 362: 1219-26.
A cabergolina é mais activa (normaliza PRL em 83% dos casos; a bromocriptina só 59%) e tem menos
efeitos acessórios que podem ser minimizados. (Quadros 9 e 10). A sua acção é rápida, em 2-3 dias.
Quadro 10 – Para minimizar efeitos acessórios dos AgD
• Usar a menor dose terapêutica
• Ingerir com alimentos
• Ingerir antes de deitar
• Utilizar a via intravaginal (alternativa)
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• Volume tumoral - Os AgD diminuem os macroprolactinomas, melhorando a visão e as complicações
neurológicas (em semanas). Os macroadenomas com compressão do quiasma óptico devem ser imediatamente tratados com a cabergolina (melhoria em dias a semanas).
Nos macroadenomas os campos visuais devem ser realizados antes do tratamento com AgD. A RM e
os campos visuais devem ser realizados com intervalos de 6-12 meses até diminuição do adenoma, depois anualmente.
• Insuficiência gonadal – O homem e a mulher, quando os esteróides sexuais estão diminuídos, quer os
níveis da PRL estejam elevados ou normais, têm de fazer tratamento com testosterona (H) ou estrogénios (M).
• Doença valvular cardíaca – Doses elevadas e tratamentos de longa duração com cabergolina associam-se
a risco elevado de doença valvular. Não é seguro que as doses utilizadas na hiperprolactinemia originem
doença valvular (provavelmente só doses muito mais elevadas utilizadas no Parkinson), contudo: 1. Realizar ecocardiogramas, periodicamente; 2. Precaução nos doentes com prévia doença valvular.
• Duração do tratamento – Após anos de tratamento a PRL mantém-se normal em 21% dos casos (em
79% a PRL eleva-se novamente), após a suspensão da cabergolina. Os casos com 2 anos de tratamento e sem tumor na RM têm maior probabilidade de manter PRL normais.
• Gravidez – No caso de gravidez os AgD devem ser suspensos. Um aumento do tumor na gravidez é
pouco frequente (3 a 5% nos micro; 15 a 30% nos macro). Os macroadenomas devem ser monitorizados com avaliação dos campos visuais (trimestralmente); a RM pode ser utilizada durante a gravidez,
mas só em doentes com cefaleias graves e alterações na campimetria. A cirurgia de descompressão
pode realizar-se se houver perigo para a visão. Se o tumor aumentar pode utilizar-se a bromocriptina (não
se associa a lesões do feto). Há menor experiência com a cabergolina (mas também não parece provocar alterações no feto).
Hipofisectomia e radioterapia
Só raramente se utilizam (Quadro 11).
Quadro 11 – Indicações para hipofisectomia e para radioterapia
Cirurgia
• Aumento de volume do tumor apesar do tratamento de AgD
• Apoplexia hipofisária
• Intolerância aos AgD
• Persistente compressão do quiasmo apesar do tratamento com AgD
• Prolactinomas quisticos não respondedores aos AgD
• Rinorreia de LCR na administração dos AgD
• Doentes psiquiátricos em que os AgD são contraindicados
Radioterapia
• Prolactinomas agressivos, que não respondem à dose máxima de AgD e à cirurgia
Bibliografia aconselhada
A.Klibanski. NEJM 2010; 362: 1219-26.
Endocrinologia de Secretária – NEDO – www.nedo.pt