Metodologias analíticas para a determinação da furosemida

Lecta, v. 22, n. 1/2, p. 19-26, jan./dez. 2004
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Metodologias analíticas para a determinação da furosemida
Iara Lúcia Tescarollo Dias1 *
Graciliano de Oliveira Neto2
Jorge Luiz Seferin Martins3
Resumo: Este trabalho apresenta uma revisão das diferentes técnicas analíticas utilizadas para a quantificação
da furosemida em medicamentos, fluidos biológicos e estudos de estabilidade.
Palavras-chave: Furosemida; Análise farmacêutica.
Analytical methods for the determination of furosemide
Abstract: This work shows a review of the analytical procedures used for the dosage of furosemide in
pharmaceutical preparations, biological fluids and stability studies.
Keywords: Furosemide; Pharmaceutical analysis.
Introdução
A furosemida (Figura 1) corresponde quimicamente
ao ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)
amino]-benzóico, ou ácido 4-cloro-N-furfuril-5sulfamoilantranílico (British pharmacopoeia, 1993; Merck,
1989; Sturn et al., 1966). O fármaco tem sido amplamente utilizado em virtude de sua rápida ação diurética,
sobretudo em quadros agudos (Martindale, 1991; Silva,
1994).
Cl
N
O
H2NO2S
COOH
Figura 1 – Furosemida
A furosemida, também denominada de diurético
potente ou de alça, inibe a reabsorção de eletrólitos
predominantemente na membrana luminal das células do
ramo ascendente da alça de Henle e, como conseqüência,
favorece a redução da reabsorção de água, resultando
em diurese profusa. Tem sido relatado que a furosemida
também possui uma ação vasodilatadora, que parece estar
relacionada com a diminuição da retenção de sódio e
aumento na síntese de algumas prostaglandinas. Dentre
os diuréticos de alça, a furosemida parece ser mais efetiva
por apresentar ampla curva dose-resposta, sendo empregada no tratamento de edema associado com insuficiência
cardíaca congestiva, cirrose hepática e doença renal
crônica, inclusive síndrome nefrótica; como adjuvante
no tratamento de edema pulmonar agudo; na crise
hipertensiva; na hipertensão leve e moderada associada
a outros agentes anti-hipertensivos. Pode ainda ser usada
em casos de hepatopatias e situações acompanhadas de
hipercalcemia e oligúria por insuficiência renal
(Martindale, 1991; Ponto; Shoenwald, 1990a, 1990b).
A furosemida sofre hidrólise e precipita-se em
meio ácido, além de ser suscetível à fotodecomposição, o
que obriga ao uso de preparações líquidas em meio alcalino,
além da necessidade de embalagens adequadas que evitam
a exposição à luz (Kovar et al., 1974; Moore; Sithipitaks,
1982; Moore; Tamat, 1980; Rowbotham et al., 1976).
No Brasil, o fármaco é comercializado sob as
formas comprimido, cápsula e solução injetável, e em
Universidade São Francisco, Bragança Paulista, São Paulo, Brasil
Instituto de Química, Unicamp, Campinas, Brasil
3 Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil
1
2
*
Endereço para correspondência:
(Coml.) Universidade São Francisco – Curso de Farmácia
Av. São Francisco de Assis, 218 – Bragança Paulista-SP – 12916-900 – Tel.: +55-11-4034-8076
(Res.) Avenida Carlos Tescarollo, n. 6 – Bairro da Ponte – Itatiba-SP – 13250-000 – Tel.: +55-11-4538-3091
E-mail: [email protected]
20
Iara Lúcia Tescarollo Dias, Graciliano de Oliveira Neto, Jorge Luiz Seferin Martins
associações, sob as formas comprimido e cápsula
(Korolkovas, 1995/96). Também é comercializado na
forma farmacêutica injetável para uso veterinário.
Em decorrência da importância terapêutica da
furosemida, suas propriedades físico-químicas como
instabilidade à luz, hidrólise em meio ácido e também
por ser comercializada em associações medicamentosas,
o presente trabalho traz uma revisão das principais
técnicas analíticas utilizadas para a determinação do
fármaco em medicamentos, estudos de estabilidade e
fluidos biológicos.
Método dos analíticos para a determinação da
furosemida
Titulação em meio aquoso
A titulação com solução 0,10 M em hidróxido de
sódio empregando-se azul de bromotimol como indicador
é preconizada pela Farmacopéia brasileira, 3a edição (1977),
britânica (British pharmacopoeia), edição de 1988 e 21a
edição americana (United States pharmacopoeia, 1985), para a
determinação da furosemida em matéria-prima. Apesar de
ser uma técnica relativamente simples e econômica, apresenta a desvantagem de baixa seletividade na análise de
amostras complexas, além de não poder ser utilizada para
formas injetáveis de furosemida, pelo fato das mesmas
serem comercializadas em pH superior a 7,0 (British
pharmacopoeia, 1988).
Espectrofotometria no ultravioleta e colorimetria
A espectrofotometria na região do ultravioleta é
o método preconizado pela Farmacopéia britânica, edição
de 1993 (British pharmacopoeia), e americana, 21a edição
(United States pharmacopoeia, 1985) para a análise do
fármaco em medicamentos, e consiste na leitura das
amostras a 271 nm, utilizando solução de hidróxido de
sódio como solvente. Outros métodos espectrofotométricos para análise da furosemida na matéria-prima e
medicamentos estão descritos na literatura.
Salim et al. (1968) analisaram comprimidos de
furosemida mediante a espectrofotometria na região do
ultravioleta, utilizando metanol como solvente e leituras
efetuadas a 274 nm.
Moustafa e Abdel-Moety (1987) desenvolveram
um método baseado no perfil espectrofotométrico apresentado pela furosemida entre 200 e 400 nm, utilizando
etanol como solvente. Os autores verificaram que a
furosemida apresentou picos máximos a 225, 273 e 326 nm,
parâmetro, este, utilizado pelos autores para identificar e
dosear o fármaco em medicamentos.
Erran e Tipnis (1993) preconizaram métodos
espectrofotométricos na região do ultravioleta para
determinar a furosemida e cloridrato de amilorida em
associações medicamentosas. Os autores empregaram
soluções de hidróxido de sódio, ácido clorídrico e
metanol como solventes para cada método e leituras
efetuadas a 260 e 243 nm.
Hadju e Haussler (1964) utilizaram a espectrofotometria na região do visível para identificar e dosear
a furosemida. O método baseou-se na hidrólise do
fármaco em meio ácido e na reação com dicloridrato de
N-(1-naftil)etilenodiamina; o produto colorido foi
analisado a 530 nm.
Cassasas e Fabregas (1979) determinaram indiretamente a furosemida por meio da reação de condensação do furaldeído, um dos produtos de sua hidrólise
ácida, com o reagente colorimétrico floroglucinol e
leitura do produto colorido a 558 nm.
A existência do grupo carboxílico (-COOH) na
molécula de furosemida levou Abdel-Hady Elsayed e
Nwakanma (1979) a desenvolverem um método baseado
na reação deste radical com um reagente colorimétrico
básico, a safranina. O produto de reação foi extraído
com clorofórmio e analisado a 540 nm. O mesmo
princípio foi adotado por Prasad et al. (1987); neste
caso, a reação envolveu o reagente azul de metileno e
leituras efetuadas a 655 nm.
Sastry et al. (1988) analisaram a furosemida pela
reação de copulação do fármaco com o reagente 3-metil-2benzotiazolinona hidrazona (MBTH), utilizando cloreto
férrico como agente oxidante. As leituras das
absorbâncias das amostras foram efetuadas a 630 nm.
Issopoulos (1989) determinou microquantidades
de furosemida em medicamentos baseados na oxidação
do fármaco em presença de iso e heteropoliânions de
molibdênio (IV). A redução do molibdênio (IV) levou à
formação de um composto azul, cuja concentração foi
proporcional à quantidade de furosemida oxidada. Os
comprimentos de onda usados para análise foram 690
nm para o produto de reação com o isopoliânion e 700
nm para o heteropoliânion de molibdênio (IV).
Zivanovic et al. (1990) utilizaram cloreto férrico
em presença de tiocianato de amônio (pH 6,5) para a
análise da furosemida em medicamentos. O complexo
vermelho formado foi extraído com clorofórmio e
determinado a 463 nm. A formação de complexos para
a determinação da furosemida também foi preconizada
por Agatonovic et al. (1990), neste caso com a utilização
de paladium (II) em pH 10; a leitura da absorbância do
produto colorido foi efetuada a 527 nm. Sevillano et al.
(1997) preconizaram a espectrofotometria por extração,
utilizando o reagente naftoquinona sulfonato de sódio.
Garcia et al. (1997) utilizaram análise em fluxo
empregando detecção espectrofotométrica.
De forma geral, os maiores problemas envolvendo a utilização da espectrofotometria na determinação da
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Metodologias analíticas para a determinação da furosemida
furosemida em medicamentos, estão relacionados à
necessidade de extração ou presença de substâncias
interferentes, o que inviabiliza, muitas vezes, a utilização
destes métodos como rotina em laboratórios de
controle de qualidade.
Métodos cromatográficos
A Farmacopéia americana, 23a edição (United States
pharmacopoeia, 1995), preconiza a cromatografia líquida
de alta eficiência para a determinação da furosemida em
comprimidos e injetável. A coluna recomendada é L1,
de 4,6 mm x 25 cm, fase móvel constituída por água,
tetrahidrofurano e ácido acético glacial (70:30:1) e
detecção a 254 nm e 272 nm.
Roth et al. (1981) empregaram a cromatografia
líquida de alta eficiência com a utilização da bumetanida
como padrão interno para a análise da furosemida em
comprimidos e injetável. A coluna escolhida foi a
Bondapak C18, fase móvel constituída por acetonitrila e
acetato de sódio (pH 5) na proporção de 40:60 e
detecção a 280 nm.
Anapure et al. (1989) utilizaram a cromatografia
líquida de alta eficiência para análise de preparações
farmacêuticas contendo furosemida associada à espironolactona. A coluna utilizada foi Novopak C18, fase
móvel constituída de acetonitrila e (NH4)2HPO4 0,02 M
(pH 4) na proporção de 55:45 e detecção a 254 nm. Sadana
e Ghogare (1990) também utilizaram a cromatografia
líquida de alta eficiência para a análise da furosemida
associada à espironolactona, neste caso, utilizando a coluna
Bondapak C18, eluente constituído por acetonitrila 0,05 M
e tampão fosfato (pH 4) na proporção de 15:85 e detecção
a 240 nm. A reserpina foi utilizada como padrão interno.
A utilização de técnicas cromatográficas para a
determinação da furosemida tem apresentado inúmeras
vantagens, como capacidade de realizar separações e
análises quantitativas do fármaco presente em vários
tipos de amostras, com alta resolução, eficiência e
sensibilidade; entretanto, muitos exigem trabalhosos
procedimentos pré-analíticos.
Métodos potenciométricos
O desenvolvimento de métodos potenciométricos empregando eletrodos íon-seletivos foram
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impulsionados com a evolução dos eletrodos seletivos
aos fármacos desenvolvidos desde a década de 70. Os
eletrodos íon-seletivos, na sua grande maioria, têm
demonstrado vantagens por permitir a medida da
atividade de vários íons orgânicos, em muitos casos,
sem separação prévia da substância na amostra, bem
como a determinação de fármacos em medicamentos,
sendo necessária apenas uma etapa de pré-diluição ou
dissolução de amostras sólidas no solvente apropriado
seguida do ajuste de pH e força iônica (Cosofret, 1991;
Cosofret; Buck, 1993; Ligth, 1997; Stefan et al., 1997).
Neste sentido, Tescarollo Dias et al. (2004) efetuaram a
determinação quantitativa da furosemida, de uma forma
simples, rápida e econômica mediante a utilização da
potenciometria com eletrodos íon-seletivos. O método proposto demonstrou ser útil quando aplicado em amostras
complexas, sendo possível a análise em uma única etapa de
dissolução, sem necessidade de filtração. O estudo da seletividade analítica demonstrou que os excipientes, veículos,
o produto de decomposição da furosemida e fármacos de
associação como a espironolactona não interferiram no
método proposto. Os autores evidenciam as vantagens da
potenciometria com eletrodos íon-seletivos.
Nikolic e Medenica (1990) também preconizaram
a potenciometria para a determinação da furosemida em
medicamentos.
Determinação da furosemida em estudos de
estabilidade
A literatura destaca vários trabalhos relacionados
com a estabilidade da furosemida em preparações farmacêuticas. Além da exposição à irradiação ultravioleta,
fatores como pH, solventes e adjuvantes farmacotécnicos
podem afetar a estabilidade do fármaco. A Figura 2
apresenta, simplificadamente, a degradação da furosemida
(Kovar et al., 1974; Moore; Sithipitaks, 1982; Moore;
Tamat, 1980; Rowbotham et al., 1976).
Em condições ácidas a furosemida (I) sofre hidrólise, havendo ruptura do grupo furfuril para formar seu
principal produto de decomposição, o ácido 4-cloro-5amino-sulfamoilantranílico ou saluamina (II) e álcool furfurílico (III), que decompõe-se, subseqüentemente, em ácido
levulínico (IV) (Kovar et al., 1974; Moore; Sithipitaks, 1982).
22
Iara Lúcia Tescarollo Dias, Graciliano de Oliveira Neto, Jorge Luiz Seferin Martins
H
N
Cl
O
OH
H2NO2S
NH2
Cl
+
H
H2O
O
OH
H2NO2S
O
HO
+
( III )
O
(I)
MeOH
u.v.
MeOH
u.v.
Cl
H
N
H2O
( II )
MeOH
u.v.
H2NO2S
( IV )
NH2
O
OH
CH3COH2CH2COOH
OH
HO3S
O
( VI )
O
(V)
Figura 2 – Degradação da furosemida
Rowbotham et al. (1976) avaliaram a solubilidade
e a estabilidade da furosemida em soluções aquosas
neutras e tamponadas submetidas à irradiação ultravioleta.
O fármaco foi analisado pela espectrofotometria a
271 nm, utilizando-se hidróxido de sódio como solvente.
Os autores concluíram que além da hidrólise em meio
ácido, a presença de agentes oxidantes favorece a
decomposição do grupo sulfamoil (-SO2NH2), formandose o ácido 4-cloro-5-sulfoantranílico (V).
Os efeitos da temperatura, tempo, influência do
pH e presença de agentes estabilizantes em preparações
contendo furosemida foram avaliados por Ghanekar et al.
(1978). O fármaco foi analisado pela cromatografia líquida
de alta eficiência com detecção a 254 nm, coluna Bondapak
C18 e fase móvel constituída por (NH4)2HPO4 0,01 M e
metanol a 25%. Os autores concluíram que a furosemida
possui estabilidade limitada em presença de sorbitol, álcool
e conservantes como o metilparabeno e propilparabeno.
Cruz et al. (1979) avaliaram a cinética da reação
de hidrólise da furosemida em relação à variação do pH
do meio e temperatura. A identificação do fármaco e
seu produto de hidrólise ácida, a saluamina, foi efetuada
por meio da cromatografia em camada delgada
utilizando placa de celulose como fase estacionária e
mistura de 2-propanol, acetato de butila, água e amônia
concentrada (50:30:15:1) como fase móvel. Após secagem
do solvente, os cromatogramas foram revelados sob luz
ultravioleta. O doseamento foi feito pela espectrofotometria na região do ultravioleta a 271 nm em solução de
hidróxido de sódio. Os autores concluíram que a
hidrólise obedece à cinética de 1a ordem e que em meio
alcalino o processo hidrolítico é irrelevante.
Moore e Tamat (1980) estudaram os efeitos da
irradiação ultravioleta em soluções aquosas e metanólicas
contendo furosemida e outros fármacos halogenados. Os
autores observaram completa substituição do cloro após
poucos minutos de exposição; o halogênio substituído foi
analisado potenciometricamente. Em complementação ao
trabalho anterior, Moore e Sithipitaks (1982) utilizaram a
cromatografia gasosa, a espectroscopia de massa, a cromatografia líquida de alta eficiência e a espectrofotometria na
região do visível para avaliar a estabilidade e identificar
os produtos de decomposição do fármaco em soluções
aquosas e metanólicas expostas à luz. Os autores concluíram
que em presença de metanol o fármaco sofre fotorredução
com formação do ácido N-furfuril-5-sulfamoilantranílico
(VI) e o ácido 4-cloro-5-sulfoantranílico (VI).
Rapaka et al. (1982) preconizaram metodologia
baseada na cromatografia líquida de alta eficiência para
determinar quantitativamente a saluamina em preparações
farmacêuticas contendo furosemida. Os autores utilizaram
coluna C18 e fase móvel constituída por acetonitrila 0,08
M e ácido fosfórico na proporção de 20:80 e detecção a
280 nm.
Neil et al. (1984) utilizaram a cromatografia
líquida de alta eficiência para separar e dosear a furosemida
em presença da saluamina em soluções injetáveis expostas
à luz. Para a análise foi utilizada coluna SAS-Hypersil
Lecta, v. 22, n. 1/2, p. 19-26, jan./dez. 2004
Metodologias analíticas para a determinação da furosemida
fase móvel constituída por n-propanol e KH2PO4 20
mM (pH 7) na proporção de 25:75, contendo 0,25% de
cetrimida e detecção a 273 nm. O método demostrou
ser eficiente na determinação do fármaco em presença
de produtos de decomposição.
Abdel-Hay (1993) avaliou a estabilidade do fármaco
sob condições ácidas em temperatura de 80° + 1°C. O
método empregado para análise foi espectrofotometria por
derivada de 1a e 2a ordem na região do ultravioleta com
leituras efetuadas a 254 e 262 nm. A espectrofotometria por
derivada de 1a ordem também foi proposta por
Tescarollo (1997); para a análise da furosemida em
amostras expostas sob irradiação ultravioleta, as leituras
foram efetuadas a 262 nm empregando-se NaOH 0,1 M
como solvente. Este método também foi preconizado por
Panchagnula et al. (1997), para análise da furosemida em
preparações farmacêuticas contendo associação do fármaco
com a espironolactona, em decorrência da interferência
que esta causa nos métodos comumente utilizados.
Outros estudos também revelaram que a
estabilidade da furosemida pode estar relacionada com a
natureza polimórfica dos cristais do fármaco (Coherty;
York, 1988; Matsuda; Tatsumi, 1990).
Determinação da furosemida em fluidos biológicos
A furosemida pode apresentar dois metabólitos,
um sob a forma de conjugação glicuronida e outro caracterizado pela saluamina, porém a origem desta, in vivo,
ainda não está bem definida (Ponto; Shoenwald, 1990a,
1990b). Acredita-se que a acidificação das amostras de
plasma, soro e urina utilizada para minimizar a interferência
de substâncias endógenas no método pode favorecer a
23
formação da saluamina. Entretanto, alguns autores preconizam técnicas para sua determinação em presença de furosemida. Dentre os métodos destacam-se a cromatografia
líquida de alta eficiência (MacDougal et al. 1975; Rapaka et
al., 1982) e cromatografia em camada delgada (Mikkelsen;
Andreasen, 1977; Wesley-Hadzija; Mattocks, 1991).
Os métodos mais utilizados para a análise da
furosemida em fluidos biológicos são a cromatografia
líquida de alta eficiência (Bauza et al., 1985; Carr et al.,
1978; Farting et al., 1992; Guermouche et al., 1985;
Kerremans et al., 1882; Lin et al., 1979; Love; Fett, 1991;
Nation et al., 1979; Panchagnula et al., 1997; Prandi et
al., 1992; Prasad et al., 1987; Radeck; Heller, 1980;
Rapaka et al., 1982; Reeuwijk et al., 1992; Russel et al.,
1989; Saugy et al., 1991; Sidhu; Charles, 1993; Uchino et
al., 1984; Wolfgang; Heller, 1989), a cromatografia em
camada delgada associada à análise densitométrica
(Steiness et al., 1979), a espectrofotometria (Ahmad et
al., 1980; Hadju; Haussler, 1964; Lim et al., 1986) e a
espectrofluorimetria (Andreasen; Jakobsen, 1974).
Conclusão
A furosemida ocupa lugar de destaque na
terapêutica médica. As pesquisas apontadas neste artigo
indicam que vários fatores podem interferir na determinação quantitativa do fármaco em medicamentos;
assim, observa-se grande interesse no desenvolvimento
de metodologias capazes de oferecer resultados seletivos,
exatos e precisos, sobretudo quando aplicados em testes
de estabilidade ou em amostras complexas. Desta forma,
pode-se concluir que a análise deste fármaco ainda
merece atenção na procura de novas metodologias.
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