Osteoartrose/Osteoartrite: Aspectos fisiopatológicos e

Osteoartrose: o preço de vivermos mais?
Alexandrina Ferreira Mendes, Laboratório de Farmacologia da Faculdade de Farmácia
e Centro de Neurociências e Biologia Celular, Universidade de Coimbra
Correspondência para [email protected]
Introdução: as doenças músculo-esqueléticas
Nos países desenvolvidos, a esperança de vida tem vindo a aumentar
progressivamente nas últimas décadas, o que tem conduzido ao aumento da
incidência de doenças não transmissíveis, entre as quais se destacam as que afectam
o sistema músculo-esquelético. A este propósito, o Director-geral da Organização
Mundial de Saúde afirmou recentemente que “as doenças músculo-esqueléticas são a
principal causa de morbilidade a nível mundial, tendo uma influência substancial na
saúde e qualidade de vida das pessoas e infligindo uma enorme sobrecarga
económica aos sistemas de saúde dos vários países” (WHO Technical Report Series
919. 2003). A necessidade de redução do impacto social e económico associado a
estas doenças levou à declaração da “Década do Osso e da Articulação”, de 2000 a
2010, por um conjunto de sociedades médico-científicas de vários países e sob os
auspícios da Organização das Nações Unidas. Os principais objectivos desta iniciativa
são (“The initiative. Guest editorial”. Bone and Joint Decade Online):
promover a tomada de consciência do peso crescente das doenças
músculo-esqueléticas na sociedade
promover a aquisição pelos doentes de uma atitude pró-activa
relativamente aos seus cuidados de saúde
promover meios de prevenção e tratamento economicamente efectivos
avançar o conhecimento sobre as doenças músculo-esqueléticas através
da investigação científica, para melhorar a sua prevenção e tratamento
Entre as patologias englobadas neste grupo nosológico, as doenças artríticas ou
artrósicas são a principal causa de deficiência e incapacidade motora a nível mundial.
Estas doenças afectam as articulações móveis ou diartroses, nomeadamente as
articulações sinoviais (fig.1), englobando um grande número de patologias distintas,
quer quanto à etiologia, quer em relação às características fisiopatológicas e evolução
clínica. Apesar dessa diversidade, todas as doenças artríticas apresentam como
características mais proeminentes e comuns, a destruição da cartilagem articular,
responsável pela perda de mobilidade e incapacidade física, e a dor que envolve as
estruturas articulares e periarticulares, acompanhadas por episódios variáveis de
inflamação local.
Osso subcondral
Espaço articular
(com líquido sinovial)
Cartilagem articular
Membrana
sinovial
Cápsula fibrosa
Figura 1. Representação esquemática da organização e principais estruturas de uma
articulação sinovial.
Epidemiologia e impacto sócio-económico da osteoartrose
A osteoartrose ou osteoartrite (OA) é a doença articular mais comum e uma
importante causa de incapacidade física, sendo a principal causa de incapacidade
laboral nos indivíduos com mais de 50 anos de idade. Os estudos epidemiológicos
disponíveis indicam que a OA afecta 10-15% da população mundial, apresentando
uma incidência superior a 60% nos homens e a 70 % nas mulheres com mais de 65
anos de idade. Sendo a idade o principal factor de risco para a OA e estimando-se que
em 2020 mais de 30% da população europeia tenha mais de 65 anos de idade, é
desde já previsível um acréscimo significativo na incidência desta doença nas
próximas décadas, tornando-se um problema de saúde pública cada vez mais
importante. De facto, os custos directos (nomeadamente em consultas médicas,
medicamentos, fisioterapia e cirurgia) e indirectos (diminuição da produtividade,
absentismo laboral e reforma antecipada por invalidez) associados à OA têm vindo a
aumentar substancialmente, podendo vir a tornar-se incomportáveis para qualquer
sistema de saúde, se a tendência de aumento crescente da sua incidência não se
inverter e/ou se não se encontrarem rapidamente meios eficazes de prevenção e
tratamento.
Mais ainda, como a obesidade é também um importante factor de risco para a
OA e a sua incidência tem vindo a aumentar significativamente, a ocorrência
concomitante destes dois factores, envelhecimento da população e obesidade,
determinará, a curto prazo, um aumento dramático da prevalência da OA e dos custos
socio-económicos que lhe estão associados, representando, por isso, um problema de
saúde pública que urge minorar.
Classificação e etiologia da OA
A OA não é, provavelmente, uma entidade nosológica única, antes
representando um conjunto de patologias distintas, com etiologias diferentes, mas
características biológicas, morfológicas e clínicas semelhantes. Define-se, por isso,
como um síndrome degenerativo que afecta primariamente a cartilagem articular,
provocando a sua destruição progressiva, mas que envolve todos os tecidos
articulares, nomeadamente a membrana sinovial, a cápsula articular, músculos e
tendões periarticulares e ligamentos, manifestando-se sobretudo por dor, rigidez e
perda de mobilidade, sendo altamente incapacitante. Embora clinicamente não haja,
em geral, manifestações inflamatórias para além da dor, por vezes ocorrem episódios
de inflamação mais intensa, com os sinais clínicos característicos e sem
manifestações sistémicas.
A OA pode ocorrer em qualquer articulação, mas observa-se com mais
frequência nas grandes articulações de carga, nomeadamente no joelho, na anca e na
coluna vertebral, mas ocorrendo também com frequência nas pequenas articulações
da mão e, mais raramente, do pé. Geralmente, é localizada, restringindo-se a uma
única região, embora possa ocorrer de forma generalizada, afectando múltiplas
articulações.
Tabela 1: Principais factores de risco para a osteoartrite
Genéticos
Sexo
Doenças hereditárias envolvendo genes de proteínas específicas da matriz da
cartilagem articular (geralmente associadas a condrodisplasias)
Outras doenças hereditárias do osso e articulações
Raça/etnia (maior incidência de OA do joelho em mulheres negras do que
caucasianas)
Predisposição familiar (verificada especialmente em relação à OA da mão)
Não genéticos
Idade (com o consequente envelhecimento ou senescência celular)
Doenças metabólicas (obesidade, Diabetes Mellitus)
Menopausa
Doenças ósseas e articulares do desenvolvimento e adquiridas
Neuropatias periféricas (causando fraqueza muscular e, provavelmente, instabilidade
articular)
Mecânicos
Exercício físico e desportos envolvendo elevado impacto (esqui, futebol, basquetebol,
etc.)
Ocupação profissional (sobrecarga de alguma articulação por utilização repetitiva)
Traumatismos articulares
Cirurgia articular prévia (ex. meniscectomia total)
Quanto à etiologia, distinguem-se habitualmente dois tipos de OA: a idiopática
ou primária, cuja etiologia é desconhecida, mas que está claramente associada ao
envelhecimento, e a secundária em que existe uma causa identificável, sendo mais
frequentemente provocada por traumatismos, mas decorrendo também de outras
patologias, nomeadamente metabólicas e do desenvolvimento. Independentemente da
causa ser ou não conhecida, diversos factores foram identificados como contribuindo
significativamente para o desenvolvimento e progressão da OA, podendo agrupar-se
em três categorias principais: factores genéticos, não genéticos e mecânicos, isto é,
que de algum modo sujeitam a articulação a forças excessivas ou por períodos
demasiado prolongados (tabela 1).
A articulação como órgão alvo da OA
A cartilagem articular é um tecido altamente especializado que suporta e distribui
as forças exercidas em cada momento sobre a articulação e constitui uma superfície
lisa, praticamente isenta de atrito que permite o deslizamento das extremidades
ósseas articulares. Estas propriedades únicas resultam da natureza e composição da
sua matriz extracelular, composta maioritariamente por fibrilhas de colagénio do tipo II
que lhe conferem resistência e força tênsil e por grandes agregados de proteoglicanos
e ácido hialurónico que se encontram embebidos na rede colagénia e que conferem à
cartilagem a deformabilidade e elasticidade que lhe são características. A cartilagem
articular (fig. 2) é desprovida de vasos sanguíneos e linfáticos e de nervos, sendo
constituída por um único tipo de célula, o condrócito que é responsável pela síntese e
remodelação dos diversos componentes moleculares da matriz, o que implica a
manutenção de um equilíbrio dinâmico entre os processos de síntese e degradação
desses componentes.
Superfície da cartilagem
Condrócito
Figura 2. Cartilagem articular humana normal (imagem obtida por microscopia óptica,
ampliação de 100x).
A homeostasia da cartilagem envolve assim um equilíbrio dinâmico entre
diversos factores, incluindo forças mecânicas e mediadores químicos, nomeadamente
hormonas, factores de crescimento e citocinas, alguns dos quais favorecem a síntese
dos componentes da matriz, enquanto outros estimulam maioritariamente respostas
catabólicas necessárias ao seu turnover e renovação. Diversos factores, como os
indicados na tabela 1, podem, isoladamente ou combinados, causar modificações
qualitativas e/ou quantitativas nos processos bioquímicos do condrócito que, por sua
vez, podem alterar o equilíbrio entre os processos de síntese e degradação dos
componentes da matriz, contribuindo para o desenvolvimento e progressão da OA
(fig.3). Independentemente da causa, à medida que a doença progride, a cartilagem
articular vai degenerando, o que se traduz na presença de zonas de fibrilhação (a
superfície da cartilagem torna-se irregular), fissuras, ulceração e perda focal da
superfície articular em toda a sua espessura. Paralelamente, ocorrem alterações do
osso subjacente, ocorrendo esclerose subcondral, ao mesmo tempo que nas margens
da cartilagem há desenvolvimento de osteofitose (crescimento anormal do osso
formando pequenas saliências ósseas revestidas por fibrocartialgem) que deforma a
articulação e pode limitar os movimentos.
A membrana sinovial e a cápsula articular sofrem também alterações que podem
ir da hiperplasia à fibrose, com maior ou menor evidência de reacção inflamatória.
Mesmo nas fases em que não há inflamação clinicamente evidente, encontram-se no
líquido sinovial dos doentes com OA, numerosos mediadores inflamatórios, incluindo
citocinas pró-inflamatórias como a Interleucina-1
Tumoral-
(IL-1) e o Factor de Necrose
(TNF), prostaglandinas, leucotrienos e nitritos (resultantes da oxidação
espontânea do óxido nítrico) que sugerem a existência de uma reacção inflamatória
local. Por isso, a OA é hoje considerada, não apenas uma doença degenerativa, mas
uma doença inflamatória crónica na qual a produção de mediadores inflamatórios
contribui para a perpetuação do processo destrutivo que afecta a cartilagem e todos os
outros tecidos articulares e periarticulares, em especial o osso subcondral e a
membrana sinovial (fig.3).
Terapêutica actual da OA
As modalidades terapêuticas disponíveis são essencialmente paliativas,
dirigindo-se,
sobretudo,
às
manifestações
do
processo
inflamatório
crónico,
nomeadamente à dor, não sendo ainda possível impedir a progressão da doença, nem
induzir a regeneração de cartilagem perfeitamente funcional. Na maioria dos casos e
após períodos bastante longos caracterizados por incapacidade física acentuada e dor
de intensidade moderada a elevada, o último e único recurso é a cirurgia
endoprostética de reconstrução articular.
Membrana sinovial
Osso subcondral
Stress mecânico
Condrócito
Cartilagem
Factores genéticos
Mediadores
pró-inflamatórios
Senescência celular
Enzimas
degradativas
Mediadores
inflamatórios
(NO, ROS, PGs)
Sinoviócito
Cartilagem
Osteofitose
Factores de
crescimento ósseo
Condrócito
Ossopodem
subcondral
Figura 3. Diversos factores
actuar no condrócito levando ao desequilíbrio entre os
processos de síntese e degradação da matriz, resultando na produção excessiva de enzimas
que degradam os seus componentes (colagenases, agrecanases, etc.), na síntese de
componentes que não fazem parte da sua composição normal (colagénios I e III, etc.) e na
produção de mediadores inflamatórios e catabólicos − NO, espécies reactivas de oxigénio
(ROS), prostaglandinas, etc. − que actuam no condrócito e no sinoviócito amplificando estas
respostas e perpetuando o processo degradativo e inflamatório, com a consequente destruição
progressiva da matriz da cartilagem e desenvolvimento de OA.
Antes disso, porém, a intervenção terapêutica na OA depende da fase da
doença em que é instituída. A prevenção primária é o objectivo ideal, mas só é
exequível em relação a alguns factores de risco, nomeadamente desequilíbrios e
desalinhamentos articulares que são causa de stress mecânico e que podem ser
corrigidos ou, pelo menos, minorados pela utilização de dispositivos ortopédicos. A
obesidade é outro factor de risco que importa eliminar para impedir ou, pelo menos,
retardar o desenvolvimento de OA.
Por outro lado, tem-se assistido nos últimos anos a um grande esforço no
sentido de se identificarem marcadores específicos e suficientemente precoces que
permitam o diagnóstico da doença numa fase assintomática, anterior ao aparecimento
de alterações visíveis radiologicamente, e em que a progressão ainda possa ser
impedida. Porém, os marcadores actualmente disponíveis são úteis apenas na
avaliação da actividade da doença e na determinação do prognóstico, isto é, da maior
ou menor probabilidade da doença progredir rapidamente para a fase terminal em que
a cirurgia é inevitável.
Quando a doença está já estabelecida e é clinicamente evidente, a escolha da
terapêutica depende de vários factores, nomeadamente da avaliação rigorosa do
estado e gravidade da doença e dos objectivos a atingir que dependem também das
expectativas do doente, particularmente em relação à capacidade motora. Em síntese,
os objectivos terapêuticos na OA são eliminar a dor, manter a mobilidade, reduzir a
incapacidade funcional e limitar a progressão da doença. Para isso, geralmente
associa-se a terapêutica farmacológica à não farmacológica (educação do doente,
terapia física e ocupacional, perda de peso, dispositivos auxiliares).
Dentro da primeira categoria, distinguem-se dois grandes grupos: o da
terapêutica sintomática em que se utilizam essencialmente fármacos com actividade
analgésica. O paracetamol, pela menor incidência e gravidade de efeitos secundários
adversos, é o fármaco de primeira linha, seguido pelos anti-inflamatórios não
esteróides (AINEs) e pelos inibidores selectivos da Ciclooxigenase-2. O tramadol e
analgésicos opiáceos são também utilizados nas situações de dor mais intensa. Além
destes, os corticosteróides, administrados localmente por injecção intra-articular, são
também utilizados com frequência, embora haja alguma controvérsia quanto à sua
eficácia relativa, possíveis efeitos adversos e propriedades condroprotectoras.
Paralelamente e sobretudo quando há inflamação dos tecidos periarticulares, utilizamse também AINEs em aplicação tópica na pele sobre a articulação afectada.
O outro grupo de fármacos utilizados na terapêutica da OA é o dos chamados
“fármacos sintomáticos de acção lenta na osteoartrite” (“SYmptomatic Slow Acting
Drugs in OsteoArthritis”, SySADOA), designação atribuída ao constatar-se que os seus
efeitos, incluindo a redução da dor, requerem uma administração prolongada para se
fazerem
notar.
Estes
fármacos
não
são
ainda
considerados
verdadeiros
“modificadores da doença osteoartrítica” (“Disease Modifying OsteoArthritis Drugs”,
DMOAD), isto é, capazes de inibir o processo de degradação da cartilagem, porque
apesar de in vitro terem demonstrado efeitos condroprotectores e/ou anti-catabólicos
significativos e potencialmente importantes no contexto da patogénese da OA, os
efeitos clínicos parecem comparativamente modestos, embora seja necessário mais
tempo e mais estudos para se poderem avaliar em toda a sua extensão.
Entre os fármacos actualmente incluídos nesta categoria, destacam-se a
Diacereína, a Licofelona, o Ácido Hialurónico, o Sulfato e o Cloridrato de Condroitina e
o Sulfato de Glucosamina. Dentro deste grupo, a Diacereína merece especial
destaque porque demonstrou, em ensaios clínicos, reduzir a necessidade de recurso a
analgésicos mesmo após suspensão da terapêutica, o que sugere a existência de
efeitos modificadores do curso da doença. No entanto, quando comparado com os
AINEs, a redução da dor e a melhoria funcional foram idênticas, não aparentando
possuir vantagens significativas. Contudo, a melhor tolerabilidade, com uma reduzida
incidência de efeitos adversos e quase total ausência de efeitos graves, representa
uma clara vantagem sobre aquele grupo. Esta característica é, aliás, comum a todos
os fármacos incluídos neste grupo, o que associado aos mecanismos de acção já
identificados e aos efeitos observados clinicamente, sugere que estes fármacos têm,
de facto, capacidade para inibir e talvez reverter os processos catabólicos
característicos da OA.
A diminuta eficácia terapêutica observada e as discrepâncias verificadas entre
diferentes estudos podem dever-se mais à fase da doença em que aqueles fármacos
foram avaliados e aos parâmetros medidos, do que à ausência de eficácia. De facto,
nas fases tardias da doença em que a destruição da cartilagem é extensa, é provável
que já não seja possível reverter o processo, isto é, originar a produção de nova
cartilagem, pelo que o bloqueio do processo destrutivo por si só não é suficiente para
originar melhorias clinicamente significativas. Seja como for, só a realização de mais
ensaios clínicos, sobretudo incluindo doentes em fases mais precoces da doença,
poderá esclarecer estas questões e determinar a real eficácia destes fármacos.
Perspectivas futuras
Durante muito tempo, o desgaste mecânico da cartilagem, devido ao uso
continuado e inevitável de uma vida em movimento, foi considerado o principal
mecanismo responsável pela destruição da cartilagem articular. Assim sendo, a OA
seria uma inevitabilidade do nosso próprio envelhecimento e pouco ou nada
poderíamos fazer para alterar o seu curso. Porém e embora a idade seja
inegavelmente o principal factor de risco para a OA, nem todas as pessoas
desenvolvem a doença, mesmo considerando as faixas etárias em que a prevalência é
maior. A questão que surge naturalmente é pois, como é que o envelhecimento
favorece o desenvolvimento desta doença? Apesar de estarmos ainda muito longe de
encontrar a resposta cabal a esta questão, nas últimas décadas e graças ao
desenvolvimento e aplicação das metodologias da Biologia Celular e Molecular ao
estudo da fisiologia da cartilagem e da patogénese da OA, foram identificados vários
processos celulares a nível do condrócito que parecem desempenhar um papel
relevante na génese e progressão da doença, constituindo, assim, potenciais alvos
terapêuticos. Os SySADOA ou DMOAD já introduzidos na terapêutica são exemplo
disto mesmo, actuando em muitos daqueles processos.
Mais recentemente, tem vindo a ganhar consistência uma nova hipótese
segundo a qual a senescência ou envelhecimento do condrócito altera a sua
capacidade de resposta aos inúmeros estímulos mecânicos, inflamatórios e
traumáticos a que a cartilagem está sujeita, levando ao desequilíbrio das suas funções
biossintéticas e consequentemente ao desenvolvimento e progressão da OA. Esta
nova perspectiva abre um campo completamente novo para o desenvolvimento de
terapêuticas dirigidas directamente à reversão dos processos responsáveis pelo
envelhecimento celular, de modo a restaurar a capacidade de resposta do condrócito
àqueles estímulos. Embora esta hipótese esteja ainda num plano conceptual, abre já a
possibilidade de a OA não ser o preço inevitável de vivermos mais, mas antes um
desafio para a descoberta de novas possibilidades de intervenção terapêutica.
O trabalho de investigação desenvolvido pela autora é actualmente financiado pela
Fundação para a Ciência e Tecnologia (Projecto nº PTDC/SAU-OSM/67936/2006) e
pelo Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra.
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