“Tardive dyskinesia is caused by maladaptive synaptic plasticity: a

“Tardive dyskinesia is caused by maladaptive synaptic plasticity: a
hypothesis”. James T. Teo, Mark J. Edwards, Kailash Bhatia. Mov Disord 27:
1205-15, 2012.
A discinesia tardia (DT) é conceituada como uma condição caracterizada
pelo aparecimento de distúrbios do movimento (geralmente coreiformes ou
distônicos) em pacientes expostos a bloqueadores de receptores de dopamina
(DA), principalmente os neurolépticos usados como antipsicóticos. Outras
classes de drogas que podem causar DT: bloqueadores de canal de cálcio
(como a cinarizina e a flunarizina) e as benzamidas (metoclopramida).
Desde o seu reconhecimento a fisopatologia da DT tem sido
amplamente investigada mas os mecanismos envolvidos ainda permanecem
mal esclarecidos.
Entre as hipóteses aventadas para explicar o aparecimento da DT a
mais conhecida é a da hipersensibilidade dos receptores dopaminérgicos. De
acordo com esta hipótese a DT estaria relacionada à hiperatividade
dopaminérgica estriatal decorrente da denervação química produzida pelos
bloqueio dos receptores dopaminérgicos (especialmente quando expostos a
drogas com alta afinidade, como o haloperidol) , o que acarretaria aumento do
número de receptores (principalmente de tipo D2) e de sua afinidade por DA.
Experimentos com modelos animais corroboram esta hipótese mas estudos em
humanos utilizando neuroimagem funcional e estudos pós-mortem não
comprovam esta hipótese.
Uma teoria alternativa é a da excitoxicidade decorrente do stress
oxidativo provocado pela geração de radicais livres. O aumento excessivo da
formação desses radicais seria consequente ao persistente aumento do
turnover de DA relacionado ao bloqueio prolongado dos receptores. Conforme
esta teoria o stress oxidativo levaria a um processo de degeneração de
interneurônios estriatais. Entretanto, estudos de volumetria de núcleos da base
não mostraram redução dessas estruturas em pacientes tratados com
antipsicóticos e ensaios terapêuticos com agentes antioxidantes,
especialmente com vitamina E, mostraram resultados contraditórios.
Outros estudos sugerem que uma subpopulação de interneurônios
GABAérgicos estriatais está afetada nos indivíduos que desenvolvem
discinesia tardia. Estudos experimentais iniciais sugeriam redução da
ácidoglutâmico dehidroxilase nos gânglios da base mas, em recente estudo de
espectroscopia por ressonância, Tayoshi et al (2009) não comprovaram estas
alterações. Na última década, avanços nos conhecimentos sobre a a complexa
microcircuitaria dos interneurônios estriatais evidenciam que os parvialbumina
interneurônios promovem uma forte inibição sobre os neurônios médioespinados do striatum regulando o equilíbrio entre as vias direta e indireta.
Lesões seletivas desses interneurônios induzem discinesias, sugerindo seu
envolvimento na DT (Gage et al, 2010).
A participação de uma propensão genética para desenvolver DT tem
sido sugerida por alguns estudos e os principais genes candidatos são os
envolvidos na sinalização do receptor GABA, na sinalização mediada pelo
cálcio e em vias de plasticidade sináptica. Entretanto, não há ainda dados
definitivos nesta área.
A plasticidade sináptica refere-se a aumento ou redução da transmissão
sináptica em resposta a uma experiência prévia e pode se expressar por meio
de alguns fenômenos fisiológicos, tais como potenciação de longo prazo,
depressão de longo prazo, spike-timing-dependent plasticity (STDP), dentre
outros.
Nos neurônios estriatais médio-espinados das vias direta e indireta o
mecanismo chave envolvido na plasticidade sináptica é a ativação do receptor
NMDA (N-Metil D-Aspartato), ativado pelas aferências glutamatérgicas
provenientes do córtex cerebral. Essas sinapses expressam fenômenos
plásticos tais como os descritos acima e são moduladas por outros sistemas de
neurotransmissão tais como: o dopaminérgico, o colinérgico e o GABAérgico.
A plasticidade sináptica pode comportar-se como um fenômeno
homeostático ou metaplástico (anormal, aberrante) dependendo das
circunstâncias. O bloqueio crônico dos receptores dopaminérgicos no
tratamento de doenças psiquiátricas, assim como a estimulação pulsátil dos
mesmos proporcionada pela levodopa no tratamento da doença de Parkinson,
são condições que podem induzir plasticidade sináptica anormal e levar ao
aparecimento de transtornos do movimento como a DT ou as discinesias
induzidas por levodopa.
Egberto Reis Barbosa