Dra. Simone Nouér
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Dra. Simone Nouér
Tratamento de bactérias Gram positivas MDR Simone Nouér CCIH-HUCFF Faculdade de Medicina [email protected] [email protected] Relacionamento profissional com a indústria farmacêutica envolvendo antibacterianos Pesquisa clínica: Pfizer, Astra-Zeneca Consultor e educação médica: Astra-Zeneca Resolução CFM no 1595/2000, 18/05/2000 RDC ANVISA no 102, 30/11/2000 Patógenos Gram + MDR no Brasil MRSA Rossi, F. The Challenges of Antimicrobial Resistance in Brazil. Clin Inf Dis 2011;52(9): 1138-1143 • Brazilian Epidemic Clone (SCCmec tipo III): um dos principais clones globais, MDR • Infecções hospitalares por MRSA – de 30 a 60% • Infecções comunitárias causadas por MRSA desde 2004 (SCCmec tipo IV) no RJ VRE Streptococcus pneumoniae • Substituição das estirpes hospitalares por SCCmec tipo IV, não MDR • Disseminação após 1998 (Sul e Sudeste) cepas Espanha e Tenessee (sorotipo 14) • Resistência à penicilina – de 10,2% para 27,9% • Resistência a SMX-TMP: 65% • • • • • Enterococcus sp.: >8ª causa de infecções hospitalares Brasil e América Latina Resistência à vanco: E. faecalis (Brasil) x E. faecium (Europa e EUA) Primeiro VRE isolado (1996): E. faecium VanD4 Disseminação Intra e interhospital: E. faecalis VanA América Latina: 5% (2003) para 15,5% (2008) 5 6 VRSA: USA (13), India, Irã 2012 (SP): Infecção da corrente sanguínea MRSA/VSSA: aquisição do gene vanA (BR-VRSA) Sequence type (ST) 8; SCCmec tipo IVa Pacte 35a, M, micose fungóide + DM; múltiplas internações para QTX e EAs. VRE retal. BSI–MRSA (28d glicopeptídeos) --- BSI-VRSA (28d daptomicina). Múltiplas infecções hospitalares (BSI-S.maltho; Candidemia) Amostras de VSSA e VRSA = geneticamente semelhantes VRSA foi selecionado durante o tratamento 7 Estudo transversal (2011 a 2012) UFRJ – IPPMG Crianças (<16a) com dermatite atópica – ambulatoriais 106 pts: swabs nasal + pele, incluindo infecção cutânea 90 pts com colonização (+8 com infecção) por S. aureus: 24 MRSA (27%) TSA: 40% eritromicina, 15% clindamicina, 8% mupirocin. Vancomicina 0,5 – 2 µg/mL 100% S: SMX-TMP, RIF, etc SCORAD: 87% leve ou moderado 23 cepas SCCmec IV, 50% PVL+ (relação com escore maior) Diversidade de linhagens: ST 83, 188, 18, 1635, 2791 Cavalcante F et al.9 In press 2015 Antimicrobial resistance rates of S. aureus among blood isolates - Prospective observational study - Staphylococcus aureus isolates bloodstream infections - HUCFF-UFRJ, 2011 and 2013. - Only one isolate from each episode of bacteremia per patient was included in the analysis. - 105 pts with S. aureus bacteremia included MSSA (n=79) Antimicrobial agent MRSA (n=31) µg/ml µg/ml Range MIC50 MIC90 n(%)Ra Range MIC50 MIC90 n(%)Ra Vancomycin 0.5 to 4 1 2 2(2.5) 0.5 to 4 2 4 4(13) Teicoplanin 0.25 to 1 0.25 0.5 0 0.25 to 4 0.5 1 0 Linezolid Daptomycin 0.25 to 4 0.25 to 2 2 1 4 1 0 5(6.3) 1 to 4 0.5 to 4 2 1 2 4 0 11(35.5) Tigecycline 0.125 to 0.5 0.25 0.5 0 0.125 to 0.5 0.25 0.5 0 Ceftaroline 0.0625 to 0.5 0.125 0.25 0 0.25 to 2 0.5 1 1(3.2) a n(%)R: number and percentage of resistant isolates according to CLSI interpretation criteria for all antimicrobial agents except for tigecycline, for which FDA/EUCAST breakpoints were used; MIC: 10 minimal inhibitory concentration. Miranda,T. Thesis. UFRJ Antimicrobial resistance rates of S. aureus among blood isolates Features of the six vancomycin intermediate S. aureus clones detected Genotipic feature No of isolates SCCmec II SCCmec IV 3 1 MSSA 2 profilea PFGE pulsotype Allelic (arcaro-glp-gmk-pta-tpiyqi) STa Clonally related clone A B1 B2 C 1-4-1-4-12-1-10 1-233-1-8-12-nt-10 ND 3-1-1-8-1-1-1 5 ND ND 188 USA100 USA800 USA800 ND Number of isoles with reduced susceptibility Daptomycin Ceftaroline (CMI≥2µg/ml (CMI=2µg/ml ) ) 2 1 1 0 0 0 0 0 aST: sequence type, ST was determined by multilocus sequence typing for one representative isolate of each PFGE pulsotype; PFGE: pulsed-field gel electrophoresis; nt: not typeable; ND: not determined; 11 Miranda,T. Thesis. UFRJ Arsenal terapêutico VANCO Monitor serum levels Atack dosage Real weigth dosis Oral presentation Renal toxicity LINEZ DAPTO TMP-SMX Costs Dose adjustment due to comorbidities Efficacy Anti-toxin effect TIGE Eficaccy- Strepto Eficaccy endocarditis 12 Ceftarolina Órgão Aprovação FDA 2010 EMA 2012 ANVISA 2014 13 Ceftarolina fosamila Nova cefalosporina endovenosa Atividade bactericida Amplo espectro ICPPM: MRSA (Staphylococcus aureus meticilina resistente) PAC: Streptococcus spp. Perfil de tolerabilidade das Cefalosporinas Croisier-Bertin D et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:3557-3563 Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641-650. File et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395-1405 Kanafi ZA. Future Microbiol. 2011;6:9-18. . 14 15 Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641-650. File et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395-1405 Gram-Positivos Staphylococcus aureus MRSA MSSA CA-MRSA VISA e hVISA VRSA Não suscetível à daptomicina Staphylococcus Coagulasenegativo Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus viridans Flamm RK et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:2933–2940 Gram-Negativos* * Exceto produtores de ESBL Haemophilus influenzae Neisseria meningiditis Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Citrobacter freundii Proteus mirabilis • Chlamydophila spp. • Legionella spp. • Mycoplasma spp. • Providencia spp. • Serratia marcescens • Stenotrophomonas maltophilia • Acinetobacter baumannii • Pseudomonas aeruginosa • Enterococcus sp. Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641-650. File et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395-1405. ESBL AmpC Ceftarolina fosamila Atividade in vitro contra patógenos Gram-positivos resistentes Comparação MIC90 - Centros médicos dos EUA, 2010 Organismo (n) Ceftarolina Ceftriaxona Eritromicina Clindamicina Linezolida Vancomicina MSSA (1074) 0,25 4 >4 ≤0,25 1 1 MRSA (1072) 1 NA >4 >2 1 1 MSCoNS (188) 0,12 4 >4 1 1 2 MRCoNS (298) 0,5 >4 >2 1 2 S. aureus (2146) CoNS (486) Streptococci do grupo viridans(492) 0,12 1 >4 0,5 1 0,5 Grupo A (422) ≤0,008 ≤0,06 2 ≤0,25 1 0,5 Grupo B (576) 0,03 0,12 >4 >2 1 0,5 Penicilina-S (678) 0,015 ≤0,06 4 ≤0,25 NA NA Penicilina-I (266) 0,06 0,5 >8 >1 NA NA Penicilina-R (256) 0,25 2 >8 >1 NA NA Streptococci βhemolítico (1201) S. pneumoniae (1200) 18 Flamm RK et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:2933–2940. Principais tipos de infecção: 1. Celulite 2. Abscesso de grande porte 3. Ferida cirúrgica infectada 4. Queimadura infectada 5. Úlcera infectada 6. Mordedura infectada Estudo retrospectivo, coorte observacional ICPPM moderada a severa, hospitais europeus. Desfecho Clínico Pacientes com diagnóstico de ICPTM Razão principal para mudança terapêutica (exclui descalonamento) Eventos adversos Resposta insuficiente/Falha terapêutica Possível interação medicamentosa Outro Desconhecido Sem razão reportada Óbito durante o tratamento inicial n (%) N=1996 791 (39,6) 55 (2,8) 339 (17,0) 1 (0,1) 246 (12,3) 68 (3,4) 82 (4,1) 28 (1,4) Falha no tratamento é a principal razão para modificação do tratamento inicial Garau J, Ostermann H, Medina J, Avila M, McBride K, Blasi F. Clin Microbiol Infect 2013; 19: E377-E385. Infecção por MRSA aumenta a probabilidade de modificação do tratamento inicial e complicações subsequentes Garau J, Ostermann H, Medina J, Avila M, McBride K, Blasi F. Clin Microbiol Infect 2013; 19: E377-E385. CANVAS 1 e 2: (CeftAroliNe versus VAncomycin in Skin and skin structure infections) Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, comparativo com métodos idênticos, não inferioridade ( delta – 10%) EUA, América Latina, Europa Excluídos: >24h ATB, endocardite, osteomielite ou artrite séptica, úlcera diabética no pé ou úlcera associada a doença vascular periférica, queimaduras de terceiro grau ou cobrindo mais de 5% da superfície total do corpo. Fim do tratamento (EOT) Randomização 1:1 Ceftarolina 600 mg IV q12h Pacientes com idade ≥18 anos com ICPTM e necessitando de pelo menos 5 dias de terapia antimicrobiana IV TOC LFU (5–14 dias de terapia) (Teste de cura) (Acompanhamento mais recente) Vancomicina 1 g IV q12h + aztreonam 1g IV q12h 8–15 dias após EOT 21–35 dias após EOT OPAT permitida caso as condições específicas tenham sido atendidas Sem terapia oral de redução de dose Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641–650. CANVAS 1 e 2: (CeftAroliNe versus VAncomycin in Skin and skin structure infections) Percentual de pacientes (%) Percentage of patients (%) Tipo deofinfecção MITT) Type infectionnoatbaseline baseline(população (MITT population) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Ceftarolina Vancomycin/aztreonam Vancomicina/Aztreonam Cellulitis Celulite Major Abscesso abscess de grande porte Infected Ferida wound infectada Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641–650. Infected Infected LE abscess bite/ Queimadura emInfected Úlcera Abscesso Mordida burn ulcer (diabetes infectada MMII infectada picada mellitus or (diabetes infectada PVD) mellitus ou PVD) Other Outras CANVAS 1 e 2: (CeftAroliNe versus VAncomycin in Skin and skin structure infections) ICPPM CANVAS 1e 2:desfecho primário Ceftarolina n/N (%) Vancomicina/Aztreonam n/N (%) Diferença (IC de 95%) 304/351 (86,6) 297/347 (85,6) 1,0 (-4,2, 6,2) 291/342 (85,1) 289/338 (85,5) -0,4 (-5,8, 5,0) 595/693 (85,9) 586/685 (85,5) 0,3 (-3,4, 4,0) Vancomicina/Aztreonam n/N (%) Diferença (IC de 95%) 288/316 (91,1) 280/300 (93,3) -2,2 (-6,6, 2,1) 271/294 (92,2) 269/292 (92,1) 0,1 (-4,4, 4,5) 559/610 (91,6) 549/592 (92,7) -1,1 (-4,2, 2,0) Estudo População MITT ICPPM CANVAS 1 e 2: desfecho primário Ceftarolina n/N (%) Estudo População CE IC, intervalo de confiança Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010;51:641–650. Corey GR et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65(suppl 4):iv41–iv51. Wilcox MH et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65(suppl 4):iv53–iv65. CANVAS 1 e 2: eficácia clínica contra os principais patógenos (CeftAroliNe versus VAncomycin in Skin and skin structure infections) ICPPM Análise integrada CANVAS 1 e 2: taxas de cura clínica para alguns isolados na visita TOC Organismo População ME [n/N (%)] Ceftarolina n/N (%) Vancomicina/Aztreonam n/N (%) Gram-positivo 352/378 (93,1) 336/356 (94,4) 212/228 (93,0) 225/238 (94,5) 142/152 (93,4) 115/122 (94,3) 56/56 (100,0) 56/58 (96,6) 21/22 (95,5) 18/18 (100,0) 20/21 (95,2) 19/21 (90,5) 17/18 (94,4) 13/14 (92,9) Gram-negativo *Dados exibidos apenas para os patógenos selecionados Corey GR et al. Clin Infect Dis. 2010;51:641–650. CANVAS 1 e 2: Melhora precoce pode ajudar nas decisões de tratamentos subsequentes ICPTM Resposta Clínica no Dia 3 de tratamento (população E-MITT), n/N (%) CANVAS 1 e 2 INTEGRADOS Ceftarolina Vancomicina/Aztreonam Diferença (IC de 95%) 148/200 (74,0) 135/209 (64,6) 9,4 (0,4, 18,2) 148/200 (74,0) 128/188 (68,1) 5,9 (-3,1, 14,9) 296/400 (74,0) 263/397 (66,2) 7,7 (1,3, 14,0)* • Pacientes foram considerados respondedores se tivessem interrupção E-MITT: população exploratória de intenção de tratar modificada da propagação da lesão e se estivessem sem febre no Dia 3. Friedland HD et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:2231–2236. Estudo retrospectivo, coorte observacional PAC, hospitais europeus. Desfecho Clínico, n (%) Pacientes com modificação do tratamento inicial ou óbito Razão principal para modificação do tratamento Eventos adversos Resposta inadequada/Falha terapêutica Possível interação medicamentosa Racionalização Outra Desconhecida Nenhuma razão reportada Óbito N=2039 757 (37,1) (n=694) 41 (2,0) 244 (12,0) 1 (0) 105 (5,1) 149 (7,3) 47 (2,3) 107 (5,2) 63 (3,1) Falha de tratamento é a razão mais comum para a modificação Garau J, Ostermann H, Medina J, Avila M, McBride K, Blasi F. Clin Microbiol Infect 2013; 19: E377-E385. FOCUS 1 e 2: (CeFtarOline Community acquired pneUmonia trial vS ceftriaxone in hospitalized patients) Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, comparativo, não inferioridade África, Ásia, Europa Orienta, Europa Ocidental, América Latina e EUA Exclusão: patógeno resistente à ceftriaxona (como MRSA), > dose ATB, necessitava de internação em unidade de terapia intensiva ou pneumonia adquirida no hospital. Classificação de gravidade Port III e IV Randomização 1:1 Pacientes com idade ≥18 anos com PAC e classe de risco PORT III/IV necessitando de hospitalização Fim do tratamento (EOT) Ceftarolina 600 mg IV q12h TOC (5–7 dias de terapia) Ceftriaxona 1 g IV q24h (Teste de cura) LFU (Acompanhamento mais recente) 8–15 dias após EOT 21–35 dias após EOT All patients in FOCUS 1 received 2 doses (24 h course) of adjunctive clarithromycin (500 mg q12h) starting with first dose of study drug Todos os pacientes no FOCUS 1 receberam 2 doses (período de 24h) de claritromicina adjuvante (500 mg q12h) iniciando com a primeira dose do medicamento em estudo File TM et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395–1405. FOCUS 1 e 2: (CeFtarOline Community acquired pneUmonia trial vS ceftriaxone in hospitalized patients) cura clínica em pacientes com PAC PORT III e IV PAC FOCUS 1 e 2:desfecho primário (cura clínica no TOC) Ceftarolina n/N (%) Ceftriaxona 1 g n/N (%) Diferença (IC de 95%) Estudo População MITT FOCUS 1 e 2 INTEGRADOS PAC 244/291 (83,8) 233/300 (77,7) 6,2 (-0,2, 12,6) 235/289 (81,3) 206/273 (75,5) 5,9 (-1,0, 12,7) 479/580 (82,6) 439/573 (76,6) 6,0 (1,4, 10,7) FOCUS 1 e 2: desfecho primário (cura clínica no TOC) Ceftarolina n/N (%) Ceftriaxona 1 g n/N (%) Diferença (IC de 95%) 194/224 (86,6) 183/234 (78,2) 8,4 (1,4, 15,4) 193/235 (82,1) 166/215 (77,2) 4,9 (-2,5, 12,5) 387/459 (84,3) 349/449 (77,7) 6,7 (1,6, 11,8) Estudo População CE FOCUS 1 e 2 INTEGRADOS File TM et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395–1405. FOCUS 1 e 2: cura clínica segundo o patógeno PAC FOCUS 1 e 2: cura clínica no TOC por patógeno Patógeno no baseline Taxas de cura (população mMITTE), n/N (%) Ceftarolina Ceftriaxona 1 g 59/69 (85,5) 48/70 (68,6) 18/25 (72,0) 18/30 (60,0) 17/20 (85,0) 20/24 (83,3) 16/17 (94,1) 15/18 (83,3) 14/15 (93,3) 10/13 (76,9) 10/12 (93,3) 9/13 (69,2) Gram-positivo Gram-negativo File TM et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395–1405. FOCUS 1 e 2: cura clínica segundo os subgrupos dos estudos PAC FOCUS 1 e 2: cura clínica no TOC por subgrupo Taxas de cura (população CE), n/N (%) Ceftarolina Bacteremia 15/21 (71,4) Ceftriaxona 1 g 10/17 (58,8) Diferença (IC de 95%) 12,6 (-17,6, 41,6) PAC PORT III 249/287 (86,8) 217/274 (79,2) 7,5 (1,3, 13,8) PAC PORT IV 138/172 (80,2) 132/175 (75,4) 4,7 (-4,1, 13,5) Tratamento antibiótico anterior 152/185 (82,2) 158/194 (81,4) 0,7 (-7,2, 8,6) Sem tratamento antibiótico anterior 235/274 (85,8) 191/255 (74,9) 11,2 (4,5, 18,0) Idade > 50 anos 304/362 (84,0) 278/351 (79,2) 4,8 (-0,9, 10,6) Idade ≥ 65 anos 195/232 (84,1) 177/219 (80,8) 3,4 (-3,7, 10,5) Idade ≥ 75 anos 90/111 (81,1) 83/105 (79,0) 3,3 (-7,4, 14,1) 133/164 (81,1) 115/151 (76,2) 5,3 (-3,8, 14,4) 62/75 (82,7) 50/63 (79,4) 3,5 (-9,7, 17,2) Disfunção renal leve Disfunção renal moderada File TM et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1395–1405. FOCUS 1 e 2: melhora precoce PAC FOCUS 1 e 2: resposta clínica no Dia 4 (população Em-MITT), n/N (%) Ceftarolina FOCUS 1 e 2 INTEGRADOS Ceftriaxona 1 g Diferença (IC de 95%) 49/69 (71,0) 41/72 (56,9) 14,1 (-1,9, 29,3) 58/85 (68,2) 51/83 (61,4) 6,8 (-7,7, 21,0) 107/154 (69,5) 92/155 (59,4) 10,1 (-0,6, 20,6) Eckburg PB et al. Infect Dis Clin Pract. [ePub June 2012]. India Taiwan Asia CAP Coréia do Sul China Vietnã www.thelancet.com/infection Published online December 22, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7 Ceftarolina 600 mg 12/12 h x Ceftriaxona 2 g/24 h Desenho do estudo: Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego Comparador: Ceftriaxona 2 g IV a cada 24 horas Multinacional: China, Índia, Taiwan, Coreia e Vietnã Endpoint primário: taxa de cura clínica na visita de teste de cura (TOC) na população CE Margem de não inferioridade de - 10% / análise pré-planejada de superioridade, se critério de NI preenchido. www.thelancet.com/infection Published online December 22, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7 Desfecho primário Demonstrar não inferioridade de ceftarolina quando comparada com ceftriaxona na taxa de cura clínica. Comprovada NI a superioridade deve ser testada Desfechos secundários Taxa de cura microbiológica na visita de teste de cura Resposta clínica na visita de final de tratamento Resposta clínica e microbiológica na visita de teste de cura Recorrência na visita de follow-up Segurança www.thelancet.com/infection Published online December 22, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7 Não inferioridade confirmada Superioridade confirmada Ceftarolina fosamila 600 mg q12h (n=258) Ceftriaxona 2 g q24h (n=240) Diferença na taxa de cura clínica (95% CI) Cura, n (%) 217 (84.1) 178 (74.2) 9.9% (2,8, 17,1) Falha, n (%) 41 (15.9) 62 (25.8) - Resposta clínica no TOC www.thelancet.com/infection Published online December 22, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7 Ceftarolina fosamila 600 mg q12h vs ceftriaxona 2 g q24h Clinicamente Avaliável Intenção de Tratar Modificada Microbiologicamente Avaliável Intenção Tratar Modif. Microb. www.thelancet.com/infection Published online December 22, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71018-7 Resumo Ceftarolina: nova cefalospsorina com ação em MRSA, VISA, VRSA, Pneumococo R-PEN Aprovação para infecção de pele & partes moles (incluindo MRSA) e pneumonia comunitária 38