Parte 1 - Portal dos Fármacos

Planejamento de Fármacos
XIV Semana de Química Professor Edson Rodrigues:
Rodrigues:
Ano Internacional da Química
Instituto de Química de São Carlos USP
Parte 1
Eliezer J. Barreiro
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Fármacos e
Medicamentos – INCTINCT-INOFAR
Programa de Desenvolvimento de Fármacos – ICB-UFRJ
O fármaco…
ácido acetilsalicílico
É o fármaco formulado galenicamente…
galenicamente…
O que é um fármaco ?
• Fármaco…
–
–
–
–
–
É uma substância orgânica (> 99%) com propriedades
farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar,
promover, manter ou preservar o estado de Saúde;
Tem elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);
Não tóxico;
Potente in vivo com boa biodisponibilidade: ativo em doses
baixas, usado por oral em dose-única ao dia;
Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
•
–
–
–
Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via
oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular,
ligações-H;
Proteção intelectual (i.e. patenteável = conteúdo inventivo);
Acessível sinteticamente em custos aceitáveis (scale-up);
Tem aplicação médica segura & inovadora (?);
• … as propriedades moleculares dos fármacos são
objeto do estudo da
O processo do desenvolvimento de
novos fármacos é complexo…
complexo
“ ...medicinal chemists today live in exciting times...
their work can have a beneficial effect on millions of
suffering patients – surely an important motivating
factor for any scientist
scientist...”
...”
Joseph G. Lombardino
The Role of the Medicinal Chemist in Drug Discovery – Then and Now
Now,,
Nature Rev. Drug Disc
Disc.. 2004, 3, 853.
Aumento na expectativa de vida
vida…
…
http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude
/files/2008/12/idosos-291x300.jpg
…os fármacos tem muito a ver com isso
isso!!
A Química Medicinal estuda as
razões moleculares da ação dos
fármacos, sua descoberta/invenção
empregando abordagens e
estratégias interativas
multidisciplinares
multidisciplinares..
O berço da Química Medicinal
S to v a rso l
C A S 9 7 -4 4 -9
OH
O
As
OH
O
Ernest Fourneau
H3C
Institut Pasteur (1887)
N
H
OH
1872-1949
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique
Institut Pasteur (Emile Roux)
Prêmio Nobel de
Fisiologia/Medicina
1957
1911--1944 – Jacques Tréfouël (1897
1911
(1897--1977)
Théreze Tréfouël (1892
(1892--1978)
Germaine Benoit (1901
(1901--1983)
Federico Nitti (1903
(1903--1947)
Daniel Bovet
1907-1992 *
*Farmacêutico suiço
Doutor h.c. UFRJ
Sulfonamidas,
Sulfonamidas,
anti--histamínicos.
anti
Curare: SAR
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique
française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
Prof. Alfred Burger
(1904-2000)
University of Virginia
EUA
1958 – cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry → depois Journal of Medicinal Chemistry
“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”
J. Med. Chem. 1991
1991,,34, 2
2--6
II = 5,207
1978 - GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química Medicinal
T. Y. Shen - inventor da indometacina (1962)
“…The unprecedented increase in
human life expectancy, which has
almost doubled in a hundred years,
is mainly due to drugs and to those
who discovered them.
them.”
Alfred Burger
em “The practice of medicinal chemistry”, Wiley, 1970, p. 4.
Cronologia histórica da Química Medicinal
1955 – C. roseus
1996 - Wermuth
1949 - Laborit
1958 - Burger
1911 - Fourneau
Os fármacos
e o Nobel !
Emil Fischer
Robert Koch
1852--1919
1852
1843--1910
1843
1902
1905
Paul Ehrlich
1854--1915
1854
1908
P. Ehrlich, Chemotherapeutics
Chemotherapeutics:: scientific principles,
principles,
methods and results. Lancet 1913, 2, 445
Os fármacos
e o Nobel !
1982
John R. Vane
O
Sune K. Bergström
OH
CO2H
O
(1916--2004)
(1916
O
Bengt I. Samuelsson
(1927--2004)
(1927
CH3
O
(1934-(1934
1982 – AAS
OH
CO2H
HO
OH
CH3
O
C9H8O4
Prostaglandina F2α
Os fármacos
e o Nobel !
Alexander Fleming
196 pesquisadores
1881--1955
1881
ganharam o Prêmio
Nobel de Medicina
(1901--2010)
(1901
http://nobelprize.org
1945
Howard W. Florey
1898--1968
1898
Ernest B. Chain
1906--1979
1906
“for their discoveries of important principles for drug treatment
treatment"
"
James W. Black
George Hitchings Gertrude B. Elion
(1905--1998)
(1905
(1918--1999)
(1918
(1924--2009)
(1924
Inter--alia: Propranolol, cimetidina,
Inter
cimetidina,
azatioprina,, alopurinol,
azatioprina
alopurinol, trimetoprim,
trimetoprim,
aciclovir (AZT)
1988
EJB3
Prêmio Nobel, 1959
Arthur Kornberg
1918--2007
1918
“Much of life can be understood in rational terms if
expressed in the language of chemistry... the
historical roots of
chemistry and biology
are intertwined in many places…
Pharmaceutical chemistry was until
University of Stanford
recently the bastion of organic chemistry…
in the search for alternative or superior
drugs for the treatment of various diseases...”
Biochemistry 1987, 26, 6888-6891
Slide 18
EJB3
Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a Química e a
Biologia.
Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010
Os fármacos
e o Nobel !
EJB4
1962
1916-2004
1916-2004
1928-
Maurice H. F. Wilkins
O físico Crick & biólogo Watson
J. D. Watson & F. H. C. Crick, Nature 1953, 171, 737–738
Slide 19
EJB4
Exemplos de extraordinárias conquistas do conhecimento humano deveram-se às associações de capacidades e competências complementares,
essenciais à sua consecução: e.g. DNA em publicação de apenas 2 páginas em prestigioso periódico científico que resultou, décadas depois, na
era ômica.
JD Watson & FHC Crick, Nature, 1953, 171, 737-738
Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010
Parte 1
H. Kubinyi Ed. Section
Capítulo 1
François Chast
A history of drug
discovery
Capítulo 2
N
CH3
O
CH3
NH
O
H3CO
OH
HO
H3C
H3CO
O
CH3
OCH3
Colcichina
morfina
N
OCH3
huperzinahuperzina
-A
1820
1806
H
H3CO
N
H
CH3
O
O
atropina
H3CO
H3CO
N
Estriquinina
O
O
O
CH3
CH3
OH
picrotoxina
H
HN
O
O
O
H
Emetina
1817
H
O
CH3
H3CO
N
OCH3
OH
H2C
CH3
1817
Da morfina aos hipnohipno-analgésicos sintéticos
H3C
N
H
O
HO
OH
morfina
4-fenilpiperidinas
CH3
H
N
O
O
<< ClogP = 2,03 (calc.)
4-fenilpiperidinas
“zwiterium
zwiterium””
2ª geração
Dissecação
molecular
Fragmento
molecular A
H3CO
N
H3CO
Biorreceptores adrenérgicos
H3CO
N
H3CO
Biorreceptores serotoninérgicos
Biorreceptores acetilcolina
N
CH3
O
H
O
O
OH
O
H3C
OCH3
NH
O
O
OCH3
OCH3
H3CO
colcichina
Inibidor de tubulina
Colchicum autunale
OCH3
Produtos naturais com propriedades anti
anti--câncer
Câncer
Câncer
O
O
N
H
OH
O
H3C
O
CH3
CH3
O
HO
O
O
CH3
O
CH3 OH
H
O
H3C
M. C. Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325
Res. Triangle Park, 1967
O
O
M. E. Wall,,
“Chronicles of Drug Discovery”,
D. Lednicer, vol.3, ACS, 1993,
pp. 327327-348
M. E. Wall & M. C. Wani
1996 - National Cancer Institute
Award of Recognition
Taxus bacatta
SAR dos taxóides
grupos lipofilicos e
hidrofílicos: ativos
O
grupo arila
essencial
R1
N
H
ésteres, desoxi: ativo
anel A: essencial
O
OR2
H3C
10
O
Câncer
7
2
OH, COCH3:
inativo
ésteres ativos
in vivo, mas não in vitro
(R1= Ph, R2= Ac)
O
CH3 OH
13
OH
Taxotere (R2= H, R1= OBu)
Análogo sintético do taxol
hidroxi em α ativo
H
AcO
OBz
OH
aminoésteres,ésteres, epímero,
desoxi: ativos
4
Cancer de mama,
Pulmão ,cérebro,
garganta
O
anel oxetano aberto: inativo
2-benziloxi essencial OH, H: inativo
Taxol (taxus brevifolia)
(Paclitaxel; Bristol-Myers Squibb, 1992)
(uso: parenteral)
Baixa biodisponibilidade
Toxicidade: Medula óssea
Neutropenia
“Natural Compounds in Cancer Therapy: Promising
Nontoxic Antitumor Agents from Plants and Other
Natural Sources”, J. Boik, Medical Press, Princeton, 2001.
Análogo semi-sintético
A Conlin, M Fornier, C Hudiis, S Kar, P. Kirkpatrick,
Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 953
Via fermentativa bacteriana,
ativo em células taxano-R
O
AZT
H3C
H3C
NH
N
HO
O
O
timina
O
NH
N
HO
O
ribose
3
N
ZIDOVUDINA
N AZIDA
N
Primeiro anti-HIV inibidor
da transcriptase-reversa
HO
TIMIDINA
O
1980 - Michael McIntosh & Baldomero Olivera
Ziconotido
C102 H172 N36 O32 S7
FDA em 28/12/2004; Eur Comm. em 22/02/2005
Uso intratecal
Conus magus
Élan Co.
Antagonista de canais Ca++ voltagem dependentes tipotipo-N
Laboratorios Syntex SA
1902-1995
diosgenina
progesterona
Dioscorea mexicana Scheidw
RE Marker, Sterols. CXIII. Sapogenins. XLII. The conversion of
the sapogenins to pregnenolones". J. Am. Chem. Soc., 62
3350–3352 (1940); P Lehmann, A Bolivar, R Quintero, Russell
E. Marker - Pioneer of the Mexican steroid industry, J. Chem.
Ed., 50, 195–9 (1973).
Carl Djerassi
eliezer  2010
mestranol
CH3
H3C
N
Etienne-Emile Beaulieu
Roussell-UCLAF
1981
CH3
O
OH
Mifeprex R
CH3
Oléo de Sassafrás
Produto natural
brasileiro abundante
O
O
Ocotea pretiosa Mezz.
Canela Sassafrás
Pimenta longa
Alil-benzeno
AlilC10H10O2
Piper sp
6
www.scielo.br
Embrapa Acre
32 hectares
90% de safrol
(Ro)
E. J. Barreiro & C. A. M. Fraga, “A Utilização do Safrol, Principal Componente Químico do Óleo de Sassafrás,
na Síntese de Substâncias Bioativas na Cascata do Ácido Araquidônico: AntiAnti-inflamatórios, Analgésicos e
Anti--trombóticos”, Química Nova,
Anti
Nova, 22, 744 (1999).
CO2H
ácido hidnocárpico
Carpotroche brasiliensis, Endl
Flacourtiácea
C. brasiliensis
Primeiras prostaglandinas
brasileiras
O
CO2H
CH3
OH
11-desoxi-tetrahomoPGE1
Sapucainha Papo de anjo, Pau de cachimbo,
Sapucainha,
Canudo de pito, Fruta de cotia, Fruta de Macaco,
Beribá do mato; Fruta da lepra, Pau de lepra,
Ruchuchú
Ocorrência Rio de Janeiro, Minas Gerais, Espírito
Ocorrência:
Santo, Bahia
E.J. Barreiro, L N LF Gomes, Prostaglandin Analogues. Synthesis of
Tetrahomoprostaglandin Derivatives From Natural Hydnocarpic Acid
Isolated From Sapucainha Oil..J. Chem. Res. 1983, 2701
EJ Barreiro, LNLF Gomes, Novo Método de Síntese de Prostaglandinas
Modificadas da Série 11-desoxi PG E1". INPI, PI 38201866, 02/04/1982
Chem. Abstr., 100, 17452lu (1984)].
Os fármacos atuam em alvos terapêuticos...
... os biorreceptores
biorreceptores..
Estima-se que hoje sejam 483*
Estimaos alvos
alvos--terapêuticos envolvidos
na resposta de todos os fármacos
que totalizam 1204 moléculas
moléculas..&
*
J. Drews, “Editorial: What’s in a number?”, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 975;
J. Drews & S. Ryser, Classic drug targets, Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318;
& J.P. Overington, A-L Bissan & A.L. Hopkins, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 993;
Estes autores estimam em 324 os biorreceptores de todos os fármacos contemporâneos.
A maioria dos biorreceptores dos fármacos
contemporâneos são enzimas …
NRDD 2002, 1, 727
O “alfabeto” protêico ...
Proteínas, carboidratos, DNA
DNA,, lipídeos
lipídeos,, canais iônicos
20 amino
amino--ácidos
essenciais
Ligação de hidrogênio = H2O
São conhecidos ca. 19 milhões de compostos orgânicos
(300--500 Da)
(300
… e apenas 4 bases nuclêicas codificam todos os organismos !
A importância das “ligações
“ligações”” frágeis...
“ligações”
de hidrogênio ...
D—H……..A
Linus Pauling, 1939
macrobiomolécula
Emil Fischer
1852--1919
1852
1902
E. Fischer, Ber. Dtsch.
Chem. Ges. 1890, 23, 799
baseado no sítio de
reconhecimento
Planejamento
racional
BSRM
BLBL-AA
micromolécula
baseado no ligante
/ análogoanálogo-ativo
Paul Ehrlich
1854--1915
1854
1908
P. Ehrlich, Chemotherapeutics
Chemotherapeutics::
scientific principles,
principles,
methods and results. Lancet 1913, 2, 445
Tipos de interações FF-R
H
Iônica (carga(carga-carga)
H
N
Dipolo induzidoinduzido-dipolo
NH
O
H
N
H
H
O
∆G = 2020-40kJ/mol
δ-
δ+
O
Carga--dipolo
Carga
H
H
N
δ-
O
N
H
δ+
δ+
δ-
∆G = 2 kJ/mol
δ+
Dispersão (Van der Waals)
∆G = 1212-20kJ/mol
Dipolo--dipolo
Dipolo
δ-
O
N
δ+
N
H
δ+
∆G = 22-4 kJ/mol
Ligação--H
Ligação
δ-
Carga-dipolo
Cargainduzido
δ+
∆G = 44-12 kJ/mol
δ- N
H
N
H
doador
O
δ-
∆G = 44-30 kJ/mol
H
H
∆G = 22-10 kJ/mol
aceptor
δ-
δ+
δ+
Nível hierárquico da descrição da complementaridade FF-R
Complicadores:
• EncaixeEncaixe-induzido
• Conformação bioativa
• Inibição alostérica/ortostérica
Biorreceptor
Estrutura 3D do alvo terapêutico
Sítio de reconhecimento molecular
Fármaco
Estruturas cristalográficas disponíveis no PDB
PDE4B - 1F0J
PDE4D - 1MKD
351 resíduos
328 resíduos
Metodo: Difração de Raio-X
Metodo: Difraçao de Raio-X
Resolução: 1.77 Å
Resolução: 2.90 Å
CH3
O
HN
S
O
O
O
O
O
S CH3
H3C
HO
O
F
Metodologia: Estudos de docking
CONSTRUÇÃO
DOS
LIGANTES
Análise conformacional
(método semi-empírico AM1)
ANCORAMENTO DOS
LIGANTES NO SÍTIO
FlexX*
ESTRUTURA 3D ALVO
elaboração do modelo
PROTEIN DATA BANK (PDB)
SELEÇÃO DA
ESTRUTURA
DE REFERÊNCIA
DETERMINAÇÃO
DOS PONTOS
FARMACOFÓRICOS
DETERMINAÇÃO DA ENERGIA LIVRE
DE LIGAÇÃO TEÓRICA (∆
(∆Gligação)
* FlexX one of the most cited commercial docking software
Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates: St. Louis, MO, 2007 (Licença # 7512)
Spartan Pro; Wavefunction, Inc. 18401 Von Karman Avenue, Suite 370. Irvine, California 92612, USA (Licença # 1-001259 )
FlexiDock; GLIDE; Gold; AutoDock (GNU) General Public License;
Parte 2
J. Proudfoot Ed.
Section
Capítulo 10
T Langer & S D Bryant
In Silico screening: hit
finding from database
mining