modelagem molecular de novos derivados de neolignanas

MODELAGEM MOLECULAR DE NOVOS DERIVADOS DE
NEOLIGNANAS COM ATIVIDADE ANTI-LEISHMANIOSE.
Dra. Rita Cristina Azevedo Martins.
Pesquisadora do Departamento de Química do Centro de Ciências Exatas e Naturais da
Universidade Federal do Pará – UFPA.
CEP 66075-110 - Caixa postal 479 PABX +55 91 3201-7000 - Belém - Pará - Brasil
e-mail: [email protected]
Josenaide Pereira do Nascimento.
Curso de Química Bacharelado, Departamento de Química do Centro de Ciências Exatas e Naturais da
Universidade Federal do Pará – UFPA. Bolsista PIBIC/UFPA.
CEP 66075-110 - Caixa postal 479 PABX +55 91 3201-7000 - Belém - Pará – Brasil
e-mail: [email protected]
RESUMO
Descritores moleculares baseados no estudo de SAR para vinte e dois derivados de
neolignanas com atividade anti-leishmaniose estão sendo apresentados neste trabalho. Os
cálculos de DFT foram empregados para uma série de compostos utilizando uma energia
funcional B3LYP com o conjunto de base 6-31G*. Os estudos de SAR sugerem que efeitos
estéricos podem apresentar uma forte influência sobre a atividade observada. As análises de
componente principal e discriminante foram empregadas para reduzir os descritores
moleculares e obter a relação entre estes descritores e a atividade biológica. Estas análises
também são utilizadas para auxiliar os estudos de SAR. O conjunto de moléculas foi
classificado de acordo com seu grau de atividade. Estas análises mostraram que as cargas no
átomo C7, C9 e C16 e a eletronegatividade (χ) fornecem valiosas informações e tem uma
função significativa sobre a atividade das neolignanas, portanto são responsáveis pela
separação entre derivados ativos e inativos. Os resultados deste trabalho sugerem que a
atividade anti-leishmaniose destes derivados pode estar relacionada com as propriedades
eletrônicas e estéricas e podem ser utilizados para auxiliar o planejamento de novos derivados
neolignanas com atividade anti-leishmaniose mais pronunciada.
ABSTRACT
Quantum chemical molecular descriptors based SAR study of twenty-two neolignan
derivatives, with antileishmaniasis activity, is presented in this work. The DFT calculations
was employed to the series of compounds by using a B3LYP energy functional with the 631G* basis set. SAR studies suggest that steric effects can be a influency strong over
observed activity. The principal component analysis – PCA, and stepwise discriminant
analysis – SDA were employed to reduce dimensionality and obtain the relationship between
the molecular descriptors and biological activity. The set of molecules was classified into two
groups according to their degree of biological activity. These analyses showed that the charge
on atom C7, C9, and C16 and electronegativity (c) provide valuable information and have a
significant role in the assessment of the activity of neolignans hence are responsible for the
separation between active and inactives derivatives. The results of this work suggest that the
activity anti-leishmaniose of these derivatives can be related with the eletronic and steric
properties and can be used to assist the planning of new neolignan derivatives with more
pronounced anti-leishmaniose activity.
INTRODUÇÃO
A Leishmaniose é uma doença endêmica nas áreas tropicais e subtropicais. No Brasil,
representa um dos maiores problemas de saúde pública, não só pela freqüência com que
ocorre, mas, principalmente, pelas dificuldades terapêuticas, deformidades e seqüelas que
acarreta. [1-3]
Em humanos a doença é causada por protozoários da família Trypanosomatidae,
gênero Leishmania e espécie Leishmania chagasi. Seu ciclo evolutivo é caracterizado por
apresentar duas formas: a amastigota, que é obrigatoriamente parasita intracelular em
vertebrados, e a forma promastígota, que se desenvolve no tubo digestivo dos vetores
invertebrados, dependendo da espécie e virulência da cepa, acomete pele, mucosas e vísceras.
A Leishmaniose Tegumentar (LT) é causada nas Américas por diversas espécies de
Leishmania, sendo, L. amazonensis e L. Viannia braziliensis duas das mais importantes. No
Pará, a LT se encontra em expansão devido à ocupação de novas áreas relacionadas à
atividade agrícola. A leishmaniose visceral (LV), conhecida também por calazar,
esplenomegalia tropical, febre dundun, etc, já está ocorrendo em centros urbanos de médio e
grande porte, em área domiciliar ou peri-domiciliar. É um crescente problema de saúde
pública no país e em outras áreas do continente americano, sendo uma endemia em franca
expansão geográfica. É uma doença crônica, sistêmica, caracterizada por febre de longa
duração, perda de peso, astenia, adinamia, anemia, dentre outras manifestações. Quando não
tratada, pode evoluir para óbito, em 1 ou 2 anos, após o aparecimento da sintomatologia. [4]
No Brasil, a principal espécie de vetor responsável pela transmissão da Leishmania
chagasi, é a Lutzomyia longipalpis, díptero pertencente à Classe Insecta, Gênero Lutzomyia.
Este mosquito é de tamanho pequeno, cor de palha, grandes asas pilosas dirigidas para trás e
para cima, cabeça fletida, aspecto giboso do corpo e longos palpos maxilares. Seu habitat é o
domicílio e o peridomicílio humano, onde se alimentam do sangue de cão, pessoas, outros
mamíferos e aves. As fêmeas têm hábitos antropofílicos, pois necessitam de sangue para o
desenvolvimento dos ovos. Durante a alimentação, introduzem no hóspede, através da saliva,
um peptídeo que se considera um dos mais potentes vasodilatadores conhecidos. [4]
No hospedeiro vertebrado, o parasito infecta macrófagos, que não são apenas células
hospedeiras, mas, sobretudo, efetoras do sistema imune, capazes de eliminar agentes
impróprios ao organismo quando adequadamente ativadas. Podem destruir Leishmania
quando ativados por IFN-g, com de óxido nítrico (ON), pela conversão de L-arginina em Lcitrulina, uma reação que é catalisada por uma enzima indutora conhecida como óxido nítrico
sintetase (iONs). Este mecanismo parece constituir um dos principais efeitos microbicidas de
macrófagos murinos, implicado também na eliminação de vírus, bactérias, fungos,
protozoários, etc. [5]
Os antimoniais pentavalentes são a primeira escolha para o tratamento da LT,
principalmente, o antimoniato de N-metilglucamina (glucantime®).[6]. A droga é altamente
tóxica para formas de Leishmania sp., pois interfere nos processos bioenergéticos dos
amastigotas, ligando-se a enzimas envolvidas na fosforilação oxidativa dentro da
mitocôndria. [7] No entanto, além do seu custo e do longo tratamento, apresenta diversos
efeitos colaterais que o paciente muitas vezes não suporta, [8] além disso, já se observa
importante resistência parasitária. Chan-Bacab & Peña-Rodriguez em 2001 [7] reuniram
cerca de 97 grupos de metabólitos secundários isolados de vegetais que apresentaram
atividade anti-Leishmaniose comparada ou superior a apresentada pela terapia com os
antimoniais, mas com alta citotoxicidade in vivo e, algumas, apresentando diminuição
significativa da atividade atribuída a transformações metabólicas. [9]
As neolignanas constituem uma nova classe de substâncias normalmente encontradas
nos vegetais da família Miristicacea e de outras famílias de plantas primitivas. [10] São
compostos orgânicos derivados do acoplamento oxidativo de alilfenóis e propenilfenóis entre
si ou cruzados [11] apresentando atividades biológicas variadas como atividade antifúngica,
[12] anti-Trypanosoma, [13] antibacterina, [14] anti-PAF, [15] e anti-Schistosoma. [16]
Barata e colaboradores [17] e Santos em 1991 [15] realizaram sínteses e testes de
atividade biológica de derivados e análogos de neolignanas potencialmente ativas. Os testes
biológicos indicaram atividades anti-Schistosomose, [17] anti-Leishmaniose e antiEscherichia coli. [18] Essas observações suscitaram o interesse no estudo da relação entre
estrutura química e atividade biológica (Structure-Activity Relationship – SAR) de derivados
de neolignanas, que têm despertado vastos interesses entre os pesquisadores, em especial
brasileiros, [19-26] pela sua associação à atividade anti-Leishmaniose.
Costa e colaboradores [19-26] têm reportado estudo de relação estrutura e atividade a
um conjunto de derivados de neolignanas com atividade anti-leishmaniose. Estes indicam que
a atividade anti-Leishmaniose desenvolvida pelas neolignanas está fortemente relacionada
com os descritores eletrônicos, devido à presença de grupos carboxilas como substituintes
nos anéis fenilas A e B, em função de uma provável ligação de hidrogênio entre os oxigênios
do grupo carbonil, ligados nas posições meta e para do anel A e B das neolignanas e os
grupos aminas (–NH) do grupo guanidil da argenina, que se encontram a uma distância de
2,0Å. Estes estudos adotam a hipótese da interação entre os derivados de neolignanas e o
resíduo de argenina da adenosina–kinase da L. donovani. Neste sentido, os autores utilizam
para este estudo uma conformação estendida para os derivados neolignanans, denominada de
conformação D [20-26] como a conformação ativa.
Neste trabalho realizamos um estudo sobre a Relação Estrutura e Atividade
Biológicas (SAR) dos 22 novos derivados de neolignanas. Empregando a Teoria de
Densidade Funcional (Density Function Theory - DFT) para calcular das propriedades
moleculares, e as Análises de Componente Principal e Discriminante para obter
estatisticamente a relação entre as propriedades moleculares e a atividade biológica.
Objetivamos desta forma avaliar e prever as alterações na estrutura química dos derivados em
estudo, proporcionando a síntese uma nova série de derivados de neolignanas com indicação
química de atividade anti-Leishmaniose.
MATERIAIS E MÉTODOS
DADOS BIOLÓGICOS
Selecionamos 22 derivados de neolignanas (dados em fase de publicação) avaliados
segundo o mesmo protocolo farmacológico, [27] cujas atividades foram medidas com uma
concentração de 80µg/mL, descrito como percentual de inibição e classificadas em dois
conjuntos distintos: moléculas ativas, moléculas inativas (com 0% de atividade) e atividade
não determinadas (ND) (Tabela 1).
Tabela 1. Estrutura dos derivados de neolignanas e seus respectivos percentual de atividade biológica
Y
R1
R2
Derivados Atividade
40.0
1
5.8
2
2
3
1
4
6
7
R4
X
9
8
10
12
13
15
R3
R6
5
11
R5
14
X
O
Y
O
R1
H
R2
H
R3
H
R4
H
R5
H
R6
H
O
O
H
Cl
H
SCH3
H
H
3
0
O
O
OCH3
OCH3
H
H
Cl
H
4
49.9
O
O
OCH3
OCH3
CH3
OCH3
H
OCH3
5
50.0
O
O
OCH3
OCH3
CH3
H
propenil
H
6
37.2
S
O
H
H
H
Cl
H
H
7
0.0
S
O
H
CH3
H
H
Cl
H
8
70.2
S
O
H
H
CH3
H
H
H
9
ND
S
O
H
H
CH3
H
NH2
H
10
28.8
S
O
H
H
CH3
H
NH2
H
11
94.1
S
O
H
H
CH3
H
Cl
H
12
ND
S
O
OCH3
OCH3
CH3
H
CH3
H
13
100
S
O
OCH3
OCH3
CH3
H
CH3
H
14
ND
S
O
OCH3
OCH3
H
H
NH2
H
15
22.0
S
O
OCH3
OCH3
CH3
H
Cl
H
16
0
SO
O
H
H
CH3
H
Cl
H
17
0
SO2
O
H
H
CH3
H
Cl
H
18
0
SO2
O
H
H
CH3
H
CH3
H
19
45.2
S
OH
H
H
CH3
H
Cl
H
20
0
S
OH
OCH3
OCH3
CH3
H
CH3
H
21
0
S
OH
OCH3
OCH3
CH3
H
Cl
H
22
0
S
*
H
H
CH3
H
Cl
H
O
* Este derivado apresenta o seguinte substituinte
O
CONSTRUÇÃO E MINIMIZAÇÃO DAS ESTRUTURAS
As etapas de construção, otimização da geometria, minimização da energia aplicando
o método semi-empíricos, o Hamiltoniano Austin Model 1 (AM1) [28] inserido no programas
HyperChem 7.5. [29] Todas as estruturas serão calculadas na forma neutra, no vácuo sem
qualquer restrição geométrica.
CÁLCULOS COMPUTACIONAIS
Neste trabalho foi utilizado o método DFT/B3LYP, com o conjunto de base 6-31G*,
no GAUSSIAN, [30] para determinação de descritores eletrônicos como o potencial de
ionização (IP), afinidade eletrônica (EA), electronegatividade (χ), dureza (η), moleza (S),
índice eletrofilico (ω) e cargas (Q). Os descritores hidrofóbicos como o ClogP, e os estéricos
como a Refratividade molar (MR), Volume molar (V) e Área molecular (A) foram obtidos
através do programa HyperChem (7.5) para todos os 22 derivados de neolignanas, com
atividade anti-Leishamaniose.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
A evolução das técnicas estatísticas tem permitido análises mais detalhadas sobre as
propriedades moleculares para o estudo de SAR e sobre tudo contribuem para desenvolver
análise quantificada da relação estrutura atividade em várias dimensões, como por exemplo,
os estudos de QSAR-2D, QSAR-3D e QSAR-4D, os quais derivam modelos com milhares de
variáveis. A análise de regressão utilizada na metodologia de SAR envolve a determinação de
uma relação funcional (freqüentemente linear) entre uma variável dependente (atividade
biológica) e uma ou mais variáveis independentes (descritores), podendo ser descrita por uma
regressão linear simples ou múltipla [31]. Os resultados deste estudo, em geral, indicam as
propriedades ou descritores que apresenta influência significativa sobre a atividade biológica.
A análise de regressão é melhor utilizada quando o número de variáveis é pequeno, visto que
a significância estatística do coeficiente de regressão diminuí com o aumento do número de
variáveis independentes [31]. Portanto, para as metodologias que geram um grande número
de variáveis independentes (descritores), é necessário utilizar métodos estatísticos mais
robustos, como a análise de componente principal (Principal Component Analysis, PCA),
técnica de mínimos quadrados parciais (Partial Least Square, PLS) e análise de discrimante
(Stepwise Discriminant Analysis, SDA), entre outros, neste trabalho nós utilizamos a análise
de componentes principais e análise de discriminantes inserido no programa Statistics [32].
Análise de Componentes Principal (Principal Component Analysis - PCA)
A análise de componentes principais (PCA) consiste essencialmente em reescrever as
coordenadas das amostras em outro sistema de eixo mais conveniente para a análise dos
dados. Em outras palavras, as n-variáveis originais geram, através de suas combinações
lineares, n-componentes principais, cuja principal característica, além da ortogonalidade, é
que são obtidos em ordem decrescente de máxima variância, ou seja, a componente principal
1 detém mais informação estatística que a componente principal 2, que por sua vez tem mais
informação estatística que a componente principal 3 e assim por diante [33].
Este método permite a redução da dimensionalidade dos pontos representativos das
amostras, pois embora a informação estatística presente nas n-variáveis originais seja a
mesma dos n-componentes principais, é comum obter em apenas 2 ou 3 das primeiras
componentes principais mais que 90% desta informação. O gráfico da componente principal
1 versus a componente principal 2 fornece uma janela privilegiada (estatisticamente) para
observação dos pontos no espaço n-dimensional [34].
A análise de componentes principais também pode ser usada para julgar a importância
das próprias variáveis originais escolhidas, ou seja, as variáveis originais com maior peso
(loadings) na combinação linear dos primeiros componentes principais são as mais
importantes do ponto de vista estatístico.
Análise Discriminante Stepwise (Stepwise Discriminant Analysis - SDA)
A análise discriminante é uma técnica multivariada que tem como objetivo principal
gerar funções discriminantes usando variáveis que separam grupos distintos. Neste trabalho,
nós consideramos dois grupos: derivados ativos (1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 13, 15 e 19) e
derivados inativos (3, 7, 16, 17, 18, 20, 21 e 22) Tabela 1. A análise discriminante é um
método de discriminante linear baseado no teste de Fisher (F test) para significância das
variáveis. A cada etapa uma variável é selecionada baseada em sua significância e após cada
etapa as variáveis mais significativas são extraídas formando o conjunto de dados para
investigação [35].
RESULTADOS
RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA
Os resultados dos nossos estudos de Relação Estrutura e Atividade, medidos com uma
concentração de 80µg/mL, inferem que, os derivados de neolignanas apresentam em suas
estruturas químicas, componentes mínimos necessários para a interação fármaco-receptor, o
que na química medicinal denominamos de grupos farmacofóricos. Desta forma podemos
observar que: 1) A substituição bioisostérica do heteroátomo de O pelo S, tende a ressaltar a
atividade anti-leishmaniose. 2) A presença da carbonila no carbono C7 atribuindo um caráter
sp2, torna a molécula mais rígida, posicionando o átomo de oxigênio da carbonila para uma
possível interação eletrostática ou ligação de hidrogênio (Fig.2). 3) a presença dos grupos
metoxilas como substituintes nos anéis A também ressaltam a atividade anti-leishmaniose,
porém, não indicam que sua ausência provoque a inatividade das neolignanas, o que pode ser
observado nos compostos 1, 8, 10, 11 e 19, (Tabela 1) os quais não apresentam grupos
metoxilas como substituintes no anel A, porém responderam a atividade anti-leishmaniose.
No entanto, para o anel B é interessante observar que a natureza dos substituintes parece
interferir na atividade anti-leishmaniose das neolignanas, como por exemplo, o composto 10
(AB = 28,8%) que tem de um grupo polar, como a amina, e apresenta menor atividade
quando comparado com o composto 8 (AB = 70,2), (Fig.3) indicando que substituintes
lipofilícos (apolares) nesta posição, contribuem para a elevação da atividade antileishmaniose das neolignanas. 4) A presença da metila no carbono C8 (Fig. 4) parece ter uma
importância fundamental para a atividade observada, pois a presença deste grupo obriga uma
definição do centro quiral deste carbono (R ou S), pois sabemos que a configuração e a
conformação são de fundamental importância na interação com o receptor, determinando a
atividade e inatividade de um composto. [36], pioneiros na definição do diferente perfil
farmacológico de substâncias quirais, propuseram que o reconhecimento molecular de um
ligante com um único centro assimétrico pelo biorreceptor envolveria a participação no
mínimo três pontos, pois neste caso o reconhecimento da antípoda correspondente pelo
mesmo sítio receptor não seria eficaz devido à perda de um ou mais pontos de interação
complementar [36].
A
B
7
A
Derivado 11
AB = 94 %
7
B
Derivado 19
AB = 45,20 %
Figura 2. Estrutura Molecular dos compostos 11 e 19.
A
A
B
B
Derivado 10
AB = 28,80 %
Derivado 8
AB = 70,20 %
Figura 3. Estrutura Molecular dos compostos 10 e 8.
8
A
A
8
B
B
Derivado 6
AB = 37,20 %
Derivado 13
AB = 100 %
Figura 4. Estrutura Molecular dos compostos 6 e 13.
Portanto a análise dos descritores e os estudos de SAR sugerem que efeitos estéricos
podem apresentar uma forte influência sobre a atividade observada, ressaltamos ainda que,
atividade experimental dos derivados em estudo foi obtida com a mistura racêmica e medidas
com uma concentração de 80µg/mL. Desta forma, inferimos que os resultados de inatividade
dos compostos (3, 7, 16 17, 18, 20, 21 e 22) (Tabela 1) possam ser justificados pelo arranjo
espacial dos grupos farmacofóricos na interação com o sítio de ação e/ou pela concentração
utilizada na análise de atividade.
ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS DESCRITORES MOLECULARES
Análise de Componentes Principal (Principal Component Analysis - PCA)
Para análise das componentes principais várias combinações foram testadas, a melhor
separação foi obtida com quatro variáveis das 23 inicialmente testadas. O resultado dos
cálculos de PCA apresenta duas componentes principais que descrevem 93,91% da variância
do conjunto de dados. A componente principal 1 (PC1) explica 63,36% da variância, e a
componente principal 2 (PC2) explica 30,55% da variância do conjunto de dados (Tabela 5).
Os coeficientes das variáveis de PC1 e PC2 são mostrados pelas Equações 1 e 2,
respectivamente. Estas equações destacam a influência dos paramentos eletrônicos sobre a
atividade anti-leishmaniose dos derivados de neolignanas em estudo.
Tabela 5. Valores de coeficientes das variáveis de PC1 e PC2 e o percentual de variância.
Variáveis
χ
Q7
Q9
Q16
Variância
Variância Total
PC1
PC2
0.333
-0.365
0.319
0.450
0.257
-0.584
0.340
0.377
63,36 %
30,55%
93,91%
PC1 = 0,333 χ + 0,319 Q7 + 0,257 Q9 + 0,340 Q16
PC2 = - 0,365 χ + 0,450 Q7 - 0,584 Q9 + 0,377 Q16
(1)
(2)
O gráfico da relação das duas componentes principais (PC1 x PC2) é mostrado na
Figura 6, onde podemos observar que os derivados estão separados em dois grupos, os ativos
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13 e 15) e os inativos (16, 17, 18, 19, 20, 21 e 22). Vale ressaltar
que o derivado 19, do grupo dos ativos, foi classificado como inativo, enquanto que os
derivados 3 e 7, do grupo dos inativos, foram classificados como ativos pela a análise de
PCA. Este resultado é compatível com os nossos estudos de SAR, visto que, os compostos 3
e 7, segundo o mesmo estudo, apresentam requisitos estruturais compatível com derivados
ativos, enquanto que o composto 19 apresenta em C7 uma hidroxila, como substituinte, o que
pelo estudo de SAR pode contribuir para a diminuição da atividade, como pode ser observado
na Figura 7.
Figura 6. Gráfico da relação das duas componentes principais (PC1 e PC2) para as variáveis responsáveis pela separação dos derivados
ativos e inativos de neolignanas.
OH
O
O
H3CO
S
S
O
7
H3CO
CH3
Derivado 19
Ab= 45,2
Cl
Cl
Derivado 3
Ab = 0,0
H3C
Cl
Derivado 7
Ab = 0,0
Figura 7. Estrutura dos derivado 19 classificado como inativo e derivados 3 e 7 classificado como ativos segundo a análise da PC1 e PC2.
Análise Discriminante Stepwise (Stepwise Discriminant Analysis - SDA)
A SDA tem como objetivo determinar as funções discriminantes usando a medida das
variáveis que separam grupos distintos. Desta forma foram considerados dois grupos distintos
denominados: grupo de moléculas ativas (1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 13 , 15 e 19) e moléculas
inativas (3, 7, 16, 17, 18, 20, 21 e 22).
Os descritores selecionados por essa análise foram às cargas dos átomos Q7 e Q9.
Estes por sua vez descrevem o percentual de classificação correto para o grupo das ativas que
foi de 90,91% enquanto que para o grupo das moléculas inativas o percentual foi de 75%,
resultando num percentual total de acerto de 84,21% o que pode ser observada pela matriz de
classificação (Tabela 6).
Tabela 6. Matriz de classificação obtida por DAS para os derivados de neolignanas ativos, e inativos, avaliados contra atividade
Leishmaniose.
Grupo
classificado
Inativas
Ativas
Total
Grupo verdadeiro
Percentual
75,00 %
90,91 %
84,21 %
Inativos
6
1
7
Ativas
2
10
12
A análise desta matriz nos permite avaliar que entre as oito derivados pertencentes ao
grupo dos inativos dois derivados 3 e 7 foram classificados como ativos, enquanto que entre
os onze derivados pertencente ao grupo dos ativos um o 19 foi classificado como inativo.
Este resultado é compatível com os nossos estudos de SAR e PCA, como justificado
anteriormente. Os resultados desta análise ainda podem ser observados pelas Equações 3 e 4,
as quais apresentam as funções discriminantes e os respectivos coeficientes das variáveis
componentes.
Inativos = – 9,97 + 56,41 Q7 –1,38 Q9
(3)
Ativos = – 13,65 + 68.82 Q7 – 4,21 Q9
(4)
Cargas Atômicas Parciais
As cargas são propriedades eletrônicas que possuem grande influência no
comportamento químico e físico de uma molécula, e podem indicar as cargas dos átomos que
tem importância na atividade biológica de uma molécula, indicando regiões de possíveis
interações entre fármaco e receptor, como também regiões de possíveis ataques nucleofílicos
e eletrofílicos.
As cargas Q7 e Q9, selecionadas nos estudos estatísticos, de uma maneira geral são de
átomos susceptíveis a ataques nucleofílicos, pois são de natureza positiva. Enquanto que as
cargas Q16 de uma maneira geral são de átomos susceptíveis a ataques eletrofilícos, pois são
de natureza negativa. A natureza das cargas atômicas Q3 e Q4 do anel A e Q11, Q13 e Q15
do anel B variam de acordo com a substituição nos mesmos. A Tabela 4 mostra o
comportamento de natureza eletrônica de cinco derivados, entre os quais temos ativos,
inativos e não determinados.
Tabela 4. Descrição resumida de Cargas atômicas obtidas através do método DFT/B3LYP, com o conjunto de base 6-31G*, no GAUSSIAN,
para derivados de neolignanas ativos, e inativos, avaliados contra atividade Leishmaniose.
Derivados AB*
100,00
13
94,10
11
22,00
15
0,00
07
ND**
09
Q3
0,327
-0,133
0,327
-0,177
-0,135
Q4
0,358
-0,116
0,357
0,195
-0,116
Q7
0,396
0,403
0,390
0,405
0,407
Q8
-0,344
-0,357
-0,345
-0,544
-0,361
Q9
0,171
0,192
0,179
0,209
0,185
Q13
0,172
-0,082
-0,081
-0,083
0,174
AB*- atividade biológica medidas com uma concentração de 80µg/mL; ND** - não determinado
Q16
-0,456
-0,452
-0,453
-0,457
-0,454
CONCLUSÃO
A metodologia computacional utilizada para a obtenção dos descritores globais dos
derivados de neolignanas foi empregada com sucesso. Os resultados da análise estatística dos
valores de desvio padrão e coeficiente de variação, de cada propriedade molecular calculada,
nos permitiram observar um comportamento similar entre os derivados estudados.
A análise dos descritores e os estudos de SAR sugerem que efeitos estéricos podem
apresentar uma forte influência sobre a atividade observada, ressaltamos ainda que, atividade
experimental dos derivados em estudo foi obtida com a mistura racêmica e medidas com uma
concentração de 80µg/mL. Desta forma, inferimos que os resultados de inatividade dos
compostos (3, 7, 16 17, 18, 20, 21 e 22) possam ser justificados pelo arranjo espacial dos
grupos farmacofóricos na interação com o sítio de ação e/ou pela concentração utilizada na
análise de atividade.
As análises estatísticas de PCA e discriminantes mostraram que as cargas no átomo
C7, C9 e C16 e a eletronegatividade (χ) fornece valiosa informação e tem uma função
significativa sobre a atividade das neolignanas, portanto são responsáveis pela separação
entre derivados ativos e inativos.
Como perspectivas, sugerimos a síntese e análise biológica e toxicológica de novos
derivados neolignanas (não mostrados) com a separação dos isômeros (R e S) contendo
diferentes grupos substituintes nos anéis A e B, com intuito de garantir a maior estabilidade
do composto no meio biológico e modificar, racionalmente, as propriedades físico-químicas
dos destes novos derivados na obtenção de drogas ativas e com baixa toxicidade frente à
Leishmaniose.
PALAVRAS CHAVE:
Neolignanas, Leishmaniose, SAR, DFT.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem ao Dr. Lourivaldo S. Santos do Departamento de Química
UFPA; a Dra. Bartira Rossi-Bergmann do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho
UFRJ, ao Dr. Lauro E. S. Barata (PQ) e Mário Aveniente (PG) do Instituto de Química
UNICAMP pelas informações farmacológicas cedidas e finalmente agradecemos
PIBIC/UFPA, SECTAM / FUNTEC; CAPES; CNPq e FINEP pelo suporte financeiro.
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