17h40 Rafael Schmerling

Toxicidade dos Inibidores
de Checkpoint Imunes
Rafael Aron Schmerling
Checkpoints Imunológicos
Célula
Apresentadora
de Antígeno
Antígeno
Linfócito T
Checkpoints Imunológicos
X
Linfócito T
Tumor
Ipilimumabe – Toxicidade MDX-020
Eventos Adversos
Imuno-Relacionados
Ipilimumabe +gp100
N:380
Total (%)
G3
G4
Prurido
67 (18)
1
0
Rash
67 (18)
5
Vitiligo
14 (3.7)
Diarréia
Ipilimumabe
N:131
Total
Gp100
N:132
G3
G4
32 (24)
0
0
0
25 (19)
1
0
0
3 (2)
115 (30)
14
0
Colite
20 (5)
11
Endócrinos
15 (4)
ALT
Total
G3
G4
14 (11)
0
0
0
6 (5)
0
0
0
0
1 (1)
0
0
36 (28)
6
0
18 (14)
1
0
1
10 (8)
7
0
1 (1)
0
0
4
0
10 (8)
3
2
2 (2)
0
0
3 (2)
2
0
2 (2)
0
0
3 (2)
0
0
AST
4 (1)
1
0
1 (1)
0
0
2 (2)
0
0
Hepatite
2 (1)
1
0
1 (1)
0
0
0
0
0
Total
338
62
4
25
5
15
0
(89)
(%)
105
(80)
(%)
104
(79)
Hodi et al, N Engl J Med 363(8);711-723, 2010
Ipilimumabe – Toxicidade dose-dependente
Eventos Adversos
0.3mg/kg
N=72
3.0mg/kg
N=71
10.0mg/kg
N=71
Total
G3/4
Total
G3/4
Total
G3/4
Diarréia
12
---
18
1
28
10
Colite
---
---
4
1
4
2
Rash
3
---
17
1
16
---
Prurido
2
---
15
1
23
2
Fígado
---
---
---
---
2
2
Endócrino
---
---
4
2
3
1
Outros EA-IR
1
---
1
---
5
2
SAE-IR relacionados
6
13
19
Wolchok et al, Lancet Oncol 11:155-164, 2010
Cinética dos Efeitos Adversos Imunes
Weber et al, J Clin Oncol 30; 2691, 2012
Toxicidade Cutânea
Rafael Schmerling
Toxicidade Gastrointestinal
Rafael Schmerling
Guia Geral de Manejo de Efeitos Adversos
Graduação da Toxicidade
Leve (G1)
Sintomáticos
-Medicação
-Suporte
-Monitoramento
Melhor
Seguir com
Ipilimumabe
Moderado (G2)
Persistência
ou Piora
Grave (G3/4)
Guia Geral de Manejo de Efeitos Adversos
Graduação da Toxicidade
Leve (G1)
Moderado (G2)
Grave (G3/4)
Corticoesteróides VO
-Prednisona/Prednisolona
-1mg/kg
-Retirada lenta (30+ dias)
Melhor
Segue com
Ipilimumabe
Persiste
Pula a próxima dose de
Ipi até que melhore
Persiste ou
Piora
Guia Geral de Manejo de Efeitos Adversos
Graduação da Toxicidade
Corticoesteróides VO
-Prednisona/Prednisolona
-1mg/kg
-Retirada lenta (30+ dias)
Melhor
Grave (G3/4)
Corticoesteróides IV
-Prednisolona
-1-2mg/kg
-Retirada lenta (30+ dias)
Persiste ouΩ
Piora
Interrompe-se o Ipi
DEFINITIVAMENTE
Anti-TNF
Compassionate Use
Investigator’s Brochure
BMS 734016/MDX-10
Toxicidade e Eficácia
Resposta: 36% IRAE G3/4 vs 5% sem IRAE
Controle de Doença: 20-24% IRAE G1 vs. 34-43% G2+
Sobrevida Global: 8,2m IRAE G0 vs. 14,8m IRAE G2+
Comparação com resposta (RECIST vs Imune?)
Viés de Tempo Garantido
Phan GQ et al. Proc Natl Acad Sci U S A 100:8372-8377, 2003
Lutzky J. J Clin Oncol 27:469s, 2009 (suppl; abstr 9034)
Toxicidade e Eficácia
Horvat et al. J Clin Oncol 33:3193, 2015
Corticóide e Eficácia
Horvat et al. J Clin Oncol 33:3193, 2015
Conclusões - Ipilimumabe
Toxicidade Previsível
Educação da equipe e do paciente
Diretrizes definidas ao longo do tempo, com importante
redução da toxicidade
Altamente previsível quanto a instalação e resposta.
Nivolumab e Pembrolizumab – Fase 3 Melanoma
Eventos Adversos
Pembrolizumab 2mg/kg q3sem
N: 277
Nivolumab 3mg/kg q 2 sem
N: 313
Total
G3/4
Total
G3/4
Diarréia
14.4%
1.1%
19.2%
2.2%
Colite
3.6%
2.5%
1.3%
0.6%
Rash
13.4%
0
25.9%
0.6%
Prurido
14.1%
0
18.8%
0
Hipotireoidismo
8.7%
0
8.6%
0
Artralgia
11.6%
0.4%
7.7%
0
Pneumonite
1.8%
0.4%
NR
NR
Hipofisite
0.7%
0.4%
NR
NR
Uveite
1.1%
0
NR
NR
Robert et al, N Engl J Med 372(26);2521-32, 2015
Larkin et al, N Engl J Med 373(1);23-34, 2015
Nivolumab e Pembrolizumab – Fase 3 Pulmão
Eventos Adversos
Pembrolizumab
NSCLC
Nivolumab
NSCLC - Squamous
Total
G3/4
Total
G3/4
Diarréia
8.1%
0.6%
8.0%
0
Prurido
10.7%
0
NR
NR
Rash
9.7%
0.2%
4.0%
0
Hipotireoidismo
6.9%
0.2%
NR
NR
Pirexia
4.2%
0.6%
5.0%
0
Artralgia
9.1%
0.4%
5.0%
0
Pneumonite
3.6%
1.8%
5.0%
0
Elevação de transaminases
3.0%
0.6%
NR
NR
Fadiga
19.4%
0.8%
16.0%
1.0%
Garon et al. N. Engl J Med 372(21):2018-28, 2015
Borghaei et al. N. Engl J Med 373(17):1627-39, 2015
Nivolumab – Fase 3 Rim
Nivolumab
Rim (n:406)
Eventos Adversos
Total
G3/4
Diarréia
12%
1%
Prurido
14%
0
Rash
10%
0
Tosse
9%
0
Anemia
8%
2%
Pneumonite
4%
1%
Fadiga
33%
2%
Mucosite
3%
0
Fadiga
13%
0
Edema Periférico
4%
0
Motzer et al. N. Engl J Med 373(19)1803-13 , 2015
Nivolumab – Fase 2 Hodgkin Refratário
Eventos Adversos
Nivolumab
Hodgkin Refratário (n:23)
Total
G3/4
Diarréia
13%
0
Prurido
13%
0
Rash
22%
0
Tosse
9%
0
Plaquetopenia
17%
0
Linfopenia
9%
0
Hipotireoismo
9%
0
Mucosite
9%
0
Fadiga
13%
0
Sd Mielodisplásica
4%
4%
Pancreatite
4%
4%
Ansell et al. N. Engl J Med 22:372(4):311-9, 2015
Dermatite com Nivolumab
tratado com prednisona
Dermatite com Pembrolizumab
Vitiligo
Outras toxicidades
Renal – padrão de nefrite
Hepático – não utilizar infliximabe; se preciso, Micofenolato
Endócrino – priorizar a reposição hormonal
Conclusões – Anti-PD-1
Toxicidade Previsível
Educação da equipe e do paciente
O aprendizado com o manejo de ipilimumabe facilitou o
tratamento das complicações de anti-PD1.
Sítio da doença pode ter influência na toxicidade
Não hesitem em usar esteróides!!!
Efeitos Adversos - vemurafenibe
Fotossensibilidade
Rafael Schmerling, Hospital São José – Brasil.
Efeitos Adversos - vemurafenibe
Artrite
Rafael Schmerling, Hospital São José – Brasil.
Efeitos Adversos - vemurafenibe
Queratosis Pilaris
Rafael Schmerling, Hospital São José – Brasil.
Efeitos Adversos - vemurafenibe
Queratoacantoma / CEC
Rafael Schmerling, Hospital São José – Brasil.
Efeitos Adversos - vemurafenibe
Hiperqueratose / Corno cutâneo
Rafael Schmerling, Hospital São José – Brasil.
Efeitos Adversos - vemurafenibe
Hiperqueratose
Rafael Schmerling, Hospital São José – Brasil.
Efeitos Adversos
vemurafenibe
Papiloma
Rafael Schmerling, Hospital São José – Brasil.
Efeitos Adversos - vemurafenibe
Rash
Rafael Schmerling, Hospital São José – Brasil.
Cabelo encaracolado
UNIVERSITÄTSKLINIKUM
Schleswig-Holstein
Cortesia Axel Hauschild,
Kiel, Alemanha
Efeitos Adversos - vemurafenibe
Novos Melanoma
6 lesões pigmentadas atípicas removidas em 5 pacientes, em
tratamento com vemurafenibe: 5 melanomas e 1 nevo displásico.
Todas as lesões foram BRAF WT
Dalle S, et al. N Engl J Med. 2011;365:1448-1449.
Vemurafenibe vs. Dabrafenibe
Vemurafenibe
Dabrafenibe
Queratoacantoma
e CEC
19,9%
6,5%
Hiperqueratose
6,25%
21,9%*
Rash
18,1%
NR*
Artralgia
21,1%
5,3%
NR
10,6%
Febre
*queratose pilar incluida em hiperqueratose
Hauschild A. et al. Lancet 2012; 380:358-65
Chapman P. et al. N Engl J Med 2011; 364:2507-16
Dabrafenibe/Trametinibe vs Dabrafenibe
Adaptado de Long GV et al. N Engl J Med 2014; 371:1877-88
Vemurafenibe/Cobimetinibe vs Vemurafenibe
Adaptado de Larkin J et al. N Engl J Med 2014; 371:1867-76
Efeitos Adversos - trametinibe
Rash
Rafael Schmerling, Hospital São José – Brasil.
Conclusões – BRAF and MEK
Sintomas relacionados a bloqueio do BRAF são muito
parecidos, independente da droga.
Sintomas não relacionados ao bloqueio de BRAF podem
ser determinantes para a decisão da medicação ou
mesmo para troca.
Combinação de BRAF e MEK é menos tóxica, em relação
ao bloqueio da MAPK, mas pode manter toxicidade não
Toxicidades incomuns devem ser lembradas pela gravidade
do evento.
Obrigado!
@MelanomaSarcoma