Uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico
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Uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico
Uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento dos cânceres de mama Brasília – DF Julho/2009 MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Parecer Técnico-Científico: Uso da tomografia por emissão de pósitrons (PET) no diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento dos cânceres de mama Brasília – DF Julho/2009 2009 Ministério da Saúde. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica. Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS). Informações: MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8° andar, sala 852 CEP: 70058-900, Brasília – DF Tel.: (61) 3315-3633 E-mail: [email protected] [email protected] Home Page: http://www.saude.gov.br/rebrats Elaboração: Revisão Técnica: Cesar Augusto Orazem Favoreto (UERJ) Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes (UERJ) Cláudia Regina Garcia Bastos (UERJ) Fábio André Nanci Izidro Gonçalves (UERJ) Frances Valéria Costa e Silva (UERJ) Ione Ayala Gualandi de Oliveira (UFRJ) Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues (UERJ) Rondineli Mendes da Silva (UERJ) Rosângela Caetano (CEPESC/UERJ) Resumo Executivo Este parecer tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento do câncer de mama. Estas neoplasias são as mais incidentes no país entre as mulheres, após o câncer de pele do tipo não melanoma, sendo esperados perto de 50.000 novos casos em 2009. Em termos de mortalidade, no período 2002-2006, estes cânceres responderam por cerca de 15,6% de todas as mortes por neoplasia, não tendo havido redução significativa nesta proporção em relação a 1994-1998, em grande parte devido ao diagnóstico tardio. O diagnóstico precoce e um melhor seguimento das mulheres com essas neoplasias são importantes para um manuseio clínico terapêutico mais eficiente, com possibilidade de impactar na sobrevida e na qualidade de vida das pacientes bem como nos custos do sistema de saúde. A PET é uma tecnologia da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, cujo uso vem sendo proposto de forma complementar às técnicas de imagem anatômica como a ultrassonografia, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI). No câncer de mama, seu uso vem sendo indicado na caracterização do tumor primário, estadiamento ganglionar e seguimento após cirurgia, quimioterapia e /ou radioterapia externa. Não há consenso, contudo sobre seu papel e potenciais benefícios no manuseio clínico-terapêutico deste tipo de cânceres. Sua difusão é recente e ainda limitada no país, não constando das tabelas de reembolso do Sistema Único de Saúde (SUS) ou do rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). Uma potencial limitação para sua maior difusão em nosso meio foi removida com a queda do monopólio da União na produção de radiofármacos, a partir de 2006. Pode ser esperado que isso desencadeie um movimento, já em curso, de multiplicação de instalações de ciclótrons e de compras de tomógrafos PET, principalmente pelo setor privado de saúde, produzindo aumento nas demandas e pressões pela sua incorporação às tabelas, exigindo informações atualizadas e baseadas em evidências para apoiar os processos decisórios. O trabalho buscou avaliar as evidências disponíveis quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nesta neoplasia em relação às seguintes indicações clínicas: (1) diagnóstico do câncer primário de mama; (2) estadiamento ganglionar axilar; (3) avaliação de resposta ao tratamento; e (4) detecção de doença recorrente e metastática à distância. Foram também investigadas sua influência nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde. A metodologia utilizada foi a das revisões rápidas de avaliação tecnológica em saúde (ATS), congregando três estratégias complementares: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de ATS, a partir da base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática relativos ao uso da PET no câncer de mama, a partir das fontes: National Guideline Clearinghouse; National Library of Guidelines e projeto Diretrizes da AMB/CFM; e (3) pesquisa bibliográfica de revisões sistemáticas (RS) e meta-análises nas bases MEDLINE, COCHRANE, LILACS e SCIELO. Foram identificadas 27 revisões produzidas por 13 diferentes agências de ATS (55% publicadas nos últimos 5 anos, 70% apoiadas em RS da literatura); 29 protocolos de prática relacionados a PET e câncer de mama (69% publicados a partir de 2005); e 5 revisões sistemáticas, 80% das quais eram também meta-análises (80 % publicadas a partir de 2005). Problemas metodológicos diversos definem um nível de evidências ainda bastante imperfeito. O exame dos diversos documentos indica que o corpo de evidências acerca da acurácia e utilidade da PET no câncer de mama é significativamente frágil e inconclusivo. As evidências de performance diagnóstica são insuficientes para indicar seu uso no rastreamento de massa, no diagnóstico de tumor primário e diferenciação entre lesões benignas e malignas, e no estadiamento ganglionar exilar. Os resultados das evidências são um pouco melhores, mas ainda assim frágeis, no que se refere à performance diagnóstica da PET na detecção de recorrência ou de metástases à distância, e na avaliação da resposta ao tratamento. Não há, ademais, evidências conclusivas que a utilização da PET impacte de forma significativa nos desfechos em saúde ou que seja custo-efetiva para justificar sua Esse parecer sugere que não se proceda à incorporação do reembolso dos procedimentos PET para as diversas indicações no câncer de mama, aguardando-se o acúmulo de maiores evidências de acurácia e custo-benefício. Por outro lado, esses aspectos apontam para a necessidade do desenvolvimento de pesquisas, tanto de efetividade quanto de custo-efetividade, que possam subsidiar decisões futuras quanto à incorporação da tecnologia no SUS. iii Sumário Lista de Abreviaturas e Siglas ..................................................................................................................v 1. Contexto............................................................................................................................................. 6 2. Questões Norteadoras...................................................................................................................... 6 3. Introdução .......................................................................................................................................... 6 Câncer de mama – aspectos clínicos e epidemiológicos.................................................................. 6 Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons.................................................... 8 Tecnologias Concorrentes ou Complementares ...............................................................................10 Papel Potencial da PET no Câncer de Mama ...................................................................................12 Situação da Tecnologia PET no país .................................................................................................13 4. Metodologia ......................................................................................................................................14 5. Principais Resultados ......................................................................................................................15 Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica...............................15 Guidelines e Protocolos de prática.....................................................................................................18 Revisões Sistemáticas e Meta-análises.............................................................................................19 6. Conclusões e Recomendações ......................................................................................................20 7. Referências Bibliográficas ...............................................................................................................21 Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas...........................................................27 Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas......................28 Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica ....................................................................30 Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões sistemáticas ..........................................................................................................................................32 Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde.................................................33 Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama ...............................................................................................................................................................46 Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET no Cânceres de Mama ........................................................................................................................52 Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama..............................................................................................................................53 Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas..............60 iv Lista de Abreviaturas e Siglas ACR — Colégio Americano de Radiologia ALND — Dissecção Ganglionar Axilar AMB — Associação Médica Brasileira ANS — Agência Nacional de Saúde Suplementar ANVISA — Agência Nacional de Vigilância Sanitária ARS-Norte — Administração Regional de Saúde do Norte (ARS-Norte), de Portugal ASCO — American Society of Clinical Oncology ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde AVP — Anos de Vida Perdidos BI-RADS — Breast Imaging Reporting and Data System BNS — Biópsia de nódulo sentinela CBR — Colégio Brasileiro de Radiologia Colégio Brasileiro de Radiologia CFM — Conselho Federal de Medicina CNEN — Comissão Nacional de Energia Nuclear CNES — Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC) DARE — Database of Abstracts of Reviews of Effects DATASUS — Departamento de Informática do SUS DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia ER — Receptor de Estrógeno ECRI — ECRI Institute ESMO — European Society for Medical Oncology Esp — Especificidade EUA — Estados Unidos FDG — Fluordesoxiglicose FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG FEBRASGO — Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia HTA — Health Technology Assessment Database IEN — Instituto de Engenharia Nuclear INAHTA — International Network of Agencies for Health Technology Assessment INCA — Instituto Nacional de Câncer INCor — Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo IPEN — Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear MA — Meta-análise MDC — Métodos de Diagnóstico Convencional MRI — Magnetic Resonance Imaging ou Ressonância Magnética Nuclear NBCC — National Breast Cancer Centre NCCN — National Comprehensive Cancer Network NHS EED — NHS Economic Evaluation Database NICE - National Institute for Clinical Excellence PAAF — Punção Aspirativa por agulha fina PAG — — Punção Aspirativa por agulha grossa PET — Tomografia por emissão de pósitrons PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada PET-SPECT —PET associada com Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Únic o PTC — Parecer Técnico Científico QT — Quimioterapia QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy REFORSUS — Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde RS — Revisão sistemática SCTIE — Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Sens — Sensibibilidade SIGN — Scottish Intercollegiate Guidelines Network SNM — Society of Nuclear Medicine SPECT — Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único SUS— Sistema Único de Saúde SUV — Standardized Uptake Value TC — Tomografia computadorizada US — Ultra-sonografia VA — Veterans Administration VN — Verdadeiro negativo VP — Verdadeiro positivo VPN — Valor preditivo negativo VPP — Valor preditivo positivo v 1. Contexto Este parecer técnico-científico (PTC) tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico, estadiamento e avaliação pós-tratamento do câncer de mama. Ele objetiva contribuir para o debate e as decisões relacionadas à incorporação e uso dessa tecnologia de imagem, ainda não presente na tabela de reembolso do sistema público de saúde ou no rol de procedimentos da ANS, e cuja demanda e pressões para essa incorporação vêm se intensificando nos últimos anos. Por outro lado, a acurácia e utilidade clínica do uso da PET em algumas indicações nesta neoplasia ainda não estão plenamente definidos e existem dúvidas quanto ao seu impacto nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e nos desfechos em saúde destes pacientes. 2. Questões Norteadoras Buscou-se avaliar as evidências acumuladas quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nas neoplasias de mama em relação às seguintes indicações clínicas específicas: (1) diagnóstico; (2) estadiamento ganglionar axilar; (3) avaliação de resposta ao tratamento; e (4) detecção de doença recorrente e metastática à distância. Foram também investigadas as evidências acerca da influência de seu uso nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde. 3. Introdução Câncer de mama – aspectos clínicos e epidemiológicos O câncer de mama é o segundo câncer, excluindo-se as neoplasias de pele, mais comumente diagnosticado no mundo, sendo o primeiro entre as mulheres. A cada ano, cerca de 22% dos casos novos de câncer em mulheres são de mama (INCA 2007). Sua incidência vem aumentando continuamente na última década, como resultado de mudanças sócio-demográficas e de maior acesso aos serviços de saúde. São cerca de um milhão de casos novos por ano, mais da metade deles em países desenvolvidos. A Holanda é o país com maior incidência, com uma taxa de incidência ajustada por idade de 90,2/100.000, enquanto nos Estados Unidos, a taxa é de 86,9/100.000 Taxas elevadas também são encontradas na Europa, Austrália, Nova Zelândia e no sul da América do Sul, especialmente no Uruguai e na Argentina. No Brasil, as estimativas para o ano de 2008, válidas também para 2009, apontam para 466.730 casos novos de câncer, sendo o câncer de mama o mais incidente após o câncer de pele do tipo não melanoma. O número de casos novos esperados desta neoplasia é de 49.400, com um risco estimado de 50,71 casos/100 mil mulheres (BRASIL, 2007). Na região Sudeste, é o mais incidente entre as mulheres com um risco estimado de 68,12 casos novos/100.000 mulheres. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, esse tipo de câncer também é o mais freqüente nas mulheres das regiões Sul (67,09/100.000), Centro-Oeste (38,17/100.000) e Nordeste (28,38/100.000). Na região Norte, é o segundo tumor mais incidente (15,62/100.000). Em 2005, de um total de 7,6 milhões de mortes por câncer ocorridas no mundo, o câncer de mama foi responsável por cerca 502 mil (WHO, 2006 apud BRASIL, 2007). No Brasil, no período 2002-2006, estes cânceres responderam por cerca de 15,6% de todas as mortes por neoplasia, não tendo havido redução significativa nesta proporção em relação a 1994-1998 (15,8%). As taxas de mortalidade por câncer de mama, ajustadas por idade pela população brasileira do Censo IBGE 2000, por 100.000 mulheres, entre 2000 e 2006, variaram entre 5,06/100.000 na região Norte a 15,99/100.000 mulheres no Sudeste. Os estados com taxas mais elevadas são Rio de Janeiro (14,39/100.000), Rio Grande do Sul (13,38). Distrito Federal (13,25) e São Paulo (13,00/100.000). Para o mesmo período, o número médio de anos potenciais de vida perdidos 6 (AVP) por neoplasias de mama, por 1.000 habitantes (partindo da premissa do limite superior da expectativa de vida de 80 anos) pode ser estimado em 1.292.521 anos; para 1000 mulheres1. Fatores de risco para câncer de mama em mulheres incluem fatores ligados a vida reprodutiva feminina (menarca precoce, nuliparidade, idade da primeira gestação a termo acima dos 30 anos, uso de anticoncepcionais orais, menopausa tardia e terapia de reposição hormonal). A idade é outro fator de risco, com a incidência aumentando com a idade e alcançando seu pico na faixa etária de 65 a 70 anos. Estudos apontam para dois tipos de câncer de mama relacionados com a idade. Um deles ocorre na pré-menopausa, tendo caráter mais agressivo e usualmente receptor negativo para estrogênio (ER), enquanto o outro é mais comum pós-menopausa, tem características indolentes e geralmente é ER positivo (INCA, 2007). Os genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por cerca 5% de todos os casos que ocorrem na população feminina. Uso de álcool e está associado a uma incidência aumentada, enquanto a atividade física regular parece ser fator de proteção. Segundo o documento de consenso sobre o controle do câncer de mama do Ministério da Saúde (BRASIL, 2004), ainda que tenham sido identificados alguns fatores ambientais e comportamentais associados a um maior risco para esta neoplasia, estudos epidemiológicos não fornecem evidências conclusivas que justifiquem a recomendação de estratégias específicas de prevenção. Ações de promoção à saúde como a prevenção do tabagismo, alcoolismo, obesidade e sedentarismo podem contribuir para reduzir seu risco. Seu prognóstico é relativamente bom se diagnosticado nos estádios iniciais. Estima-se que a sobrevida média geral cumulativa após cinco anos seja de 65% (variando entrre 53 e 74%) nos países desenvolvidos, e de 56% (49-51%) para os países em desenvolvimento. Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos é de 61% (INCA, 2007). No Brasil, as taxas de mortalidade por este câncer continuam elevadas, muito provavelmente porque a doença ainda é diagnosticada em estádios avançados. Tomando por base os dados dos registros de câncer de base populacional, Thuler e Mendonça (2005) estimaram que, entre 1990-1994, cerca de 52,5% dos casos era diagnosticada em estadios III e IV, passando esta proporção para 45,3%, no período de 1995 a 2002. Avanços tecnológicos têm sido direcionados majoritariamente para o diagnóstico e tratamento precoces, no sentido de melhorar a sobrevida das pacientes. A rotina diagnóstica é iniciada com o exame clínico, que deve contemplar inspeção estática e dinâmica, palpação das axilas e palpação da mama com a paciente em decúbito dorsal. A ultra-sonografia (US) é o método de escolha para avaliação por imagem das lesões palpáveis, em mulheres com menos de 35 anos. Naquelas com idade igual ou superior, a mamografia é o método de eleição. A mamografia usa raios-X para examinar a mama em busca de calcificações, massas ou outras estruturas anormais. A maioria dos guidelines recomenda que mulheres acima de 50 anos realizem rastreamento mamográfico anual, embora algumas organizações profissionais recomendem que o screening de rotina comece mais precocemente (aos 40 anos), mesmo com a mamografia sendo menos efetiva na mulher mais jovem. No Brasil, o Ministério da Saúde através do Programa Viva Mulher recomenda para a detecção precoce do câncer de mama (BRASIL, 2004): (1) rastreamento por meio do exame clínico da mama, para as todas as mulheres a partir de 40 anos de idade, realizado anualmente; (2) rastreamento por mamografia, para as mulheres com idade entre 50 a 69 anos, com o máximo de dois anos entre os exames; (3) exame clínico da mama e mamografia anual, a partir dos 35 anos, para as mulheres pertencentes a grupos populacionais com risco elevado de desenvolver o câncer2; (4) garantia de acesso ao diagnóstico, tratamento e seguimento para todas as mulheres com alterações nos exames realizados. 1 Dados obtidos a partir do Atlas de Mortalidade por Câncer do INCA, disponibilizado no endereço eletrônico http://mortalidade.inca.gov.br/index.jsp. 2 São definidos como grupos populacionais com risco elevado para o desenvolvimento desta neoplasia: (a) mulheres com história familiar de pelo menos um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) com diagnóstico de câncer de mama, abaixo dos 50 anos de idade; (b) mulheres com história familiar de pelo menos um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) com diagnóstico de câncer de mama bilateral ou câncer de ovário, em qualquer faixa etária; (c) mulheres com história familiar de câncer de mama masculino; (4) mulheres com diagnóstico histopatológico de lesão mamária proliferativa com atipia ou neoplasia lobular in situ. (BRASIL, 2004) 7 Ademais, o exame clínico da mama é compreendido como parte do atendimento integral à saúde da mulher, devendo ser realizado em todas as consultas clínicas, independente da faixa etária. As taxas de sobrevida para mulheres com câncer de mama dependem grandemente do estadio da doença ao diagnóstico. A taxa de sobrevida em cinco anos é de 98% para o estadio zero (carcinoma in situ), 93% para o estadio I, 70-85% para o estadio II e 53% para o estadio III; na presença de metástases distantes (estadio IV) essa taxa de sobrevida cai para 18%. Determinar o estadio da neoplasia requer a avaliação de três elementos: o grau com que o tumor invade o tecido adjacente (T), grau de disseminação aos linfonodos locais (N) e a existência de metástases à distância (M). O grau de disseminação é condição também para o delineamento adequado das estratégias terapêuticas a ser utilizadas. O câncer de mama deve ser abordado por uma equipe multidisplinar visando o tratamento integral da paciente. As modalidades terapêuticas disponíveis atualmente são a cirúrgica e a radioterápica para o tratamento loco-regional e a hormonioterapia3 e a quimioterapia4 para o tratamento sistêmico. A indicação dos diferentes tipos de cirurgia depende do estadiamento clínico e do tipo histológico, podendo ser conservadora (ressecção de um segmento da mama com retirada dos gânglios axilares ou linfonodo sentinela) ou não conservadora (mastectomia). Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons A PET (do inglês Positron Emission Tomography) é uma técnica de diagnóstico por imagens do campo da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia computadorizada. Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença — como os raios-X, a tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância magnética (MRI) — a PET avalia a perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma complementar ou mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia tumoral precedem as alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da bioquímica corporais, a tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce (JONES, 1996; BLUE CROSS e BLUE SHIELD, 2002). A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais. Em estudos na área de oncologia, um aumento na utilização da glicose pelas células cancerosas é a racionalidade subjacente ao uso comum do 18F-fluoro-2-deoxiglicose (FDG), um análogo da glicose, como um radiotraçador (ROHREN et al, 2004) As diferenças de metabolismo entre o tecido normal e neoplásico conduzem a um grande contraste na captação do radiofármaco e a estabilidade in vitro e meia vida prolongada do FDG (cerca de 110 min) permitem seu transporte de centros com ciclotron, onde são produzidos, a outros com o tomógrafo PET. A interpretação das imagens pode ser feita de forma qualitativa ou visual ou semiquantitativa, usando índices de captação como o SUV (Standardized Uptake Value), que se define como o quociente entre a captação do FDG na lesão e a captação média no resto do organismo. Seu 3 A hormonioterapia isolada — a ser adotada sempre que possível, por ser um tratamento eficaz e com menores reações adversas — deve ser utilizada somente em tumores com receptor hormonal (estrogênio e/ou progesterona) positivo. 4 Existem três tipos básicos de quimioterapia (QT) utilizados no câncer de mama. A QT Adjuvante segue-se ao tratamento cirúrgico e tem por objetivo tratar doença micrometastática. Já a QT neoadjuvante está indicada nos tumores localmente avançados, com intuito de torná-los operáveis ou como estratégia de cito-redução, com vistas ao tratamento conservador. O tratamento hormonal de escolha na terapia neo/adjuvante é o Tamoxifeno. A QT neo/adjuvante é baseada em antraciclinas. Quando ambos os tratamentos são utilizados, devem ser utilizados de forma seqüencial. Por fim, existe ainda a QT paliativa, cujo objetivo é prolongar a sobrevida e/ou melhorar a qualidade de vida. 8 cálculo é influenciado por diversos fatores: dose injetada, peso do paciente, distribuição do FDG no organismo, níveis endógenos de glicose, momento de aquisição do estudo, tamanho da lesão, tamanho e localização da região de interesse, etc. O uso desse índice facilita a comparação entre estudos evolutivos; é útil para avaliar a resposta terapêutica em um paciente individual e ajuda na diferenciação entre lesões benignas e malignas (valor de corte usual em torno de 2,5-3,0); entretanto, a forma mais frequentemente utilizada de avaliação das imagens é a comparação qualitativa — e, portanto, mais subjetiva — entre as áreas (FONT, 2007). A PET é uma tecnologia de imagem complexa, custosa e multicomponente. Diferentemente do TC e da MRI, em que a tecnologia de imagem é constituída apenas pelo equipamento de imagem per si (o tomógrafo ou scanner), no caso da PET os sistemas envolvem não apenas os aparelhos que detectam a radiação resultante do decaimento do pósitron (que dará origem à imagem reconstruída), mas ainda o conjunto de equipamentos relacionados à produção dos radionuclídeos e sua posterior combinação a elementos biológicos (ciclotrons e geradores, e unidades de síntese), para que venham a funcionar como um radiotraçador5. O scanner PET é um equipamento similar, em aparência, ao tomógrafo computadorizado, que detecta a radiação resultante da aniquilação do pósitron e do elétron combinados. Os vários tipos de tomógrafos existentes diferenciam-se, fundamentalmente, em relação a duas variáveis o material e número dos detectores, e os diversos arranjos geométricos desses detectores nos sistemas PET que respondem por diferenças na resolução espacial, na sensibilidade e na qualidade final das imagens obtidas. Na atualidade, existem quatro designs dominantes no mercado: (1) tomográfos PET com anel completo, operando em duas ou três dimensões; (2) tomógrafos PET com anel rotatório parcial; (3) gama-câmaras modificadas para imagem coincidente; e (4) gama-câmaras modificadas com colimador de alta-energia para fótons de 511 keV. Cada um desses sistemas possui uma relação custo/performance diferente, relação esta que precisa ser levada em conta nos estudos de acurácia diagnóstica desta tecnologia de imagem; apenas os dois primeiros tipos de design — também chamados de sistemas PET dedicados — são indicados para exames nos cânceres mamários. A tomógrafo PET melhorou significativamente seu desempenho desde o início do seu desenvolvimento6, com as unidades PET mais recentes apresentando resolução de 4 a 5mm. FDG-PET e TC fornecem, respectivamente, informação funcional e anatômica; ainda que a PET tenha uma grande resolução de contraste, sua resolução espacial é baixa, enquanto a TC possui alta resolução espacial, permitindo um melhor reconhecimento anatômico e, quando utilizada com contraste injetável, fornecendo informações sobre o fluxo vascular e permeabilidade tissular. Mais recentemente, na tentativa de suprir as carências de uma tecnologia com os benefícios da outra, surgiu o PET-TC. Integração das duas modalidades pode tomar três formas: (1) fusão visual das imagens, com as imagens feitas pelas duas tecnologias sendo examinadas e comparadas próximas umas das outras e a fusão tomando lugar na mente do examinador; (2) integração de imagens obtidas em separado, realizada com um software de fusão de imagens; entretanto, diferenças nas velocidades do leito e na posição do paciente e o movimento dos órgãos internos apresentam-se com problemas e desafios a sua utilização; (3) equipamentos híbridos, tomógrafos PET-TC, que registram simultaneamente as imagens anatômica e funcional em um único exame; os dados da TC são empregados para corrigir a atenuação fotônica da dispersão da radiação e os erros de volume parcial da imagem PET, se mostrando com maior acurácia de interpretação (von SCHULTHESS et al, 2006; BLODGETT et al, 2007). Os primeiros protótipos destes equipamentos híbridos datam de 1998 e os primeiros aparelhos começaram a ser comercializados em 2001; todos os PET-TC atualmente comercializados usam tecnologia TC multi-slice. A tecnologia é usualmente utilizada em base ambulatorial. Pelo fato de usar radioatividade de meia-vida muito curta, a exposição à radiação é baixa e muito menor que nos procedimentos que utilizam raios-X. Em termos de contra-indicações e riscos, a gravidez é citada como uma contraindicação ao uso porque a imagem de pósitrons requer a administração de um radiofármaco que libera raios gama, expondo o feto à radiação. Mulheres em lactância devem suspender a 5 6 Para descrição mais detalhada da base técnica da PET e dos componentes da tecnologia, ver CAETANO et al, 2004. Para maiores detalhes, ver CAETANO, 2002; CAETANO et al, 2004. 9 amamentação dos recém-nascidos 24h antes do procedimento, para reduzir concentração no tecido mamário. Outras contra-indicações relativas incluem claustrofobia, incapacidade de suportar a posição supina por pelo menos 1h ou de cooperação durante o exame. A PET pode ser menos acurada nos diabéticos porque o FDG é um análogo da glicose; em pacientes com glicemias elevadas (≥160-180mg/dL), devem ser tomadas as medidas necessárias para que haja normalização da glicemia antes da realização do exame; nos demais, recomenda-se jejum de 4 horas precedendo o procedimento. Ainda como parte da preparação para o exame, se recomenda evitar exercícios físicos prévios à exploração, indica-se período de repouso mínimo de 60 minutos, e alguns ainda recomendam a administração, 15 minutos antes da injeção do radiofármaco, de um miorrelaxante para diminuir a captação muscular fisiológica. Ingestão de líquidos, de modo a prover adequada hidratação e eliminação do FDG, e esvaziamento vesical complementam os procedimentos de preparação. Em crianças, pode ser necessário sedação ou uso de anestésicos, devido à dificuldade de cooperação e imobilização. Não tem sido descritos fenômenos de intolerância nem reações anafiláticas ao FDG (SCHELBERT et al, 1998; BOMBARDIERI et al, 2003; DELBEKE et al, 2007). Tecnologias Concorrentes ou Complementares As tecnologias concorrentes variam de acordo com a indicação. Rastreamento e Diagnóstico A mamografia usa raios-X para examinar a mama em busca de calcificações, massas ou outras estruturas anormais. A maioria dos guidelines recomenda que mulheres acima de 50 anos realizem rastreamento mamográfico anual, embora algumas organizações profissionais recomendem que o screening de rotina comece mais precocemente (aos 40 anos), mesmo com a mamografia sendo menos efetiva na mulher mais jovem. Embora ela permaneça como padrão ouro, a mamografia não é um teste de rastreamento ideal porque, mesmo quando realizada em condições ótimas, sua sensibilidade varia entre 69 e 90% (ORTEGA et al, 2005) A especificidade também é baixa a moderada, dado que muitos processos benignos cursam com calcificações teciduais, um dos parâmetros utilizados para o diagnóstico de malignidade. O risco de radiação e a menor sensibilidade da técnica em mamas mais densas ou com uso de próteses representam as principais desvantagens da mamografia, limitando sua utilidade na mulher mais jovem de alto risco. Outras áreas clínicas nas quais é de uso restrito incluem: detecção de câncer lobular e de carcinoma ductal in situ, investigação de mulheres que apresentam massa axilar com câncer de origem primária desconhecida (geralmente lesões pequenas de alto grau,alojadas em tecido mamário denso), câncer multifocal e caracterização de câncer localmente avançado. Sua utilidade pode ser também menor em mamas submetidas à radioterapia prévia (SMITH e ANDREOPOULOU, 2004). O Colégio Americano de Radiologia criou um sistema padronizado para relato dos resultados de mamografia, também recomendado pelo Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR), em reunião de Consenso em 1998: Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). Existem sete categorias de avaliação e recomendação neste sistema: (0) a avaliação é incompleta e avaliação adicional por imagem é necessária; (1) Negativo: não existe nenhuma anormalidade apreciável a ser relatada; (2) Achados benignos (calcificações benignas, nódulos linfáticos intra-mamários e fibroadenomas calcificados); (3) Achados provavelmente benignos: anormalidades que possuem elevada probabilidade de serem benignas; (4) Anormalidade suspeita: biópsia deve ser considerada; (5) Altamente sugestiva de malignidade: biópsia é fortemente recomendada; (6) Diagnóstico confirmado de malignidade7. Deve ser mencionado um progresso mais recente, a mamografia digital, que usa um sistema eletrônico para registrar a imagem da mama que é armazenada em um computador, ao invés de filmes radiológicos. Vantagens potenciais dessa técnica incluem melhor contraste de imagem, particularmente útil para a detecção de lesões em mamas mais densas; manipulação post-facto da imagem, evitando a necessidade de exposições repetidas devido a problemas técnicos; 7 ® A edição de 2003 do BI-RADS está disponível na internet na página do ACR: http://www.acr.org 10 eliminação de descarte de filmes; redução nos custos de manutenção de arquivos radiológicos, e possibilidade de transmitir as imagens à longas distâncias, útil para telemedicina. Estudos têm mostrado que esse tipo de mamografia reduz o número de resultados falso-positivos, e pode aumentar a detecção de câncer de mama em estadios mais precoces (LEWIN et al,2002; FISCHER et al, 2002). Na diferenciação das lesões mamárias benignas de malignas, a confirmação do diagnóstico pode ser citológica, por meio de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), ou histológica, quando o material for obtido por punção utilizando agulha grossa (PAG) ou biópsia cirúrgica convencional. A PAAF é um procedimento ambulatorial, de baixo custo, de fácil execução, dispensa o uso de anestesia e raramente apresenta complicações. A PAG ou core biopsy é também ambulatorial, realizado sob anestesia local, e fornece material para diagnóstico histopatológico (por congelação, quando disponível), permitindo inclusive a dosagem de receptores hormonais. A PAAF é um procedimento menos invasivo, mas não tão acurado quanto à biópsia aberta (BOJIA et al, 2001; VETRANI et al, 1996). Embora sejam procedimentos seguros, estão associados à ansiedade, perdas temporárias de produtividade e a graus variados de trauma cirúrgico e alterações cosméticas, além de representar custos para o sistema de saúde. Desse modo, tecnologias não invasivas que reduzam o número de biópsias é desejável, mas estas precisam ser bastante acuradas para evitar a perda de casos de câncer que podem retardar o diagnóstico e tratamentos, com implicações para o prognóstico. A ultrassonografia é um método de baixo custo, que não emprega radiação ionizante e que serve diferenciar lesões mamárias sólidas das císticas, embora mais limitado para caracterizar as massas sólidas. É particularmente útil em caracterizar lesões encontradas no rastreamento mamográfico de mulheres com mamas densas. Não é recomendada como método primário de rastreamento porque não permite detectar micro-calcificações, possui taxa de falso-negativos altamente variável (0,3-47%) e sua eficiência é altamente dependente do operador, com significativa variabilidade inter-observador (SKAANE, 1999). A cintimamografia utiliza-se de uma gamacâmera, capaz de realizar tanto imagens planares (bidimensionais) quanto SPECT, e de um radiotraçador sendo o technetium-99m(99mTc)-sestamibi o mais comumente usado para imagens mamárias. Apresenta sensibilidade e especifidade bastante semelhantes (70-90%). Ainda que esteja claro que não é método adequado para o rastreio do câncer, há escassa esperiência acumulada que pemita definir com mais precisão seu valor na avaliação de lesões mamária suspeitas (MANKOFF e EUBANK, 2006). A Ressonância Nuclear Magnetica (MRI) tem se mostrado capaz de detectar o câncer mamário inicial com sensibilidades variando na faixa de 95-100%, com uma baixa taxa de falso-negativos. A especificidade, entretanto é baixa: de 37-97%. Fibroadenomas benignos e doença fibrocística respondem em grande parte por esses valores, e podem gerar biópsias desnecessárias para os pacientes. Outras questões relacionadas à especificidade incluem estratégias e critérios diferentes de interpretação; fatores relacionados aos pacientes e tumores que influenciam a interpretação; ausência de protocolos de contraste padronizados e de uma definição unificada do que constitui um reforço de imagem clinicamente importante (OREL e SCHNALL, 2001) A Tomografia Computadorizada (TC) também fornece a informação anatômica tridimensional e a adição de contraste intravenoso pode ajudar a determinar a vascularidade das massas mamárias, mas seu desempenho é inferior à MRI. Estadiamento Uma vez que a mulher tenha o câncer mamário diagnosticado é necessária uma avaliação da extensão da doença para um adequado planejamento terapêutico. Este câncer comumente dissemina-se primeiro para os linfonodos axilares ( disseminação regional) e , subsequentemente, para outras reguiões do corpo ( principalmente osso, fígado, pulmão e cérebro). O comprometimento dos gânglios axilares é o melhor fator prognóstico isolado e a extensão da doença axilar influencia a escolha da modalidade de tratamento. A dissecção ganglionar axilar (ALND) geralmente envolve a remoção de 10 a 30 linfonodos para exame patológico e é considerada o padrão-ouro para avaliação do comprometimento desse sítio. Entretanto, é um procedimento invasivo e com considerável morbidade: até 20 % dos pacientes 11 experimentam eventos adversos, incluindo linfedema, parestesia e paresia/paralisia de membro superior. Além disso, apenas 3 -20% dos pacientes com tumores mamários invasivos de 2 cm ou menos tem metástases ganglionares, o que significa que a ALND é desnecessária na mioria dos pacientes com tumores no estadio T1. Por fim, o procedimento não fornece vantagens em termo de sobrevida quando os linfonodos são negativos (CRIPPA et al, 2004). A biópsia de nódulo sentinela (BNS) é algumas vezes usada para esse propósito, ainda que não tão acurada quanto à ALND em afastar a presença de metástases. Sua acurácia depende fortemente da experiência do cirurgião que realiza o procedimento. Resultados falso-positivos ocorrem em 0-15% dos casos e algumas cadeias ganglionares são mais difíceis de serem biopsiadas como a mmária interna. Existe, também, preocupação com um aumento no estadio da doença decorrente da conjugação de biópsia com exame patológico muito completo (análise histoquímica e secção multicortes dos linfonodos), que pode detectar micrometástases, cuja relevância clínica ainda não está bem estabelecida (CRIPPA et al, 2004). Estadiamento sistêmico não é rotineiramente recomendado em pacientes com câncer de mama em estadios iniciais, devido à baixa probabilidade de metástases distantes. Os guidelines, em sua maioria, recomendam raios-X de tórax rotineiro apenas para pacientes em câncer em estadio clinico I. Em pacientes com estadio II com linfonodos positivo e estadio III, as técnicas de imagem consistem de cintigrafia óssea e TC ou MRI de tórax e abdomem (ROSEN et al, 2007). Papel Potencial da PET no Câncer de Mama Uma importante vantagem da imagem com FDG-PET em relação às tecnologias concorrentes é sua capacidade de explorar o corpo inteiro em busca de recorrência, metástases ganglionares ou à distância durante um único exame e usando apenas uma aplicação de radiofármaco. Outra é que sua capacidade de detectar lesões em mamas mais densas ou naquelas com alterações anatômicas produzidas por próteses, intervenções cosméticas ou pelos tratamentos, superando algumas limitações das técnicas de imagem morfológica (ORTEGA et al, 2005; LIM et al, 2007). Ainda que a PET permita detectar o aumento da atividade metabólica antes mesmo da presença de mudanças anatômicas estruturais, ela geralmente não é indicada para rastreamento de rotina. Na detecção de tumor primário de mama e diferenciação de doença maligna de benigna, os resultados da PET têm sido encorajadores com sensibilidade de 80-86% e especificidade de 83100%. Entretanto os estudos também mostram que a capacidade da PET de detectar lesões menores que 1 cm de diâmetro é restringida pela limitada resolução espacial. Da mesma forma seu uso é limitado para identificar tumores histologicamente bem diferenciados, como carcinoma ductal in situ, e cânceres de crescimento lento como carcinoma tubular (LIM et al, 2007) Uma importante vantagem da FDG-PET no estadiamento ganglionar axilar é sua capacidade de evidenciar malignidade em linfonodos que não parecem patologicamente aumentados a TC. Embora uma alta sensibilidade e especificidade tenha sido por vezes relatada para essa indicação, pequenas metástases são frequentemente perdidas pela PET devido a sua resolução espacial limitada. Além disso, a captação de FDG pelos gânglios não é específica para malignidade e pode estar presente em uma resposta inflamatória à infecção, biópsia recente ou cirurgia. A principal vantagem da tecnologia, comparada às outras modalidades de imagem, é sua capacidade de detectar metástases distantes insuspeitas durante um exame de corpo inteiro, com sensibilidade e especificidade que podem atingir, respectivamente, 86% e 90%, afetando o manuseio clínico. A tecnologia de imagem pode ter valor também no monitoramento nos efeitos da quimioterapia. Exame clínico e mamografia são de uso limitado para monitorar a resposta ao tratamento devido à dificuldade de distinguir fibrose de doença residual, restrição superada pela PET. Ela pode identificar rapidamente tumores não responsivos por demonstrar mudanças no metabolismo tumoral antes do surgimento de alterações morfológicas. Após o tratamento, os exames de seguimento são necessários para a detecção precoce e estadiamento acurado das recorrências. Porque a FDG fornece informação funcional, ela 12 frequentemente complementa modalidades de imagem convencional, mais dependentes de mudanças anatômicas para o diagnóstico de recorrência da doença. É particularmente útil na diferenciação entre tumor viável e alterações pós-terapia, como necrose e fibrose em pacientes com resultados inconclusivos nos testes de imagem convencional. É também de valor naqueles pacientes cuja única indicação de recorrência do câncer é um aumento dos níveis séricos de marcadores tumorais, como o antígeno carcinoembrionário ou antígeno CA 15-3. Suas desvantagens incluem uma taxa relativamente baixa de detecção de metástases ósseas, especialmente do tipo osteoblástica, e uma taxa alta de falsos–positivos devido à captação de FDG no músculo, em áreas de inflamação, em grandes vasos sanguíneos e no intestino. Situação da Tecnologia PET no país O equipamento PET de imagem é registrado como produto para a saúde pela ANVISA, havendo cinco produtos registrados, de três empresas diferentes: Philips Medical Systems Ltda (Sistema de Imagem C-PET PLUS e Sistema PET/CT GEMINI); Siemens Ltda (Equipamento de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) BIOGRAPH e Scanner de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) ECAT, marca CTI PET Systems, modelos ECAT EXACT e ECAT EXACT HR+) e GE Medical Systems Ltda (Sistema de Diagnóstico PET ADVANCE). Em relação ao radiofármaco, até recentemente, a produção e a comercialização de radionuclídeos eram exclusividade da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), com duas instituições produzindo o 18F-FDG no Brasil: o Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear (IPEN/CNEN), em São Paulo (desde 1998), e o Instituto de Engenharia Nuclear (IEN/CNEN) no Rio de Janeiro (desde 2004), limitando a difusão dessa modalidade de imagem a outras regiões do país. Em 8/2/2006, foi promulgada pelo Congresso Nacional a Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL, 2006), que excluiu do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais, tornando possível a produção de nuclídeos como o flúor18, o carbono11 e o oxigênio15 por instalações não subordinadas à CNEN, mas dentro das normas por ela estabelecidas. Quanto a sua distribuição no país, em final de 2002, com recursos do projeto REFORSUS, foi instalado o primeiro tomógrafo PET-dedicado no Serviço de Radioisótopos do InCor, substituindo o sistema PET/SPECT existente. Até o início de 2004, outros três sistemas, do tipo PET/TC combinados, foram instalados na cidade de São Paulo, todos em hospitais privados. O número preciso de equipamentos PET-dedicados e de PET/TC atualmente em atividade no país é desconhecido. Não existem dados disponíveis no Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde (CNES). Robillota (2006), em estudo em que discute a introdução desta modalidade de imagem no país, menciona a existência de 12 equipamentos PET-dedicados naquela época, concentrados basicamente nos estados do Sudeste por conta da disponibilidade do radiofármaco ser dependente de dois centros localizados nessa área do país. Estima-se, contudo, que eles tenderão a aumentar em um futuro próximo, com a possibilidade de instalação de cíclotrons para a produção de FDG marcada com flúor18 possibilitada pela quebra do monopólio acima mencionada. Procedimentos com a tecnologia PET não fazem parte ainda das tabelas de reembolso do SUS, nem se encontram incorporados ao rol de procedimentos da ANS. Eles já se encontram, contudo, presentes na tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos, da Associação Médica Brasileira (AMB, 2005), desde a 4ª edição de setembro de 2005 (Capítulo 4 Procedimentos Diagnósticos e Terapêuticos, PET dedicado oncológico e TC para PET dedicado oncológico, respectivamente códigos 40708128 e 41001222). O valor de tabela na atual versão da Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos da AMB (AMB, 2007) situa-se em torno de R$ 743,44 (variando entre RS 594,75 e R$ 892,12, considerando as bandas de variação de 20%) para o PET e de R$ 1.774, 35 (variação entre R$ 1.419,48 e R$ 2.129,22), para o PET-TC, apenas incluindo os reembolsos com filme, porte e unidade de custo operacional. A esse valor, devem ser acrescidos os custos da dose de radiofármaco (em torno de R$ 900,00) e de transporte, variável segundo a distância entre o centro produtor e o local do equipamento PET. 13 4. Metodologia Este parecer examinou o papel da PET no câncer de mama tomando por base três estratégias complementares: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA); (2) guidelines e protocolos de prática relacionados as indicações da PET neste conjunto de neoplasias; e, (3) busca de evidência na literatura científica, publicada sob a forma de revisões sistemática e meta-análises. As agências de ATS consultadas, com seus respectivos nomes e endereços, encontram-se no anexo 1. Para a pesquisa da base de dados da INAHTA, utilizou-se a ferramenta de pesquisa disponibilizada pela mesma na página do Centre for Reviews and Dissemination, do National Institute for Health Research (http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/). Essa ferramenta permite acesso simultâneo a três conjuntos de base: (1) DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), de revisões sistemáticas, incluindo revisões e protocolos da Colaboração Cochrane; (2) NHS EED (NHS Economic Evaluation Database), de estudos de avaliação econômica; (3) HTA (Health Technology Assessment Database), que inclui resumos e relatórios de avaliações de tecnologias realizados ou em processo por membros da INAHTA em diversos países. Para a busca, foram utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, sem especificação de período de publicação ou idioma em um primeiro momento. Todos os registros obtidos foram examinados, utilizando-se como critério de seleção para exame de texto completo: (1) publicações com foco no tema deste PTC (qual seja, câncer de mama, seja como objeto único, seja como parte do exame da PET em diversas aplicações oncológicas); (2) textos disponíveis nos seguintes idiomas: português, inglês, espanhol e francês, publicados a partir de 1999; (3) sistemas PET dedicados ou PET-TC; (4) uso de FDG como radiofármaco. No caso da pesquisa bibliográfica das evidências, foi realizada busca nas bases MEDLINE, LILACS e SCIELO, usando uma combinação das chaves de busca, devidamente adaptadas para cada base. No caso do MEDLINE e pré-MEDLINE, utilizou-se a interface de pesquisa OVID (acesso a partir dos Periódicos CAPES) e o emprego de estratégia de busca adaptada de estudo feito pelo Health Technology Assessment Programme (FACEY et al, 2007), que investigou a efetividade clínica da PET em oito neoplasias selecionadas. Como limites, a busca restringiu-se a trabalhos publicados a partir de 1985 e aos idiomas já mencionados. A pesquisa concentrou-se na busca de evidências baseadas em revisões sistemáticas (RS) e meta-análises (MA), que correspondem a metodologias de síntese da literatura que utilizam métodos explícitos e reprodutíveis para responder a questões clínicas específicas e fornecem o mais alto nível de evidência para guiar decisões clínicas e informar protocolos de prática (BLETTNER et al, 1999). Revisões tradicionais foram separadas e tiveram suas referências bibliográficas verificadas com vistas a recuperar eventuais trabalhos de RS e MA que pudessem ter escapado às buscas. Utilizou-se dois conjuntos de unitermos para PET (um mais básico e outro tomando por base estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et al (2004); um conjunto de unitermos para câncer/câncer de mama e um filtro específico para revisões sistemáticas baseado em JADAD et al (1998), dispostos no anexo 2, combinados em duas estratégias: (1) unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para câncer de mama, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises; (2) unitermos de Mijnhout para FDG-PET + unitermos para câncer de mama, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises. Os resultados das buscas, por cada tipo de estratégia utilizada, encontra-se no anexo 3. A seleção inicial dos trabalhos baseou-se nos abstracts, excluindo-se referências duplicadas, estudos que não empregavam FDG e revisões de trabalhos que estudavam outros cânceres diferentes de mama. Critérios de inclusão utilizados na seleção foram: revisões sistemáticas, com ou sem síntese quantitativa (meta-análises); estudos com equipamentos PET dedicados, usando FDG como radiofármaco; evidência relacionada à acurácia no diagnóstico, estadiamento e reestadiamento; mudança no manuseio diagnóstico-terapêutico e impacto nos resultados clínicos finalísticos. 14 A avaliação da qualidade das revisões sistemáticas utilizou como parâmetros o disposto na segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), os quais se encontram sumarizados no anexo 4. Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da BIREME (www.bireme.br), aplicando-se os seguintes unitermos: Positron emission tomography, Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada de Emissão, PET, Fluordesoxiglucose F18. Como o número de publicações era muito pequeno, optou-se pelo exame de todas as referências obtidas, sem aplicação em um primeiro momento de outros filtros e sem restringir-se apenas a câncer de mama. As referências obtidas foram examinadas de forma individual, buscando-se identificar revisões sistemáticas ou tradicionais de literatura e estudos primários com foco em aplicações oncológicas da PET, oriundos do Brasil e países latinoamericanos. Foram excluídos desse exame relatos de casos, séries de casos, editoriais, cartas e comentários. A única revisão sistemática obtida na busca dessas bases referia-se a aplicação da PET no câncer de tireóide, fora portanto do escopo deste parecer. Os poucos trabalhos brasileiros existentes correspondiam a revisões narrativas da literatura, séries de casos ou posicionamentos autorais, na forma de editoriais. Por fim, ainda com o objetivo de contextualizar as evidências e o uso já recomendado da PET nos tumores malignos de mama, foram buscados guidelines e protocolos de prática relativos a esta tecnologia que expressamente se relacionassem com seu uso na patologia sob exame. Foram excluídos documentos que tratassem apenas de questões técnicas, como parâmetros e normatizações na realização do procedimento ou com a obtenção das imagens, sem utilidade face ao escopo deste PTC. Em complemento a identificação deste tipo de documento nas bases bibliográficas já mencionadas, realizou-se uma busca assistemática contemplando ainda as seguintes bases: (1) National Guideline Clearinghouse, uma fonte bastante abrangente de guidelines baseados em evidências; (2) National Library of Guidelines, vinculada ao National Health System inglês8; que possui uma área especifica em oncologia, (3) Projeto Diretrizes, da AMB/CFM9, iniciativa que se pretende a um processo de construção de protocolos baseado em evidências, em parceria com as sociedades profissionais e de especialidades médicas; (4) busca manual específica nas páginas eletrônicas das seguintes sociedades profissionais e de especialidades nacionais relacionadas com a temática tratada: Colégio Brasileiro de Radiologia; Sociedade Brasileira de Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; Sociedade Brasileira de Mastologia e Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO). 5. Principais Resultados Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, dispostas como anexos ao final desse PTC, detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas sobre cada um dos estudos e documentos utilizados, metodologia empregada em cada um deles, resultado e avaliação do tipo de evidência encontrado. Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica O uso da PET no câncer de mama tem sido foco de constante preocupação por parte das agências de ATS: foram identificadas 27 revisões produzidas por 13 diferentes agências, de oito países, publicadas a partir de 2000 e selecionadas obedecendo aos critérios explicitados na metodologia. Algumas agências apresentam mais de um produto no intervalo temporal sob exame, por atualizarem revisões prévias ao longo do tempo ou por abordarem diferentes indicações do uso da PET na neoplasia em publicações diferentes; como exemplo do primeiro caso, podem ser citadas as revisões do Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES), do Canadá/Ontário, que apresentou seis estudos no período 2001-2004, e como exemplo do segundo, os relatórios do ECRI Institute, com quatro estudos entre 2003 e 2006. 8 Disponível em: http://www.library.nhs.uk/GuidelinesFinder/ 9 Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/index.php 15 Mais da metade das revisões (55,5%) foram publicadas a partir de 2004, garantindo relativa atualidade dos dados. A grande maioria das avaliações se amparou em revisões sistemáticas (70,4%); entretanto, apenas três (11,1% do total) envolveram também síntese quantitativa/metaanálise, pela frequente e grande heterogeneidade de populações e estudos. Além da alta prevalência de RS, o risco de viés foi minimizado pelo fato das buscas abrangerem múltiplas bases, períodos de publicação extensos e pela relativa variedade de idiomas cobertos além do inglês: espanhol e francês (4 revisões); alemão (3); holandês (2); italiano e português (1); além de pesquisa sem restrição de idiomas em 5 revisões. A maioria dos relatórios refere o emprego de algum método para a avaliação da qualidade dos estudos primários incluídos (66,6%), sendo os mais frequentes o uso do QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy), do sistema utilizado pela Administração dos Veteranos (VA) e do NHSR&D, sinalizando para certo rigor na realização dos procedimentos metodológicos, que deve ser levado em conta na avaliação das conclusões apresentadas. Apenas quatro revisões (14,8%), todas publicadas a partir de 2004, explicitavam que incluíram PET-TC; é possível que outras agências, particularmente de períodos mais recentes, tenham incluído estudos tanto com equipamentos PET isolados quanto associados com TC, mas os resultados não se apresentaram desagregados. Uma síntese dos resultados detalhado por revisão encontra-se disposto no anexo 5. De modo geral, observa-se que o principal atributo avaliado refere-se à acurácia da FDG-PET nos cânceres de mama, presente na maioria das avaliações. O impacto no manuseio clínico-terapêutico foi avaliado em 8 revisões e impacto do uso nos desfechos em saúde e segurança do equipamento, ambos em uma revisão. Acurácia Nesta situação, as principais indicações investigadas foram: (1) diagnóstico de tumor primário; (2) estadiamento ganglionar inicial, em particular no que se refere a detecção de metástases axilares; (3) detecção de metástases à distância, incluindo em especial as ósseas; (4) detecção de doença recorrente; (5) monitoramento de resposta ao tratamento; (6) prognóstico. Em termos da síntese dos resultados, é importante ser mencionado que a metodologia utilizada por várias Agências implica no levantamento e descrição de relatórios prévios produzidos pelas próprias e por outras Agências de ATS, em conjunto ou não com a realização/atualização de revisões sistemáticas ou mesmo revisões de literatura onde não se consegue definir com precisão se de natureza narrativas ou não. Desse modo, a síntese aqui realizada buscará, sobretudo, indicar uma visão progressiva das novas informações sobre a acurácia da PET ao longo do tempo, evitando o risco trazido por essas “duplicações” de evidências. O papel da PET no diagnóstico de tumor primário de mama foi objeto de exame por diversas Agências (KCE, 2009; UETS, 2007; NHS, 2007; ECRI, 2006; KCE 2005; ECRI, 2003; ICES, vários relatórios em 2001, 2003 e 2004; California Technology Assessment Forum, 2003; AETS, 2001; BCBS, 2001; AETMIS, 2001; AETSA, 2000). Um aspecto importante a ser destacado é que uma parte significativa dos estudos elencados nas revisões desses diversos organismos envolvia populações selecionadas e com alta prevalência de malignidade (indicação do exame mediada por resultados anormais na mamografia e/ou exame clínico das mamas), podendo levar a superestimativas da sensibilidade da tecnologia. De modo geral, as Agências sinalizam para uma evidência insuficiente da PET no diagnóstico primário de tumor de mama, em particular no que se refere à lesões não palpáveis ou de pequeno tamanho, com níveis de acurácia que impedem a recomendação de seu uso rotineiro em substituição à biópsia de mama, devido à taxa de falsonegativos. De forma comparativa, embora a sensibilidade em alguns estudos fosse superior à mamografia, era em geral menor que a da MRI (KCE, 2009; UETS, 2007; NHS, 2007) A acurácia da PET no estadiamento ganglionar axilar também foi examinado por um conjunto significativo de Agências (KCE, 2009; UETS, 2007; NHS, 2007; ECRI, 2006; KCE 2005; AETS, 2004; ECRI, 2003; ICES, vários relatórios em 2001, 2003 e 2004; California Technology Assessment Forum, 2003; HTBS, 2002; AETS, 2001; BCBS, 2001; AETSA, 2000). As medidas de acurácia para essa indicação apresentam valores bastante díspares (sensibilidade da PET variando de 20-100%), em função sobretudo das populações de estudo misturarem mulheres com 16 maior chance de extensão metastática para essa localização (linfonodos palpáveis), com outras com exame axilar normal. A acurácia da PET parece estar diretamente relacionada ao tamanho das metástases e ao número de gânglios comprometidos, com sensibilidade baixa para detecção de metástases axilares ocultas e micrometástases. Via de regra, a acurácia da tecnologia é inferior à da biópsia de nódulo sentinela, e inaceitavelmente baixa para recomendação de seu uso rotineiro como alternativa à dissecção ganglionar axilar. Em função disso, a maioria das Agências não recomenda a PET para essa indicação, nem considera que seu uso possa, de forma confiável, evitar procedimentos cirúrgicos axilares. No diagnóstico de recorrência ou metástases à distância, a evidência é limitada a poucos estudos, embora o uso na indicação tenha sido objeto de revisão de várias Agências: KCE, 2009; ECRI, 2007; UETS, 2007; NHS, 2007; KCE, 2005; ICES, vários relatórios em 2001, 2003 e 2004; AETS, 2001, BCBS, 2001 e AETSA, 2000. Outro fato a destacar é que as revisões mais recentes são mais cautelosas em afirmar sobre o valor da PET na detecção de recorrência locorregional ou comprometimento distante, assinalando que os estudos são em pequeno número, com amostras populacionais reduzidas e sem evidências claras de capacidade diagnóstica superior aos métodos morfoestruturais e funcionais, tal como MRI e TC; nessas situações é recomendado que o uso da PET seja individualizado. Especificamente no que se refere à detecção de metástases ósseas, sejam iniciais ou de recidiva, não é possível afirmar com segurança a superioridade da PET em relação à cintigrafia óssea, em particular pela sua menor acurácia na detecção de metástases osteoblásticas e pelo número muito reduzido de populações estudadas. A contribuição da PET como prova diagnóstica na avaliação da resposta ao tratamento foi investigada pelas Agências AETSA, 2009; KCE, 2009; ECRI, 2007; UETS, 2007; NHS, 2007; ICES, vários relatórios em 2001, 2003 e 2004; AETS, 2001 e BCBS, 2001. Elementos que dificultam uma compreensão mais clara desse papel decorrem da heterogeneidade dos estudos no que se refere: (a) protocolos de tratamentos, seja em relação à modalidade (terapia neoadjuvante, hormonioterapia, etc.), seja em relação às doses; (b) medida de resultado da PET (visual ou semiquantitativa), (c) tempo de seguimento dos pacientes, (d) critério de resposta positiva (ponto de corte no SUV) e (e) momento da avaliação (resposta precoce ou ao final do tratamento). Embora as evidências sejam, em sua maioria, consideradas insuficientes, dado aos pequenos tamanhos de amostra e qualidade metodológica baixa dos estudos, a PET parece ter maior acurácia na avaliação precoce da resposta à quimioterapia prévia à cirurgia e/ou radioterapia em carcinoma de mama localmente avançado, diferenciando pacientes responsivos de não responsivos, tanto no tratamento neoadjuvante quanto na doença metastática. Não foram investigados os impactos dessa efetividade nos desfechos em saúde. Mudança no Manuseio Clínico-Terapêutico O estudo dessa categoria foi objeto de análise por algumas Agências, mas os resultados são descritos de forma muito sumária e com alto grau de diversidade, face entre outros ao motivo de indicação do exame PET. Todas as seis revisões do ICES, publicados de 2001 a 2004, buscaram avaliar o impacto potencial da PET no processo de cuidado e consideraram que esta poderia vir a reduzir a taxa de dissecção ganglionar em pacientes com imagem axilar negativa. Em relação à avaliação da resposta à quimioterapia aplicada nos casos de câncer de mama localmente avançado, a Agência considerou não ser possível afirmar se a informação trazida pela PET de ausência ou baixa resposta ao tratamento poderia vir a produzir mudanças terapêuticas que pudessem melhorar desfechos clínicos. Em 2001, revisão sistemática da Blue Cross e Blue Shield (BCBS) considerou que o uso da PET em pacientes encaminhadas por mamografias suspeitas ou massas mamárias palpáveis, considerando uma prevalência de doença de 50% (muito mais alta que a usual na população em geral) poderia vir a produzir um risco de falso-negativos, retardando o diagnóstico e tratamento em 5,5%; na perspectiva de um paciente individual com um teste PET negativo conhecido, o risco de falso-negativo é maior que na população geral submetida a PET e , com a mesma prevalência de malignidade de 50%, o valor preditivo negativo seria de 8/7,9% e o risco de falso-negativo de 12,1%, extremamente elevado. A mesma Agência também considerou que, face à escassez de evidências, não seria possível determinar como a informação trazida pela PET no estadiamento ganglionar axilar ou na detecção de recorrência/metástases à distancia poderia influir nas decisões de manuseio ou nos resultados em saúde. Em termos da avaliação da resposta ao final do tratamento, embora sinalizasse que evidência adicional era necessária para 17 avaliar se os resultados em saúde poderiam ser melhorados, a BCBS considerou que a baixa sensibilidade apresentada pela PET poderia conduzir a um substancial não tratamento, se um achado de PET negativo fosse usado para guiar a terapêutica (descontinuidade da terapia quimioterápica em 10% e 17% dos casos). Mais recentemente, em 2006, o estudo da ECRI (BRUENING at al, 2006) sobre a utilidade da PET no diagnóstico de câncer de mama em mulheres com alto grau de suspeição (mamografia ou exame físico alterado) relatou que a tecnologia de imagem poderia levar ao não diagnóstico de 76 mulheres em 1000 mulheres com PET negativo, considerando um risco de câncer de mama de 20% nessa subpopulação feminina. Essas estimativas foram consideradas como um risco inaceitável para a utilização do exame para evitar a biópsia mamária. O estudo feito pelo NHS (FACEY et al, 2007), tomando por base um inquérito para avaliação do impacto da PET no manuseio do câncer de mama e sem esse uso especificado por indicação do exame, considerou que a PET elevou o estadio da doença em 28% (14/50) e reduziu este em 8 (4/50); induziu a mudanças entre modalidades de tratamento em 14 pacientes (28%) e dentro da mesma modalidade em 15 mulheres (30%), mas deve ser ressaltado que a taxa de resposta ao inquérito foi bastante baixa (31%). Impacto nos Desfechos em Saúde Impacto nos resultados em saúde não foi objeto de avaliação específica por nenhuma Agência. Entretanto, duas delas mencionam (KCE, 2009 e ECRI, 2007), a respeito do valor prognóstico da PET nas avaliações de monitoramento na resposta pós tratamento, que a mesma poderia vir a predizer a sobrevida livre de doença no câncer localmente avançado e a sobrevida geral em pacientes com câncer de mama metastático, mas com conseqüências clínicas ainda pouco claras. Guidelines e Protocolos de prática Em termos de guidelines e protocolos de prática relacionados a PET e câncer de mama, foram identificados após busca não sistemática, 29 documentos, melhor detalhados no anexo 6. Estes protocolos foram produzidos no período entre 2000 e 2009, sendo 69% deles publicados de 2005 em diante, sendo 6 deles deste ano de 2009 (21%). Os protocolos foram oriundos de oito países e quatro deles tinha por abrangência toda a Europa (três deles da European Society for Medical Oncology- ESMO e um do WHO Regional Office for the Eastern Mediterranean). Em termos dos países, deve ser destacado os Estados Unidos, com 8 protocolos (28%). Quase metade destes guidelines de prática foi oriunda de entidades ligadas à oncologia e 26% de entidades encarregadas de ditar diretrizes para sistemas nacionais ou locais de saúde, como por exemplo, National Institute for Clinical Excellence (NICE), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) e Administração Regional de Saúde do Norte (ARS-Norte), de Portugal. A metodologia de elaboração dos protocolos variou entre os diversos documentos, mas há evidencias de que a experiência profissional foi complementada por algum tipo de levantamento das evidencias presentes na literatura. Em 31% dos casos, é mencionada a realização prévia de revisões sistemáticas ao painel de especialistas; em outros 65%, a formulação das recomendações foi apoiada por revisões de literatura, sem afirmação do tipo mas com menção explicita de aplicação de critérios de medicina baseada em evidências. Em um caso, a metodologia é referida apenas como painel de especialistas. Os protocolos apresentam-se relativamente consensuais tanto que se refere às indicações de utilidade de uso da PET no câncer de mama, quanto no que tange a falta de evidências de performance diagnóstica da tecnologia em outras indicações. Em sua maioria, eles não indicam o uso rotineiro da PET em: (1) no rastreio de pacientes assintomáticos (National Comprehensive Cancer Network-NCCN, 2007 e 2009; Society of Nuclear Medicine-SNM, 2008; ARS-Norte, 2006); (2) no diagnóstico de tumor primário, para a diferenciação entre lesões benignas e malignas, em particular em pacientes sem anormalidades detectadas à mamografia e ao exame clínico (NCCN, 2007 e 2009; European Society for Medical Oncology-ESMO, 2009; NICE, 2009; SNM, 2008; FNCLCC, 2003); (3) no estadiamento inicial, em particular de linfonodos axilares, dada sua baixa sensibilidade para detecção de micrometástases (NCCN, 2007 e 2009; NICE-2009; ESMO, 2008; SNM, 2008; FNCLCC, 2003 e 2006); (4) para o 18 seguimento pós-tratamento (NCCN, 2007 e 2009; ESMO, 2008 e 2009; NICE, 2009; SNM, 2008; American Society of Clinical Oncology-ASCO, 2006; National Breast Cancer Centre-NBCC, 2004). Quanto às recomendações de uso da PET, presentes em menor número, elas se concentram em: (1) avaliação de recorrência, em especial quando os métodos de imagem convencionais são inconclusivos ou apresentam resultados conflitantes (ESMO, 2009; NCCN, 2007 e 2009; SNM, 2008; FNCLCC, 2006); (2) avaliação de doença metastática, em particular nos casos com diagnóstico inconclusivo (ESMO, 2009; NCCN, 2009; NICE, 2009; SNM, 2008; ARS-Norte, 2006; FNCLCC, 2006); e (3) na avaliação da resposta ao tratamento (ESMO, 2009; FNCLCC, 2003). Devem ser mencionadas duas diretrizes brasileiras produzidas pelo Conselho Federal de Medicina e Associação Médica Brasileira, com foco na prevenção secundária, diagnóstico e tratamento do câncer de mama; estas, entretanto, não incluem a PET entre suas recomendações, talvez por serem relativamente antigas (2002 e 2001), quando a tecnologia sequer tinha sido introduzida no país. Revisões Sistemáticas e Meta-análises Foram identificadas nas bases bibliográficas mencionadas, complementada pelo exame das referências presentes nas avaliações das Agências de ATS e protocolos, apenas 5 revisões sistemáticas (RS), das quais 80% (4) eram, também, meta-análises. O período de publicação compreendeu de 2002-2009, sendo 80% publicadas a partir de 2005. Nenhuma das revisões examinou a PET-TC, apenas PET isolada e PET combinada a TC. A avaliação de qualidade das evidências destes estudos, obedecendo ao preconizado no documento de Diretrizes de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), encontra-se detalhada no anexo 7. Maior detalhamento acerca dos principais elementos relacionados à validade interna e externa dos estudos incluídos em cada uma das revisões sistemáticas também está presente na tabela de resultados (anexo 8). A qualidade metodológica da maior parte das revisões é bastante precária. Embora todas as revisões tenham sido conduzidas tomando por base uma pergunta clara e bem definida, em duas (40%) a busca bibliográfica realizada teve restrições de idioma (inglês) ou utilizou apenas o MEDLINE. Via de regra, os estudos primários incluídos apresentavam significativos problemas metodológicos, sendo os principais apontados: populações reduzidas, proporção significativa de estudos retrospectivos, espectro restrito de pacientes, viés de seleção dos pacientes (alta freqüência de pacientes não consecutivos), viés de verificação (avaliação pelo teste de referência não independente do conhecimento dos resultados PET), e problemas relacionados ao ocultamento, seja da PET em relação ao teste de referência, seja deste em relação ao teste índice e aos seus comparadores. Nenhuma revisão continha análises por subgrupos. A baixa qualidade metodológica, associada à grande variabilidade de indicações abordadas (praticamente uma revisão por indicação), praticamente impede quaisquer conclusões mais definitivas, optando aqui por uma análise descritiva dos diversos estudos. A revisão sistemática de Escalona et al (2009) abordou múltiplos focos: diagnóstico de tumor primário (incluindo 16 estudos primários), estadiamento ganglionar axilar (22), detecção de recorrência/metástases (23), e avaliação de resposta terapêutica (12). Qualidade metodológica baixa e grande heterogeneidade dos estudos e resultados individuais, sem qualquer medida de síntese. A PET não parece ser suficientemente acurada para ser usada de forma isolada em afastar o diagnóstico de neoplasia mamária, apresentando sensibilidade que varia de 48 a 96% e particularmente baixa em tumores menores e em doença menos avançada. Para o estadiamento ganglionar axilar, a PET não parece ser suficientemente acurada para detectar metástases ocultas (Sens=20%) ou micrometástases (Sens=50%), sendo necessária a confirmação com BNS. Na detecção de metástases ósseas, a PET deve ser complementada com cintigrafia óssea ou SPECT, em função de sua dificuldade em diagnosticar lesões osteoblásticas. Os estudos examinado o desempenho da PET na avaliação da resposta ao tratamento eram de tal forma heterogêneos, inclusive em termos de qualidade, que impedem quaisquer conclusões. 19 A meta-análise de Shie et al (2008) examinou o desempenho da PET, comparado a cintigrafia óssea, na detecção de metástases ósseas, incluindo apenas 6 estudos, dos quais 3 usavam como unidade de analise pacientes e a outra metade lesões. Existiu significativas diferenças nas medidas de acurácia entre estas duas unidades de análise. Em termos da análise por pacientes (n=184), a PET apresentou sensibilidade sumária de 81% e especificidade de 93%, enquanto a cintigrafia óssea apresentou medidas resumo de, respectivamente, 78% e 79%. Com base em lesões (n=1207), a sensibilidade da PET foi significativamente menor (69% versus 88%) e a especificidade maior (98% versus 87%. As evidências de superioridade entre as duas técnicas permanecem inconclusivas. A especificidade mais elevada da PET pode permitir que ela seja utilizada como um melhor teste confirmatório, bem como pode potencialmente ser usada para monitorar a terapia. Sloka et al (2007), em sua meta-análise, avaliou a acurácia da PET no estadiamento ganglionar axilar, frente à biópsia e disseção axilar (20 estudos). A grande variabilidade de desenho entre os estudos tornava difícil a comparação e a agregação de seus resultados. Os autores apresentaram as medidas sumárias segundo graus de qualidade metodológica dos estudos primários, mas mesmo nessa situação persistia variabilidade considerável nas medidas de acurácia. Considerando os estudos classificados como de melhor qualidade (nível A – 15% do total), a sensibilidade sumária da PET foi de 78%, especificidade de 85%, VPP de 80% e VPN de 84%. Em termos dos estudos de qualidade moderada (nível B – 20%), os respectivos valores foram de 67%, 89%, 82% e 78%. Embora a PET parece promissora no estadiamento axilar do câncer de mama, existe uma grande variabilidade de acurácia entre os estudos; mais trabalhos, de melhor qualidade metodológica, são necessários para conclusões mais definitivas. A meta-análise de Isasi et al (2005) incluiu 18 estudos e teve como foco a recorrência e detecção de metástases distantes pós tratamento. A qualidade metodológica de alguns estudos deixava a desejar em particular ao que se referia ao cegamento aos resultados dos testes de referência (histopatologia mais seguimento clínico em 55% dos casos e histologia em 17%. Tomando por base a unidade de análise pacientes (n=808), a PET mostrou uma sensibilidade sumária de 90,3% (IC 95% 87,1-92,9%) e uma especificidade de 87,3 (IC 95% 83,6-90,5%) sinalizando para uma alta acurácia diagnóstica na detecção de recorrências e lesões à distância. A taxa de falso negativos de 10% é, contudo bastante relevante, porque a perda de uma lesão positiva pode ter importantes efeitos nos desfechos dos pacientes. A análise de subgrupos — estudos com correção de atenuação, com interpretação visual e com exame PET de corpo inteiro — não mostraram diferenças significativas nas medidas de acurácia. O estudo de Samson et al (2002), também uma meta-análise, se voltou a examinar a acurácia da PET no diagnóstico diferencial de câncer e lesões benignas em pacientes com mamografias alteradas e/ou tumorações palpáveis. Incluiu 13 estudos, 9 dos quais prospectivos, que utilizaram como padrão-ouro histologia, aplicada a mais de 90% dos pacientes em 12 estudos. Usando como unidade de análise pacientes (n=415) a sensibilidade sumária foi de 89% (IC 95% 84-93%) e especificidade de 80% (IC 95% 70-87%). Embora a sensibilidade e especificidade da PET sejam boas, as evidências não favorecem o seu uso para ajudar nas decisões sobre realização de biópsia para diagnóstico diferencial em pacientes sintomáticas; os resultados de falso-negativos são muito altos (12,1-29,2%), comparados aos benefícios de se evitar biópsia de lesões benignas. Ademias os resultados não podem ser extrapolados para a população usual, dado que as pacientes apresentavam sempre alteração prévia à mamografia e/ou lesões palpáveis, com alta prevalência de malignidade em todos os estudos primários incluídos. 6. Conclusões e Recomendações Diferentemente das outras neoplasias que vem sendo examinadas nesse conjunto de pareceres sobre o uso da PET em oncologia, o corpo de evidências acerca da acurácia e utilidade da tecnologia no câncer de mama é significativamente mais frágil e inconclusivo. Isso se mostra presente mesmo que o número de relatórios produzidos por Agências de Avaliações Tecnológicas e de protocolos de prática tenham sido substancialmente maiores que nos outros cânceres. No que se refere à presença de estudos de síntese (revisões sistemáticas e meta-análises), entretanto, estes são em pequeno número, limitados a um ou dois trabalhos por indicação e com 20 significativos problemas metodológicos, de modo que não melhoram o grau de incerteza sobre a utilidade do uso da tecnologia. Tomando por base o corpo de documentos examinados, pode-se afirmar que a PET não apresenta evidências de acurácia suficientes para indicar seu uso no rastreamento de massa; no diagnóstico de tumor primário e diferenciação entre lesões benignas e malignas; e, no estadiamento ganglionar axilar, crucial para o planejamento terapêutico e prognóstico. Existe um relativo consenso que a PET não tem papel clínico em detectar o câncer primário de mama nem em excluir a neoplasia; a taxa elevada de falso-negativos, particularmente em mulheres sem lesões palpáveis ou com massas tumorais de pequeno tamanho e lesões de baixo grau, impede seu uso rotineiro em substituição à biópsia de mama, pelos riscos associados ao diagnóstico e tratamento retardados. Já para o estadiamento das axilas, a sensibilidade da PET é baixa na detecção de metástases ocultas e micrometástases, sendo via de regra inferior à biópsia de nódulo sentinela, e inaceitavelmente para que se possa afirmar que seu uso possa vir a evitar/substituir procedimentos cirúrgicos axilares. Os resultados das evidências são um pouco melhores, mas ainda assim frágeis, no que se refere à performance diagnóstica da PET na detecção de recorrência ou de metástases à distância, e na avaliação da resposta ao tratamento. Embora os resultados sejam mais promissores, os estudos são em pequeno número e tendem a indicar o uso, na primeira indicação, para os casos onde os métodos de imagem convencional apresentem-se inconclusivos ou com diagnósticos conflitantes. Em particular no que se refere ao desempenho da PET na detecção de metástases ósseas, as evidências não permitem afirmar uma superioridade desta sobre a cintigrafia óssea. A PET parece ter maior acurácia na avaliação precoce da resposta à quimioterapia e /ou radioterapia em cânceres de mama localmente avançados, ajudando na diferenciação entre pacientes responsivos e não responsivos, mas os impactos dessa efetividade nos desfechos em saúde não foram investigados. Essas três indicações — avaliação de recorrência, detecção de doença metastática e avaliação de resposta ao tratamento — compreendem exatamente aquelas que se encontram de alguma forma presentes em alguns dos protocolos de prática examinados. Embora a maior parte dos doscumentos examinados — tanto revisões de agências, protocolos ou revisões sistemtáticas e meta-análises — sejam recentes, garantiando a atulidade das informações obtidas, poucos trazem análises em separado ou evidências específicas para PETTC, ainda que existam estudos isolados na literatura mencionando uma acurácia superior da PETTC comparada a PET isolada. O significado clínico dessa potencial superioridade não está ainda bem estabelecido e a ausência de evidências identificadas a esse respeito não permitem afirmações mais conclusivas. O impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico e nos desfechos em saúde foi pouco avaliado e, face às incertezas acima apontadas, não contribuem para afirmar da possibilidade de se evitar procedimentos desnecessários, tais como biópsias mamárias para o diagnóstico ou dissecção ganglionar axilar para avaliação da extensão a esse sítio. Tendo em vista essas considerações, esse PTC sugere que não se proceda à incorporação do reembolso dos procedimentos PET para as diversas indicações no câncer de mama, aguardandose o acúmulo de maiores evidências de acurácia e custo-benefício. Por outro lado, esses aspectos apontam para a necessidade do desenvolvimento de pesquisas, tanto de efetividade quanto de custo-efetividade, que possam subsidiar decisões futuras quanto à incorporação da tecnologia no SUS. 7. Referências Bibliográficas Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AÉTMIS). La tomographie par émission de positrons au Québec. Rapport préparé par François-Pierre Dussault, Van H. Nguyen et Fatiha Rachet. (AÉTMIS 01-3 RF). Montréal: AÉTMIS, 2001, 270 p. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) Instituto de Salud Carlos III- Ministerio de Sanidad y Consumo. Tomografía por Emisión de Positrones (PET) con 18FDG en Oncología Clínica (Revisión Sistemática). 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Para os unitermos relacionados a PET: 1.1 Unitermos básicos Tomography, Emission-Computed/ (positron adj emission adj tom ography).ti,ab. PET.ti,ab. PET-FDG.ti,ab. 1 or 2 or 3 or 4 Fluorodeoxyglucose F18/ 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fdg.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. 18f-fdg.ti,ab. fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. 1.2 – Unitermos alternativos (baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et al (2004). DEOXYGLUCOSE/ deoxyglucose.ti,ab. desoxyglucose.ti,ab. desoxy-glucose.ti,ab. deoxy-d-glucose.ti,ab. desoxy-d-glucose.ti,ab. 2deoxyglucose.ti,ab. 2deoxy-d-glucose.ti,ab. fluorodeoxyglucose.ti,ab. fluorodesoxyglucose.ti,ab. fludeoxyglucose.ti,ab. fluordeoxyglucose.ti,ab. fluordesoxyglucose.ti,ab. 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. 18fluordeoxyglucose.ti,ab. fdg$.ti,ab. 18fdg$.ti,ab. 18f-dg$.ti,ab. fluor.ti,ab. 2fluor$.ti,ab. fluoro.ti,ab. fluorodeoxy.ti,ab. fludeoxy.ti,ab. fluorine.ti,ab. 18f.ti,ab. 18flu$.ti,ab. glucose.ti,ab. pet.ti,ab. petscan$.ti,ab. Tomography, Emission-Computed/ pet ct.ti,ab. emission.ti,ab. tomograph.ti,ab. tomographs.ti,ab. tomographic$.ti,ab. tomography.ti,ab. tomographies.ti,ab. 2. Unitermos para a doença exp Neoplasms Neoplasm Staging cancer$.ti,ab. tumor$.ti,ab. or tumour$.ti,ab. carcinom a$.ti,ab. neoplasm$.ti,ab. breast neoplasms.ti,ab. breast neoplasms.mp. or exp Colorectal Neoplasms/ exp breast Neoplasms/ or exp breast cancer/ or exp Adenocarcinoma/ or breast adenocarcinoma.mp. breast tumour .mp. or exp Rectal Neoplasms/ exp Rectal Diseases/ or exp Anus Neoplasms/ or exp Rectal Neoplasms/ or rectal anal neoplasms.mp. exp breast/ exp Carcinoma/ 28 staging.ti,ab. metastas$.ti,ab. metastatic.ti,ab. exp Neoplasm Metastasis/ exp neoplastic processes/ neoplastic process$.ti,ab. 3. Filtro para revisões sistemáticas (integrative research review$ or research integration).ti,ab. ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. meta-analysis/ meta analysis.pt. (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. LILACS Utilizou-se como unitermos <PET>, <tomografia de emissão de pósitrons>, <cancer> , <câncer de colon e reto>, <neoplasia de colon e reto>, <câncer coloretal>, <carcinom a colon>,conjugados aos aspectos clínicos <diagnóstico>, <estadiamento>, <tratamento> e <predição> e usando como limites <pesquisa em humanos> BVS - Literatura Científico-Técnica: +id:(\"lil-366375\" OR \"lil-442335\" OR \"lil-457095\" OR \"lil-418594\" OR \"lil-434594\" OR \"lil461328\" OR \"lil-410619\" OR \"lil-408995\" OR \"lil-448907\" OR \"lil-464289\" OR \"lil-441028\" OR \"lil-458645\" OR \"lil-484493\" OR \"lil-456625\" OR \"lil-348563\") BIREME – PORTAL DE EVIDÊNCIAS Usando o portal da Birem e, foram ainda investigadas as bases constituintes do Portal de Evidências em Saúde, usando os unitermos <PET>, <positron emission tomography>, <Fluordesoxiglucose F18> e <cancer>, a partir de: http://evidences.bvsalud.org/php/index.php?lang=pt 29 Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica Estratégia 1 Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to June Week 3 2009> Search Strategy: -------------------------------------------------------------------------------1 Tomography, Emission-Computed/ (23849) 2 limit 1 to humans (21189) 3 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (20921) 4 limit 3 to yr="1988" (241) 5 PET.ti,ab. (30726) 6 PET-FDG.ti,ab. (239) 7 PET-CT.ti,ab. (2612) 8 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or7.mp. [mp=title, original title, abstract, name of substance word, subject heading word] (45980) 9 Fluorodeoxyglucose F18/ (10941) 10 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1651) 11 18fdg.ti,ab. (505) 12 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (466) 13 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (115) 14 18f-fdg.ti,ab. (1776) 15 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (667) 16 9 or 12 or 14 or 11 or 10 or 13 or 15 (11772) 17 8 or 16 (47066) 18 exp Neoplasms/ (2043673) 19 Neoplasm Staging/ (84640) 20 cancer$.ti,ab. (703071) 21 tumor$.ti,ab. (694779) 22 tumour$.ti,ab. (155756) 23 carcinoma$.ti,ab. (355948) 24 neoplasm$.ti,ab. (75845) 25 breast cancer.ti,ab. (111972) 26 breast$.ti,ab. (207794) 27 breast NEOPLASMS.ti,ab. (606) 28 breast$ CARCINOMA.ti,ab. (15819) 29 breast adenocarcinoma.ti,ab. (831) 30 staging.ti,ab. (35225) 31 metastas$.ti,ab. (153155) 32 metastatic.ti,ab. (98815) 33 exp Neoplasm Metastasis/ (124225) 34 exp neoplastic processes/ (260597) 35 neoplastic process$.ti,ab. (1893) 36 accuracy.ti,ab. (132830) 37 35 or 33 or 32 or 21 or 26 or 22 or 18 or 30 or 23 or 29 or 25 or 27 or 28 or 36 or 20 or 34 or 24 or 19 or 31 (2446931) 38 37 and 17 (15865) 39 limit 38 to (humans and yr="1985 -Current") (14386) 40 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (62) 41 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3709) 42 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4619) 43 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (20318) 44 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (25495) 45 meta-analysis/ (21557) 46 meta analysis.pt. (21557) 47 42 or 46 or 40 or 45 or 43 or 44 or 41 (53591) 48 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3637) 49 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8427) 50 49 or 48 or 47 (61877) 51 (review-tutorial or review-academic or review).pt. (1459695) 52 50 and 51 (28749) 53 52 and 39 (84) 54 from 53 keep 1-84 (84) Estratégia 2 Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to September Week 1 2009> Search Strategy: -------------------------------------------------------------------------------1 DEOXYGLUCOSE/ (9899) 2 deoxyglucose.ti,ab. (6994) 3 desoxyglucose.ti,ab. (31) 4 desoxy-glucose.ti,ab. (19) 5 deoxy-d-glucose.ti,ab. (4929) 6 desoxy-d-glucose.ti,ab. (47) 7 2deoxyglucose.ti,ab. (4) 8 2deoxy-d-glucose.ti,ab. (9) 9 fluorodeoxyglucose.ti,ab. (4905) 10 fluorodesoxyglucose.ti,ab. (21) 11 fludeoxyglucose.ti,ab. (80) 12 fluordeoxyglucose.ti,ab. (33) 30 13 fluordesoxyglucose.ti,ab. (3) 14 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. (74) 15 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. (2) 16 18fluordeoxyglucose.ti,ab. (1) 17 fdg$.ti,ab. (9639) 18 18fdg$.ti,ab. (518) 19 18f-dg$.ti,ab. (9) 20 11 or 7 or 17 or 2 or 1 or 18 or 16 or 13 or 6 or 3 or 9 or 12 or 14 or 15 or 8 or 4 or 19 or 10 or 5 (24539) 21 fluor.ti,ab. (936) 22 2fluor$.ti,ab. (18) 23 fluoro.ti,ab. (12212) 24 fluorodeoxy.ti,ab. (110) 25 fludeoxy.ti,ab. (3) 26 fluorine.ti,ab. (6166) 27 18f.ti,ab. (7356) 28 18flu$.ti,ab. (142) 29 27 or 25 or 28 or 21 or 26 or 22 or 24 or 23 (23220) 30 glucose.ti,ab. (244398) 31 pet.ti,ab. (31800) 32 petscan$.ti,ab. (5) 33 Tomography, Emission-Computed/ (23996) 34 pet ct.ti,ab. (2863) 35 emission.ti,ab. (63335) 36 tomograph.ti,ab. (1289) 37 tomographs.ti,ab. (359) 38 tomographic$.ti,ab. (25972) 39 tomography.ti,ab. (144802) 40 tomographies.ti,ab. (253) 41 38 or 39 or 40 or 36 or 37 (164900) 42 35 and 41 (32520) 43 42 or 33 or 32 or 34 or 31 (56104) 44 30 and 29 (4224) 45 44 or 20 (24930) 46 45 and 43 (12253) 47 exp Neoplasms/ (2076957) 48 Neoplasm Staging/ (86597) 49 cancer$.ti,ab. (719984) 50 tumor$.ti,ab. (709560) 51 tumour$.ti,ab. (158834) 52 carcinoma$.ti,ab. (361958) 53 neoplasm$.ti,ab. (77470) 54 breast cancer.ti,ab. (114485) 55 breast neoplasms.ti,ab. (611) 56 tumor*.ti,ab. (709560) 57 tumour*.ti,ab. (158834) 58 staging.ti,ab. (36005) 59 metastas$.ti,ab. (156427) 60 metastatic.ti,ab. (100930) 61 exp Neoplasm Metastasis/ (126082) 62 exp neoplastic processes/ (264983) 63 neoplastic process$.ti,ab. (1924) 64 63 or 53 or 48 or 55 or 50 or 57 or 61 or 51 or 58 or 47 or 52 or 59 or 60 or 49 or 56 or 62 or 54 (2339722) 65 limit 64 to yr="1990 -Current" (1462338) 66 limit 65 to humans (1312896) 67 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (63) 68 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3870) 69 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4735) 70 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (21651) 71 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (26807) 72 meta-analysis/ (22719) 73 metaanalysis.pt. (22719) 74 69 or 67 or 72 or 71 or 70 or 73 or 68 (56314) 75 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8711) 76 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3825) 77 46 and 66 (7057) 78 74 or 75 or 76 (64850) 79 77 and 78 (110) 31 Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões sistemáticas Parâmetros de avaliação 1. A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível? 2. A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa? 3. Os estudos primários apresentavam alta qualidade metodológica? 4. A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida? 5. Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo? 6. Qual a precisão dos resultados? 7. Todos os desfechos importantes foram considerados? Fonte: MS, 2008: 49 (tomando por base adaptação de GUYATT G e RENNIE D. Diretrizes para Utilização de Literatura Médica – Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências). Ed. Artmed, 1ª Ed., Porto Alegre, 2006. 32 Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde Referência Autor, data, (País) Agência Foco, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações Aguirre et al, 2009 (Espanha) Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA) Vlayen et al, 2009 (Bélgica) KCE Objetivo: (1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-FDG como prova diagnóstica na valoração da resposta ao tratamento neoadjuvante em três neoplasias, incluindo o câncer de mama, em termos de (a) acurácia diagnóstica; (b) utilidade clínica; (2) comparar a informação diagnóstica fornecida pela PET com a de outras tecnologias disponíveis e seu potencial impacto no manuseio clínico-terapêutico. Metodologia: Revisão sistemática conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration-VHA (MDRC) e da Cochrane. Bases: COCHRANE, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT, utilizando estratégia de pesquisa ampla (unitermos). Busca sem restrição de idiomas. Período de publicação: 1999 a agosto/2006. Os artigos foram avaliados segundo critérios de qualidade, utilizando QUADAS, critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine Principais Resultados: Objetivo principal dos estudos foi determinar a utilidade da PET em predizer resposta histológica a QT neoadjuvante, de forma precoce durante a terapia ou ao fim do tratamento. Incluídos 5 artigos, todos prospectivos, com N variando de 10-50 participantes, idade média 46-50 (31-76), totalizando 147 mulheres com câncer de mama, a maioria nos estadios II e III e do tipo histológico ductal. Todas as pacientes receberam quimioterapia em diferentes esquemas, a maioria dos quais continha antraciclina. Houve uma grande heterogeneidade em relação aos protocolos quimioterápicos utilizados e aos de preparação dos pacientes para os estudos de PET, bem como nas características técnicas e de realização dos exames. O mesmo se verificou em relação aos critérios de análise e interpretação dos estudos com PET-FDG. Não foi possível realizar meta-análise dos resultados obtidos. Três estudos utilizaram método semiquantitativo (Kim et al, 2004; Schelling et al, 2000; Smith et al, 2000), um estudo a comparação visual (Burcombe et al, 2002) e outro avaliação quantitativa exclusiva dos resultados PET. Todos os estados realizaram PET pré-tratamento, para permitir comparação. Dois estudos examinaram a resposta ao final do tratamento (Burcombe et al, 2002; Kim et al, 2004) e três ao final do 1º e 2º ciclos de QT Resposta ao final do tratamento Burcombe et al, 2002 – 10 pacientes com boa resposta clínica a QT neoadjuvante. No estudo anatomopatológico, uma paciente apresentou resposta completa e nove possuíam atividade tumoral residual. Na análise visual, a PET foi negativa em todos os casos. De 5 pacientes com cirurgia axilar, 3 apresentavam infiltração tumoral e nenhuma teve captação de FDG. Neste grupo, a PET pós-QT não identificou a paciente com resposta patológica completa, que poderia ter tido sua cirurgia evitada. Kim et al, 2004 — 50 pacientes com câncer de mama localmente avançado (CMLA) — em uma análise semiquantitativa, a redução de SUV maior que 88% e 79% permite diferenciar entre respondentes e não-respondentes a QT com uma sensibilidade de 100% e 85% e uma especificidade de 56% e 82%, respectivamente, permitindo concluir que a FDG-PET pode predizer resposta anatomopatológica ao final da QT. Resposta precoce durante o tratamento: Schelling et al, 2000 — 22 pacientes com CMLA (T > 3cm) —:decréscimo de SUV superiores a 55% podiam predizer resposta histopatológica com uma precisão de 88% a 91%, depois do 1º e 2º ciclo de QT respectivamente. Smith et al, 2000 — 30 mulheres com câncer primário e metástases, sendo realizados estudos PET dinâmicos após o 1º, 2º e 5º ciclos de QT e ao fim do tratamento — depois do 1º ciclo de QT, diminuição do SUV no tumor primário maior que 10% e 20%, permitiu diferenciar respondentes e não respondentes com Sens de 82% e 90% e Esp de 67% e 74% respectivamente. Tseng et al, 2004 — estudo experimental, caracterizando a resposta biológica a QT comparando dois radiofármacos: FDG e 15O-água: Nos estudos pré tratamento, houve discordâncias entre os padrões de captação dos radiofármacos, que tendem a desaparecer nos estudos pós-tratamento de pacientes respondentes ao tratamento QT, o que levou os autores a concluir que a QT altera o metabolismo glicídico do CMLA e que as variações na perfusão e no metabolismo podem predizer o grau da resposta da QT neoadjuvante. Rousseau et al, 2006 — 64 pacientes em estadios II e III, com estudos estudos PET realizados após 1º, 2º, 3º e 6º ciclo de QT— para uma diminuição do SUV de 40%, a Sens e Esp da FDG-PET foi de 61% e 96% depois de um ciclo de QT, e de 89% e 95% depois de dois ciclos de QT, respectivamente. A PET-FDG foi superior a US e mamografia, que mostraram Sens de 64% e de 31% e Esp de 43% e 56% respectivamente. Os autores consideraram que a FDG-PET podia predizer com bastante precisão a resposta histológica depois do 2º ciclo de QT neoadjuvante. Conclusões: Os resultados mostraram certa disparidade em relação à utilidade da PET-FDG na avaliação da resposta ao tratamento neoadjuvante em pacientes com CMLA. Recomendações: Sugeriu-se a realização de um maior número de estudos prospectivos e a padronização dos métodos de medida da resposta tumoral, a fim de permitir comparabilidade dos resultados obtidos. Objetivos: Avaliar a acurácia e efetividade clínica da PET e PET-TC em diversos neoplasias, entre os quais o câncer de mama Metodologia: Atualizou relatório da mesma agência de 2005 (Clemput et al, 2005). Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS. Bases: (1) MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, DARE, para revisões sistemáticas, meta-análises e para estudos primários publicados até Jan/2009; (2) pesquisa na base de dados da INAHTA para revisões de agências de ATS publicadas até jan/2009; (3) pesquisa assistemática na base National Guideline Clearinghouse para protocolos relativos ao manuseio de tumores sólidos produzidos até a mesma data. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol Avaliação da qualidade: revisões das agências — checklist da INAHTA; revisões sistemáticas — checklist da Cochrane holandesa; estudos primários — QUADAS (Quality Assessment of 33 Studies of Diagnostic Accuracy). Principais Resultados e Conclusões: Diagnóstico de Câncer de Mama Novas evidências desde última publicação referem-se a um relatório de Agência (NCCHTA, 2007), uma RS (Bourguet et al, 2006) e um estudo primário. O relatório da agência inglesa faz parte deste PTC e não terá seus resultados transcritos aqui. O estudo primário com n=36 mulheres com lesões suspeitas a mamografia ou exame clínico mostrou PET (Sens=76%, IC 95% 52-91%) com menor sensibilidade que MRI (Sens=95% IC 95% 74-99%) e especificidade similar (73% com IC 95% 45-91%); PET foi menos acurada para lesões menores. Novas evidências confirmam as conclusões do relatório prévio quanto a não indicação de uso da PET para o diagnóstico do câncer de mama (nível 2) Estadiamento Ganglionar Axilar Novas evidências desde última publicação referem-se a um relatório de Agência (NCCHTA, 2007) e uma RS (Sloka et al, 2007), ambas incluídas neste PTC e, portanto, não sintetizadas aqui, e quatro estudos primários. Ueda et al (2008) – N=183 pacientes com câncer primário operável. Usando avaliação visual das imagens, PET-TC mostrou Sens=58% (IC 95% 44-70%) e Esp=95% (IC 95% 89-98%). Com uso de SUV e ponto de corte de 1,8, Sens=36% (IC 95% 24-49%) e Esp=100% (IC95% 96-100%). US axilar mostrou Sens=54% (IC 95% 31-55%) e Esp=99% (IC 95% 95-100%). Para a combinação das duas tecnologias (PET-TC (avaliação visual) e US axilar, Sens=64% (IC 95% 51-76%) e Esp=94% (IC 95% 88-97%) Veronesi et al (2007) – N=236 pacientes, com exame axilar clinicamente negativo, 44% dos quais tinham metástases ganglionares axilares, comparando PET com BNS e Dissecção ganglionar axilar. PET-TC — Sens=37% (IC 95% 28-47%) e Esp=96% (IC 91-99%). BNS — Sens=96% (IC 95% 90-99%) e Esp=100% (IC 95% 96-100%) Gil-Rendo et al (2006) — N=275 mulheres, divididas em dois grupos: (1) 105 com DGA realizada independente da PET, com PET mostrando Sens=90% (IC 95% 83-97%) e Esp=98% (IC 95% 93-99%); e (2) 125 pacientes com exame axilar complementado por BNS quando PET negativa. Kumar et al (2006) —N=80 pacientes com linfonodos axilares não palpáveis, 36% das quais tinham metástases. Sens da PET muito baixa (44%, IC 95% 28-62%) e especificidade boa (95%, IC 95% 83-99%) Para o estadiamento ganglionar axilar, as novas evidências também mantêm as conclusões do anterior, isto é, a PET não é recomendada para esta indicação (nível 2). Detecção de Metástases Ósseas Uma RS que consta deste PTC (Shie et al, 2008) e que mostrou PET (unidade de análise paciente) com Sens sumária=81% (IC 95% 70-89%) e Esp sumária=93% (IC 95% 84-97%); cintigrafia óssea – Sens sumária=78% (IC 95% 67-86%) e Esp sumária=79% (IC 95% 40-95%) Um estudo primário (Nakai et al, 2005), que compara PET e cintigrafia óssea para avaliação de metástases osteoblásticas. PET — Sens=80% (IC 95% 67-86%) e Esp=79% (IC 95% 4095%); Cintigrafia — Sens=78% (IC 95% 64-88%) e Esp=82% (IC 95% 65-92%). Evidências inconclusivas sobre uso da PET na detecção de metástases ósseas (nível 2) Reestadiamento e Detecção de recorrências: Para a detecção e estadiamento da recorrência, não foram identificadas novas evidências desde o relatório de 2005 (nível 2). Uma vez que a PET pode auxiliar manuseio posterior, discussão em equipe multidisciplinar é necessária em casos individualizados. Monitoramento da Resposta pós-tratamento: Novos estudos sobre o uso da PET na avaliação da resposta ao tratamento mostram resultados heterogêneos, que não permite conclusões mais definitivas (nível 2) Prognóstico Nenhuma RS. 2 estudos primários (Cachin et al, 2006 - n=47 pacientes com câncer de mama metastático; Emmering et al, 2008, N=40 pacientes com câncer de mama localmente avançado) Existem evidências limitadas que a PET pode predizer a sobrevida livre de doença no câncer de mama localmente avançado. Além disso, existe também evidência limitada que a PET pode predizer sobrevida em pacientes com câncer de mama metastático. Entretanto, as conseqüências clínicas de ambos são ainda pouco claras. ECRI Health Reports, 2007 (EUA) ECRI Institute Health Technology Assessment Information Service Objetivos: Examinar o uso da PET na avaliação da resposta ao tratamento do câncer de mama e para detecção de recidiva do câncer de mama após o tratamento. Metodologia: Revisão sistemática. Busca em 16 bancos de dados, incluindo MEDLINE e EMBASE. Foram estabelecidos critérios de inclusão e somente aceitos artigos publicados em inglês. Cinco perguntas nortearam a revisão: (1) Qual a acurácia da PET na avaliação da resposta do câncer de mama à terapia neoadjuvante; (2) Qual a acurácia da PET na avaliação da resposta ao tratamento do câncer de mama primário, recorrente ou metastático; (3) Qual a acurácia da PET na detecção de recidivas locorregionais ou à distância; (4) Enquanto teste diagnóstico, como a performance da PET se compara à dos testes convencionalmente utilizados em relação a avaliação da resposta do câncer de mama ao tratamento; (5) Como a performance da PET se compara à dos testes convencionalmente utilizados na detecção de recidivas locorregionais ou à distância. Principais Resultados: Foram encontrados 261 trabalhos, dos quais foram incluídos 11 estudos: PET na avaliação da resposta da terapia neoadjuvante (7 estudos); avaliação da resposta ao tratamento (3); detecção de recorrências (1). Como resposta à pergunta (1) a PET realizada após um ciclo de quimioterapia neoadjuvante quando sensibilidade igual a 100%, a detecção de tumores responsivos ao tratamento neoadjuvante, a especificidade é de 64,8% (IC 95% 53-76%). Em relação à pergunta (2), pacientes com câncer de mama metastático, classificados como “responsivos ao tratamento” pela PET tiveram maior probabilidade de sobreviver por mais tempo que os “não responsivos”, com força de evidência moderada. Já sobre a pergunta (3), nenhum artigo foi encontrado avaliando a PET na pesquisa de recidivas à distância e somente um avaliando a PET na pesquisa de recidivas locorregionais (n+17 pacientes; Sens=90%, Esp=71,4%). Para as perguntas (4) e (5), não foram encontradas evidências suficientes para formulação de recomendação. 34 Escalona, 2007 (Espanha) UETS Facey et al, 2007 (Reino Unido) NHS Conclusões: A PET pode identificar alguns pacientes com doença que não são responsivos ao tratamento neoadjuvante e pode ser capaz de diferenciar pacientes responsivos de não responsivos ao tratamento de doença metastática, expressado pela maior sobrevida nos responsivos. A evidência é insuficiente para avaliar o uso da PET na resposta do tratamento para tumor primário e recorrente de mama. Também é insuficiente para determinar quando a PET é benéfica nos casos de detecção de doença recorrente locorregional ou sistêmica, após o término do tratamento. Objetivos: Avaliar a efetividade e segurança da FDG-PET no câncer de mama, em comparação com outras técnicas de imagem, relacionando suas principias indicações. Metodologia: Revisão sistemática de artigos, outras revisões sistemáticas/meta-análises e informes de agências de avaliação de tecnologia. Bases: CANCERLIT, EMBASE, MEDLINE, COCHRANE Database, HTA Database e nas agencias de avaliação tecnológica em saúde. Realizada busca manual complementar a partir das referências dos estudos selecionados. Idioma: sem restrição. Após a leitura dos textos selecionados, foi feita uma análise critica e síntese das evidências. Principais Resultados: Foram incluídos 75 estudos constituídos de séries prospectivas ou retrospectivas, com amostras de tamanho variável. A FDG-PET forneceu suficiente precisão técnica isolada para a presença de tumor primário, mas a sensibilidade é menor e aumenta a presença de falsos negativos em tumores de menor tamanho. Sua sensibilidade foi maior que a mamografia ou de exame físico, semelhante à SPECT e menor que a MRI. Em alguns estudos, a combinação PET+MRI permitiu mais exatidão na localização de tumores que técnicas convencionais. Sua utilidade pode ser maior em mulheres na pré-menopausa que tenham mamas densas na mamografia. Na identificação de envolvimento de gânglios axilares, sua precisão diagnóstica foi diretamente relacionada ao tamanho das metástases e ao número de gânglios envolvidos. A PET não se mostrou acurada na detecção de metástases ocultas axilares ou micrometástases, quando comparada com a biópsia de linfonodo sentinela, especialmente nas fases iniciais do tumor. Na identificação de metástases ou recorrência, a FDG-PET pode ser usada de forma complementar a testes como cintigrafia óssea ou SPECT na detecção de metástases ósseas, mas tem limitações como exame único em virtude da incapacidade de detecção de metástases osteoblásticas. Em alguns casos, é capaz de detectar a doença metastática insuspeita, alterando a conduta clínica. Na avaliação do tratamento, os estudos são heterogêneos, com pequeno número de participantes, sem seguimento de longo prazo. Não foram encontrados resultados que avaliam a segurança da tecnologia. Conclusões: A FDG-PET não mostrou sensibilidade suficiente para descartar tumores primários de pequeno tamanho, nem para substituir a biópsia de gânglios axilares pelo índice de falso-negativos; pode ser possível evitar a biópsia de nódulo sentinela em pacientes FDG-PET axilares positivos, uma vez que seu VPP é elevado. A FDG-PET foi mais sensível e específica que técnicas convencionais na detecção de metástases, teve sensibilidade comparável a outras técnicas não-invasivas e, quando combinada com outras técnicas, teve seu poder diagnóstico potencializado. Quanto à avaliação da resposta ao tratamento, não se pode garantir que uma resposta completa possa ser identificada através de FDG-PET . Recomendações: Os autores acreditam ser necessários estudos comparativos de melhor qualidade para definir o papel da tecnologia na condução do câncer de mama. Objetivos: (1) Avaliar efetividade clínica da FDG-PET em diversos cânceres, entre os quais o de mama; (2) avaliar a utilidade do uso da PET em orientar decisões de manuseio relacionado ao diagnóstico, estadiamento e reestadiamento, recorrência e resposta ao tratamento. Metodologia: pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida, que cobriu até esse período: (2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE,EMBASE, COCHRANE, DARE e HTA, pesquisadas em agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da COCHRANE, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação da qualidade: STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Principais resultados e conclusões: Diagnóstico de tumor primário: RS da agência AHRQ, com estudos incluindo pacientes com suspeita de câncer de mama indicados para biópsia, sem nódulos palpáveis, com a finalidade de usar a PET para evitar o procedimento, nos casos de exames PET negativos. Uma curva sROC analisou 13 estudos e sumarizou PET — Sens= 89% e Esp= 80%. No entanto, o risco individual de falso-negativos foi considerado tão alto quando o único benefício foi evitar biópsia, que era sobrepujado pelo risco de não receber um tratamento adequado nos FN. Por esta razão, a AHRQ sugere que a PET possui uma acurácia insuficiente para ser recomendada para diagnóstico de câncer de mama. Também é apresentado um estudo que avaliou 36 mulheres na Áustria com suspeita de lesões identificadas na mamografia ou no exame clínico sugestivo de cirurgia, para diagnóstico do tumor primário. PET — Sens= 76%; MRI — Sens= 95%, Esp similar com ambos os métodos: 73%. Este estudo notou que PET parece ser menos capaz de detectar lesões menores. Estadiamento: RS (BCBS) que incluiu 8 estudos primários, com total de 337 pacientes; PET com baixa Sens (20-50%) para a detecção de metástases ganglionares nas axilas, quando BNS+Dissecção ganglionar axilar (ALND) é usada como padrão de referência. São apresentados 4 estudos adicionais com padrão-ouro ALND, BNS ou ambos combinados: PET mostrou Sens=20-84% e Esp= 80-98%. Recorrência: RS com 3 estudos primários (total de 142 pacientes com suspeita de recorrência) da BCBS (2003). Existe alguma evidência, porém a sensibilidade da PET é menor que TC/MRI para detecção de recorrência regional, com especificidade similar. Um novo estudo primário (N=32 mulheres) sugere que a PET pode ser mais sensível que MRI (100% x 79%), porém menos específica 72% x 94%. Estadiamento/reestadiamento/recorrência: Acurácia: RS com 18 estudos primários, sendo 7 retrospectivos, 6 prospectivos e 5 deles não deixaram claro tipo de estudo. Os estudos apresentados incluem um mix de ensaios para estadiamento, reestadiamento e recorrência. Mostrou Sens e Esp conjunta da PET em torno de 86% (curva sROC com 16 estudos). Poucas análises comparativas foram realizadas e resultados por população não foram diferenciados. 35 Um pequeno estudo japonês (n=15) sugere que a PET é menos sensível (17%) que SPECT (85%) para detecção de metástases ósseas. Mudança no manuseio clínico terapêutico: Há alguma evidência que a PET induz a mudanças no manuseio. Resposta ao tratamento: RS sem metanálise, com 8 estudos (n=5-28 pacientes), que avaliou o valor da PET em predizer resposta à quimioterapia no meio do tratamento para câncer de mama avançado. Como existiram diferenças substanciais entre protocolos dos estudos, os resultados não foram combinados numa meta-análise. Os autores notaram que PET pode predizer resposta à quimioterapia neoadjuvante em locais com câncer de mama avançado. Um estudo primário adicional, com 50 mulheres na Coréia mostrou que mudanças no SUV pré e pós-terapia são capazes de diferenciar os responsivos dos não responsivos com Sens=85% e Esp=83%. Dois pequenos estudos primários adicionais (9 e 11 pacientes) mostraram que a PET é capaz de predizer resposta clínica à quimioterapia em metástases de câncer de mama. A agência considera que mais estudos são necessários para avaliar resposta em linfonodos. Decisões de manuseio clínico: Apresentado um estudo de 2001, realizado nos EUA, porém de difícil interpretação e com inúmeros vieses. Ele avaliou o impacto da PET em pacientes com câncer de mama através de questionários para determinar as mudanças ocasionadas pelo uso da PET e identificar quais foram estas mudanças. Entre 1998-2000, 160 pacientes realizaram PET e PET-TC; foi obtido retorno de 50 pacientes (31%) de 32 médicos (oncologistas, cirurgiões e GP). Principais razões para indicação do exame foram: re-estadiamento (52%), diagnóstico (16%), monitoramento do curso da doença (14%) e monitoramento do tratamento (8%). Nesse grupo misto, a PET elevou o estadio da doença em 14 pacientes (28%) e reduziu em 4 (8%). Induziu a mudanças intermodalidades de tratamento em 14 pacientes (28%) e intra-modalidades em 15 mulheres (30%). PET-TC – Não foram identificados estudos publicados preenchendo critérios. AETS, 2006 (Espanha) AGENCIA DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS Instituto de Salud Carlos III - Ministerio de Sanidad y Consumo Objetivo: Avaliar as evidências disponíveis sobre a acurácia diagnóstica da PET ou PET-TC em outros processos oncológicos não contemplados em estudos de uso tutelado (UT), inclusive no câncer de mama, analisando a repercussão no manejo terapêutico do paciente. Metodologia: Para determinar a utilidade da PET ou PET-TC no câncer de mama se utilizaram os pacientes da UT-PET afetados por esses tumores. Busca sem restrição de idiomas, nas bases COCHRANE, MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT e SCI, utilizando estratégia de pesquisa ampla (unitermos). Incluíram artigos originais publicados em revistas com revisão por pares que realizaram PET ou PET-TC em mais de 12 pacientes. Excluíram artigos duplicados ou com insuficiente informação. Avaliação da qualidade metodológica dos estudos segundo critérios de MBE para provas diagnósticas. Principais Resultados: Foram apresentados apenas os resultados de efetividade diagnóstica Havia resultados de 29 casos dos 33 pacientes os quais se realizou o estudo da PET no câncer de mama, mostrando Sens=88,9% (IC 95% 67,2-96,9%), Esp=90,9% (IC 95% 62,3-98,4%), VPP=94,1% (IC 95% 73,0-99,0%), VPN=83,3% (IC 95% 55,2-95,3%), Proporção de falso-negativos=11,1% (IC 95% 3,1- 32,8%), Proporção de falso-positivos= 9,1% (IC95% 1,6- 37,7%), acurácia=89,7% (IC 95% 73,6- 96,4%), Odds ratio= 80,00 (IC95%(6,39-1001,46). Conclusões: No caso do câncer de mama, os resultados foram favoráveis para PET, porém recomendou-se maiores estudos porque número de casos muito pequeno. Bruening et al, 2006 (EUA) ECRI Evidence-based Practice Center Objetivos: 1) identificar as evidências existentes sobre a acurácia diagnóstica de um conjunto de tecnologias diagnósticas, entre as quais a PET, no diagnóstico do câncer de mama em mulheres com uma mamografia suspeita ou exame físico das mamas anormal. As tecnologias examinadas foram: PET, cintimamografia, MRI e US. O estudo focou nas seguintes questões: (1) Qual a sensibilidade e especificidade do teste para o diagnóstico do câncer de mama em mulheres apresentando mamografia anormal ou anormalidades mamária palpáveis? (2) Para mulheres com fatores de risco demográficos (por exemplo, idade e história familiar) ou clínicos (por exemplo, status BIRADS ou características morfológicas da lesão) relevantes, qual o VPP e VPN dos testes? Metodologia: Revisão sistemática+meta-análise. Bases: 17 bases, incluindo MEDLINE, EMBASE. Também revisadas bibliografias e lista de referência e literatura cinzenta (relatos e estudos produzidos por agências governamentais locais americanas, organizações privadas e organizações educacionais), mas esta ultima não foi considerada para as evidencias sintetizadas. Idioma: Inglês. Critérios de inclusão e exclusão claramente especificados. Avaliação de qualidade levou em conta instrumento desenvolvido pela ECRI, que considerava a qualidade do estudo e a força da evidencia, em um escore cujo teste perfeito atingia máximo de 10. Principais Resultados: Incluídos 69 estudos, sendo 9 sobre a PET. A qualidade dos estudos foi moderada (escore médio de 7,9, variando de 7,4-8,8, em máximo de 10). Principais problemas metodológicos: ledores dos testes eram cegos a informações sobre o paciente e aos resultados de outros testes; pop da maioria dos estudos pequena, com descrição incompleta das características demográficas. Espectro de pacientes algo restrito: 2 estudos excluíam pacientes com lesões <2cm; pacientes consistiam principalmente de mulheres com lesões suspeitas, detectadas por exame físico, mamografia ou US, que tinham sido encaminhadas para biópsia; faixa etária de 20-86, com idade média de 48,3-58,4, mais jovens que a população típica com câncer de mama. Prevalência da doença na pop de estudo muito elevada (em torno de 70%, quando o risco de câncer de uma mulher com mamografia anormal que requer biópsia é de cerca de 20%) Pacientes referidas para avaliação de lesões mamárias suspeitas: 6 estudos, 186 lesões. Dados relativamente homogêneos, combinados para produzir uma curva sROC PET — Lesões Suspeitas em geral — Sens=82,2% e Esp=78,3%, LR- =0,33. VPN (para prevalência de 20%=92,4%). Não há dados que permitam estimar medidas de acurácia separadamente para lesões não palpáveis ou palpáveis. Estabilidade da estimativa baixa. MRI — Lesões Suspeitas em geral — Sens=92,5% e Esp=72,4%, LR- =0,16. VPN (para prevalência de 20%=96,2%). Não há dados que permitam estimar medidas de acurácia separadamente para lesões não palpáveis ou palpáveis. Estabilidade da estimativa moderada US — Lesões Suspeitas em geral — Sens=86,1% e Esp=66,4%, LR- =0,21. VPN (para prevalência de 20%=95%. Não há dados que permitam estimar medidas de acurácia separadamente para lesões não palpáveis ou palpáveis. Estabilidade da estimativa moderada Base de evidência de moderada qualidade, mas meta-análise cumulativa mostra que estabilidade da OR diagnóstica (e, portanto, da Sens, Esp, VPP e VPN) é baixa. Força da evidência 36 ECRI, 2006 (EUA) ECRI Evidence-based Practice Center IECS, 2006 (Argentina) Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria suportando conclusões é referida como baixa, indicando que a publicação de novas evidências pode alterar conclusões. LR – (razão de chances negativa ou probabilidade de afastar a existência da doença ) com teste PET negativo de mulher referida para posterior avaliação de câncer de mama foi de 0,33, o que significa que se uma mulher com lesão suspeita é diagnosticada como sem câncer pela PET, sua chance de ter câncer de mama cai de 20,1% para 7,6%: Em termos comparativos: Para cada mil mulheres com PET negativo (considerando risco de Câncer de mama de 20% em pop de mulheres com mamografia anormal requerendo biópsia), 924 mulheres poderiam evitar a biópsia desnecessária, mas 76 mulheres teriam cânceres não diagnosticados. Para cada 1000 mulheres com cintimamografia negativa, 907 poderiam evitar biópsia desnecessária, mas seriam perdidos 93 casos de câncer (números apenas para lesões não pálpaveis; sem informações possíveis para cálculos para todas as lesões) Para cada 1000 mulheres com MRI negativa, 962 poderiam evitar biópsia desnecessária, mas seriam perdidos 38 casos de câncer Para cada 1000 mulheres com US negativa, 950 poderiam evitar biópsia desnecessária, mas seriam perdidos 50 casos de câncer Se um risco de ter câncer com um teste negativo <2% é considerado um risco aceitável para um teste diagnóstico evitar biópsia, nenhum destes testes poderia acuradamente repor a biópsia para mulheres de risco médio de câncer de mama. Conclusões: Não existem dados suficientes que permitam retirar conclusões sobre o uso da PET na avaliação de quaisquer subpopulaçôes de pacientes. Baseados em dados para lesões mamárias não palpáveis (usualmente detectadas por mamografia), dados são insuficientes para estimar acurácia da PET, MRI ou US. Cintimamografia não é suficientemente acurada para evitar biópsia em mulheres com um risco médio, se julgado como padrão de aceitabilidade um risco de câncer menor que 2% com teste negativo. Baseados nos resultados para lesões mamárias palpáveis, dados são insuficientes para estimar de forma conclusiva a acurácia da PET, MRI, US ou Cintimamografia. Objetivos: O relatório teve por foco o uso da PET para o diagnóstico inicial e estadiamento ganglionar axilar do câncer de mama. O estudo focou nas seguintes questões: (1) Qual a acurácia da PET em diagnosticar câncer de mama primário?; (2) Qual a performance diagnóstica da PET em comparação aos testes convencionalmente utilizados para diagnóstica essa situação?; (3) Qual a acurácia da PET no estadiamento ganglionar axilar inicial do câncer de mama primário?, e (4|) 2) Qual a performance diagnóstica da PET em comparação aos testes convencionalmente utilizados para esse tipo de estadiamento inicial? Metodologia: Revisão sistemática+meta-análise. Bases: 17 bases, incluindo MEDLINE, EMBASE. Também revisadas bibliografias e lista de referência e literatura cinzenta (relatos e estudos produzidos por agências governamentais locais americanas, organizações privadas e organizações educacionais), mas esta ultima não foi considerada para as evidencias sintetizadas. Idioma: Inglês. Critérios de inclusão e exclusão claramente especificados. Avaliação de qualidade levou em conta instrumento desenvolvido pela ECRI, que considerava a qualidade do estudo e a força da evidencia, em um escore cujo teste perfeito atingia máximo de 10. Principais Resultados: Acurácia no Diagnóstico do Câncer de Mama: 5 estudos, n=242, Estudos de moderada qualidade — escore médio de qualidade=7,9 (variando de 6,9-8,9). Principais problemas metodológicos: ausência de informação sobre fonte de financiamento, detalhes da captação de pacientes e extensão e tipo de cegamento. Prevalência da doença= 45,2%-95%. Resultados da curva sROC mostraram PET com Sens sumária= 85,3% (IC 95% 80,3-90,2%), Esp sumária=79,2% (IC 95% 69,8-88,5%), VPP= 91,8% (IC 95% 87,8%-95,8%), VPN=66,3% (IC 95% 56,3-76,3%). Estabilidade da estimativa baixa. A conclusão foi que a PET não era suficientemente acurada para repor rotineiramente a biópsia para diagnosticar câncer de mama. Performance comparativa da PET em relação aos testes convencionalmente utilizados no Diagnóstico de Câncer de Mama Devido à insuficiência de dados, não foram estabelecidas evidências conclusivas sobre a performance comparativa da PET nesta indicação Acurácia Diagnóstica no Estadiamento Ganglionar Axilar Inicial: 14 estudos, n=1231. Sens variou de 20% (IC95% 7,3-45,3%) a 100.0% (IC 95% 91,8-99,9%) e Esp variou de 65,6% (IC 95% 48,3-79,5%) a 100,0% (IC 95% 84,8-99,8%) Devido a heterogeneidade inexplicável nos dados dos estudos incluídos, nenhuma estimativa quantitativa precisa da acurácia da PET pode ser obtida. Foi estimada uma LR - usando modelo de efeitos randômicos, buscando identificar se a PET poderia ser suficientemente acurada para ser uma alternativa à dissecção axilar. A acurácia da PET mostrou-se menor que a relatada para biópsia de nódulo sentinela. Concluiu-se que a acurácia da PET para o estadiamento axilar mostrou-se inaceitavelmente baixa para seu uso rotineiro como uma alternativa a dissecção linfonodal axilar (assumindo um VPN de 93% como mínimo aceitável). Força da evidência moderada. Performance comparativa da PET em relação aos testes convencionalmente utilizados no Estadiamento ganglionar axilar do Câncer de Mama Sete estudos de moderada qualidade compararam a PET ao exame clínico (n=491). Grau de heterogeneidade não foi significativamente significativo, permitindo meta-análise. Diferença entre os dois DOR foi estatisticamente significante (p=0,000167), indicando que a PET é mais acurada que o exame clínico para o estadiamento axilar inicial. Devido a dados insuficientes, não foram estabelecidas evidências conclusivas sobre a performance comparativa da PET aos outros testes utilizados nesta indicação (US, SPECT, biópsia de nódulo axilar). Conclusões: Partindo de um limiar de prevalência mais próximo do possivelmente existente na prática clínica diária (prevalência de 20%), para cada 1000 mulheres examinadas pela PET, 38 possuindo câncer poderiam ser diagnosticadas como não tendo neoplasia (falso-negativo) e 153 mulheres com lesões benignas poderiam ser diagnosticadas como câncer. Uma mulher com mamografia anormal com um risco de câncer de 20% que tivesse resultado da PET negativa, teria uma chance de 5,5% de ter a neoplasia. PET mostrou-se mais acurada que o exame clínico das axilas na detecção de metástases ganglionares para este local. Entretanto, o uso da PET em substituição à dissecção ganglionar axilar pode resultar em sub-estadiamento de uma percentagem significativa de casos de câncer, não estando indicada. Objetivo: Avaliar a utilidade diagnóstica da PET e suas aplicações na prática clínica. Examina a aplicação da PET em vários cânceres, bem como indicações cardiológicas e neurológicas. Metodologia: Pesquisa bibliográfica nas bases MEDLINE, COCHRANE, LILACS, DARE, NHS, NICE, EMBASE e Centre for Reviews and Dissemination, bem como nas páginas eletrônicas das agências de ATS e financiadores de saúde, assim como repositários de guias de prática clínica e de políticas de cobertura de diversas instituições. São priorizadas 37 avaliações de tecnologias realizadas pelas agências e revisões sistemáticas e meta-análises atualizadas publicadas no período 2003-2006. Não há outros detalhes que permitam afirmar se foi feita uma revisão sistemática. Principais Resultados: A avaliação da agência não traz nenhum resultado por câncer, nem tabelas de dados sumários que permitam identificar estudos examinados ou medidas de acurácia. Resultados são divididos em três listagens de indicações: (1) aquelas onde existiria consenso que a PET possui utilidade clínica potencial; (2) indicações onde não existe uma diferença positiva que favoreça seu uso; e (3) aplicações investigacionais. Listou entre as indicações com maior consenso sobre a potencial utilidade clínica da PET o estadiamento do câncer de mama em pacientes com metástases à distância ou o reestadiamento de pacientes com recorrência locorregionais ou metástases. Incluiu entre as situações onde a PET não agregou valor à conduta diagnóstico-terapêutica: (1) decisão sobre biopsiar ou não pacientes com mamografias sugestiva de possível patologia neoplásica; e (2) estadiamento inicial do câncer de mama sem exploração axilar. Não traz, contudo, quaisquer resultados numéricos seja sobre a sensibilidade e especificidade de PET, seja sobre o impacto no manuseio ou na morbimortalidade. Conclusões e recomendações: Não são feitas recomendações expressas. AETS, 2005 (Espanha) AGENCIA DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS Instituto de Salud Carlos III - Ministerio de Sanidad y Consumo Cleemput et al, 2005 (Bélgica) KCE Objetivo: Conhecer a eficácia e efetividade da 18FDG-PET em relação a procedimentos diagnósticos habituais (técnicas de imagem morfológicas e/ou funcionais), assim como avaliar sua utilidade e impacto clínicos através de sua contribuição e influência no manejo clínico e terapêutico da pacientes em determinadas situações clínicas, incluindo câncer de mama. Metodologia: Estudo multicêntrico de seguimento prospectivo de registro de uma série de casos de pacientes em determinadas situações clínicas oncológicas os quais se realizam 18FDG-PET, com as seguintes características: Médicos: podiam pertencer a qualquer serviço clínico de qualquer hospital do país. Pacientes: Pacientes oncológicos que cumpriram os seguintes parâmetros de inclusão são candidatos a submeter-se em análise por PET. Período de inclusão: iniciou em 01 de junho de 2002. Duração do estudo: 02 anos. Como prova de referência se utilizou a histopatologia. Medidas de resultado: utilidade dessa técnica e seu impacto clínico e terapêutico de pacientes em determinadas situações clínicas. Principais Resultados: Reestadiamento Havia resultados de 29 casos dos 33 pacientes os quais se realizou o estudo da PET no câncer de mama. Sens=88,9% (IC95% 67,2-96,9%), Esp= 90,9% (IC95% 62,3- 98,4%), VPP=94,1% (IC95% 73,0-99,0%), VPN=83,3% (IC95% 55,2- 95,3%), Proporção de falsos negativos=11,1% (IC95% 3,1- 32,8%), Proporção de falsos positivos=9,1% (IC95% 1,6- 37,7%), acurácia=89,7% (IC95% 73,6-96,4%), Odds ratio= 80,0 (IC95% 6,39-1001,46). Dos tumores que não estavam incluídos nos protocolos, destaca-se a efetividade da PET no câncer de mama com uma OR de 80. Conclusões: Sugere que seria muito conveniente, em vista dos resultados, a inclusão de outras indicações e situações clínicas entre as autorizadas de ser submetidas a PET, especialmente o câncer de mama. Objetivos: 1) Revisar a evidência existente sobre a acurácia diagnóstica, efetividade clínica e custo-efetividade da PET ou PET-TC em diversas aplicações clínicas, entre os quais o câncer de mama; 2) descrever a situação da PET na Bélgica, incluindo sua regulação, freqüência de uso e custos para o serviço nacional de saúde; 3) formular recomendações para organização dos serviços que utilizam a PET na Bélgica. Metodologia: revisão da literatura em busca de publicações sobre PET, incluindo RS e estudos primários, através do uso de ferramentas de validação do estudo em função da qualidade do seu desenho. Foi utilizada uma combinação de fontes de evidência que incluiu pesquisa de relatórios de agências e de revisões sistemáticas publicadas em periódicos. Em algumas situações clínicas, que incluiu o câncer de mama, foi feita adicionalmente pesquisa de estudos primários; não se pode afirmar que estes foram objeto de uma revisão sistemática, embora as características metodológicas descritas o sugiram. Principais focos: a) eficácia diagnóstica e efetividade clínica – busca inicial incluiu RS e publicações em ATS. Bases: MEDLINE, EMBASE, HTA Database, NHS Economic Evaluation Database, DARE. Sites de agências de ATS: AETMIS, AETS, AETSA, AHRQ, AHFMR, CIHR, CAHTA, AATRM, CEDIT, Sundhedsstyrelsen, DACEHTA, NHS, NICE, FNCLCC, HAYES, HSTAT-NLM, Minnesota DoH, NCCHTA, CRD, HTAi, ICES, ICSI, INAHTA, MSAC, NZHTA, OHPPR, RAND, SNHTA, Blue Cross Blue Shield, MIHSR, CCOHTA. Períodos de publicação: RS – 12/ 2001 a 04/2005; Agências de ATS –Estudos primários – 2002- 2005. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol. Avaliação de qualidade: QUADAS (estudos primários); checklist da INAHTA (para avaliações das agências) e critérios da Cochrane holandesa (para as revisões sistemáticas) b) custo-efetividade – pesquisa por avaliações econômicas s nas Bases: MEDLINE, EMBASE, ECONLIT, HTA database, DARE e NHSEED. Período de publicação: a partir de 2000, com inclusão de dois trabalhos publicados antes de 2000, inseridos devido ao seu modelo de decisão. Avaliação da qualidade baseada em checklist de Drummond para avaliações econômicas. Principais Resultados: Diagnóstico: são apresentados relatórios de agências. HTA-DACEHTA (2001): 6 estudos (N=14- 144); Sens e Esp > 80% em 5 estudos e Sens=80% e Esp= 76% no 6° estudo. HTA-BCBS (2001): 13 estudos (n=16-144 pacientes, N total=606). A análise a partir da curva sROC com os 13 estudos mostrou PET com Sens= 89%, Esp= 80% e NPV= 88%. Para pacientes com probabilidade de malignidade de 50%, o risco de falso negativo=12%; para prevalência de 75%, risco de falso negativo de 29%. Uma metanálise realizada com 10 estudos obteve Sens= 88% (IC 95% 83-92%) e Esp= 79% (IC 95% 71-85%). Estadiamento: são apresentados relatórios de agências. HTA-DACEHTA (2001): 10 estudos (n=18-167), nove dos quais com medidas de acurácia. Sens> 88% em 7 estudos, 50% e 79% nos outros. Esp> 90% em 6 estudos, 66%, 75% e 86% nos outros. HTA-BCBS (2003): 8 estudos (n=15-129, total= 337). Em seis destes estudos, pacientes não tinham gânglios palpáveis; nos outros dois, proporção de gânglios não pálpaveis 71% e 94%.Os estudos que usaram ALND como padrão obtiveram: Sens= 40-93% e Esp= 87-%; NPV = 68-96%. Os estudos que utilizaram ALND + SLNB com o padrão obtiveram: Sens= 20-50%, Esp= 82- 100%; NPV = 57- 80%. Dois estudos adicionais são apresentados pela KCE. Um é um estudo multicêntrico, prospectivo, cego, de 2004, compara PET com histologia, obtendo PET — Sens= 61%; Esp= 80%, PPV=62% e NPV=79%. Um segundo estudo, também prospectivo e cego, de 2004, comparou PET e ALND + SLNB e obteve: PET — Sens= 76,9%; Esp= 95,8%; VPP=95,2%; VPN=79,3% para pacientes com ausência de suspeita. Para pacientes que fizeram a dissecção, os resultados foram Sens= 90,9%; Esp= 100%, VPP=100% e VPN=90%. 38 Reestadiamento: são apresentados relatórios de agências. HTA-DACEHTA (2001): apresenta 3 estudos (n=30-75). Sens= 73%, 93%, 91% e PET Esp= 96%, 79% e 96%. HTA-BCBS (2003): são apresentados 3 estudos comparativos (N= 10-75 pacientes, N total=142). Um destes estudos era prospectivo com n=75 e apresentou: PET — Sens= 80% e Esp= 96%; TC/MRI — Sens= 93% e Esp= 98%. Além disso, outros 10 estudos comparativos e com mix estadiamento/reestadiamento foram apresentados, quatro deles foram comparados. O primeiro (n=50) obteve PET — Sens= 86% e Esp= 90%; MDC (métodos diagnósticos convencionais) — Sens= 57% e Esp= 81%. O segundo estudo (n=40, sendo 33 recorrentes) obteve: PET — Sens= 85%, Esp= 90%, 90%; TC — Sens= 40%, 54% e Esp= 85%, 85%. O terceiro estudo (N= 54) obteve: PET — Sens= 86% e Esp= 73%; TC — Sens= 73% e Esp= 54%. O 4° estudo (n= 39) obteve: PET — Sens= 94% e Esp= 50%; MDC — Sens= 18% e Esp= não estabelecido. Conclusões: Para diagnóstico de pacientes referidos para biópsia com mamografia alterada ou massa pálpável, não há acurácia definida. Para estadiamento/reestadiamento, há evidência de acurácia diagnóstica, principalmente quando há suspeita de recorrência e suspeita clínica de metástases e esta parece suficiente para indicar o uso da PET. Para estadiamento de nódulos nas axilas em pacientes sem gânglios palpáveis, não há evidência de acurácia e os benefícios não parecem justificar os riscos de falso-negativos. Para reestadiamento, recorrência e detecção regional, há acurácia definida, mas não é possível concluir sobre superioridade da PET em relação a TC/MRI. Para avaliação de resposta ao tratamento, mais estudos são necessários. AETS, 2004 (Espanha) Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) Objetivo: Avaliar a acurácia diagnóstica da PET-TC em diferentes processos oncológicos, entre os quais o câncer de mama, bem como a contribuição relativa ao manuseio diagnósticoterapêutico. Metodologia: RS, de acordo com os princípios metodológicos do Veteran Health Administration (VHA) e da Colaboração COCHRANE. Bases: COCHRANE, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT. Busca sem restrição de idiomas ou período de publicação. Artigos avaliados para qualidade, utilizando critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine. Principais Resultados: Para o câncer de mama, não foi realizado meta-análise. A Agência destaca que a PET teria um papel importante nas seguintes indicações: Re-estadiamento: PET identifica corretamente 96% das lesões. Detecção do tumor primário: Sens=93,3%, Esp= 90,9%, Acurácia=100% Em relação a adenopatias axilares, Sens=80%, Esp=90% e Acurácia=86,7%. Possivelmente, outro papel da PET-TC nestas neoplasias seria na detecção de metástases linfonodais em cadeia mamária interna e no planejamento da radioterapia. Conclusões e Recomendações: Não são feitas recomendações expressas para o uso da PET no câncer de mama. Caetano et al, 2004 (Brasil) DECIT Objetivo: Avaliar a efetividade diagnóstica da PET em diversas condições clínicas, entre as quais os cânceres de mama, de modo a subsidiar decisões quanto à incorporação nas tabelas de reembolso do SUS. Metodologia: Busca e síntese de revisões já produzidas por agências internacionais de ATS sobre o tema, tomando por base a INAHTA e Colaboração Cochrane. Principais Resultados: Oito agências internacionais de ATS produziram 12 revisões sobre a utilidade e performance da PET no câncer de mama durante o período de 1996-2004: AETMIS (2001); AETSA (2000); Blue Cross and Blue Shield Association (2001); ECRI (2003); ICES (2001, 2003a, 2003b, 2004); NHSRD-HTA (1999); HTAC (1999); VATAP (1996, 1998). Essas revisões tiveram como foco principal a acurácia das imagens PET e a influência da tecnologia no manuseio diagnóstico-terapêutico das pacientes com suspeita ou confirmação do câncer de mama. Os principais usos investigados da tecnologia concentraram-se na avaliação de seu papel no diagnóstico inicial do câncer, no estadiamento de linfonodos axilares, na detecção de recidiva locoregional ou metástases / recidivas à distância, e na avaliação de resposta ao tratamento. → As diversas agências abordadas na avaliação do DECIT estão mais bem detalhadas, de forma individualizada, neste PTC. Para ver metodologia e resultados, examiná-las nessa mesma tabela, onde se encontram dispostas as várias agências. Tendo em vista estas avaliações, as principais potenciais aplicações da PET na neoplasia de mama seriam: Detecção de tumor primário / diagnóstico inicial; Detecção / estadiamento de linfonodos axilares; Detecção de metástases / recorrência locorregionais ou à distância, em particular, metástases ósseas; Avaliação da resposta ao tratamento Conclusões As principais conclusões aferidas a partir das análises das ATS sobre PET no Câncer de mama foram que: PET é capaz de discriminar entre massas malignas e massas benignas e consegue detectar metástases em linfonodos axilares, mas não existem dados comparativos suficientes para determinar se PET é superior a outros testes diagnósticos. As aplicações clínicas disponíveis provêem informação adicional que pode ser utilizada na seleção terapêutica, mas não está claro se PET pode substituir os procedimentos utilizados atualmente; Para cirurgiões que realizam dissecção axilar de rotina, PET pode reduzir a taxa de dissecção axilar em pacientes com imagem negativas axilares na PET, mas não existem comparações de imagem PET da axila com biópsia de linfonodos axilares; É possível que a PET seja mais acurada do que a cintigrafia para o diagnóstico de metástases ósseas, mas as evidências são baseadas apenas em um único pequeno estudo para que se possa chegar a uma conclusão definitiva; Como não existem em dados suficientes de resultados clínicos para determinar se o uso de PET melhoraria o prognóstico de pacientes, não se pode afirmar que a informação da PET sobre um prognóstico ruim ou pequena resposta à quimioterapia iria de fato mudar a terapêutica de forma a melhorar os resultados. 39 ICES, 2004 (Abril) (Canadá (Ontário)) Institute for Clinical Evaluative Sciences ICES, 2004 (Janeiro) (Canadá/Ontário) Institute for Clinical Evaluative Sciences ECRI, 2003 (EUA) ECRI Institute Objetivo e Metodologia: RS que atualiza revisão publicada em Janeiro de 2004. Pesquisa bibliográfica fechada em Maio/2004. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões: incorporou 2 novos artigos com grau A, além dos 9 estudos grau B. Estadiamento: Estadiamento pré-operatório e Detecção de metástases em linfonodos axilares: além dos mesmos resultados da versão publicada em Janeiro de 2004, acrescentou informações dos dois estudos mais recentes, ambos publicados em 2004, sugerindo que o FDG-PET não deve ser rotineiramente recomendado na detecção de metástases linfonodais axilares. Em estudo realizado (n=308 exames de axilas), a PET-FDG demonstrou ter moderada acurácia, comparado à histopatologia do nódulo axilar para detecção de metástases ganglionares em 360 mulheres com diagnóstico recente de câncer de mama invasivo, com Sens=61%, Esp=80%, VPP=62% e VPN=79%. No outro estudo, uma série de 200 pacientes com câncer de mama foram submetidas a exame com PET-FDG. 100 pacientes tinham sido submetidas à dissecção axilar (independentemente dos resultados da PET): Sens=90,9%, Esp e VPP=100%, VPN=90%. O outro grupo de 100 pacientes tinha uma biópsia de linfonodo sentinela posterior (na ausência de suspeita de metástases axilares no PET scan), com Sens=76,9%, Esp=95,8%, VPP=95,2% e VPN=79,3% para a PET. Detecção de metástases ósseas: apresentaram os mesmos resultados da versão publicada em janeiro de 2004. Avaliação precoce da resposta à quimioterapia: apresentaram os mesmos resultados da versão publicada em janeiro de 2004. Impacto potencial do PET no processo de cuidado: A RS destaca que as aplicações clínicas da PET parecem fornecer informações adicionais que podem ser utilizadas na escolha da terapia para o carcinoma da mama, mas não está claro se PET poderia substituir a utilização de quaisquer procedimentos de avaliação usados naquele momento. Objetivo e Metodologia: RS que atualiza revisão publicada em setembro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em janeiro/2004. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões: são iguais aos descritos na versão mais atualizada, de setembro de 2003. No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos. Objetivo: Revisar a evidência sobre a utilização da FDG-PET no diagnóstico e estadiamento do câncer de mama primário. Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise. Bases: Cancerlit, ClinicalTrials.gov, CRISP, ECRI Health Devices Sourcebase, ECRI International Health Technology Assessment, ECRI Library Catalog, ECRI TARGET™, Medscape, U.S. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) W eb Site (formerly HCFA), U.S. National Guideline Clearinghouse™ (NGC™), U.S. National Institutes of Health (NIH) W eb site, U.S. National Library of Medicine (NLM) LocatorPlus (período: fevereiro/2003); Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Registry of Clinical Trials, Cochrane Review Methodology Database, Database of Reviews of Effectiveness (período: 2003); ECRI Health Devices Alerts (período: 1977 até fevereiro/2003); ECRI Healthcare Standards (período: 1975 até fevereiro/2003); Embase (Excerpta Medica) (período: 1974 até fevereiro/2003); PubMed (including HealthSTAR and Medline) (período: 1966 até fevereiro/2003); TRIP, U.K. National Health Service (NHS) Economic Evaluation Database, U.S. Food and Drug Administration (FDA) W eb site (período: setembro/2001). Idioma: inglês. Critérios de inclusão e exclusão claramente definidos Não há descrição sobre a metodologia utilizada para avaliação da qualidade dos artigos selecionados Principais Resultados: 31 trabalhos incluídos. 29 sobre FDG-PET, 01 sobre 11C-tyrosine e 01 sobre 18F-estradiol. Avaliação da qualidade dos estudos: (i) 09 estudos foram prospectivos, 01 prospectivo não consecutivo, 04 retrospectivos, 16 não relataram e 01 não estava claro; (ii) em 06 estudos, a interpretação das imagens da PET foram realizadas por um único médico, em 18 por múltiplos interpretadores, 04 não relataram como as imagens foram interpretadas ou quem as interpretou, e em 03 a interpretação foi quantitativa; (iii) o padrão de referência utilizado pelos estudos foi a biópsia. Considerações técnicas: (i) apesar dos trabalhos variarem a dose de administração do FDG de acordo com o peso do paciente, a dose utilizada geralmente ficou em 10 millicuries (mCi). 02 estudos utilizaram doses aproximadamente o dobro daquela empregada nos outros estudos, 01 utilizou metade da dose e outro usou somente 2 mCi; (ii) 02 trabalhos relataram dados de sistema SPECT modificado em vez de PET dedicado; (iii) 01 estudo realizou comparação direta entre SPECT modificado e PET dedicado, sendo que somente os dados sobre o PET dedicado foram incluídos nesta avaliação. Como não há tendência óbvia nos resultados como função dos dispositivos de imagem utilizados, os resultados de todos dispositivos foram combinados no sumário da meta-análise. Diagnóstico: 16 trabalhos incluídos, totalizando 661 pacientes.A meta-análise mostrou Sens agregada= 89,7% (IC 95%, 86,4-92,2%), Esp agregada= 81% (IC 95%, 75,7-85,3%). A prevalência média de malignidade foi de 75%. Considerando esta prevalência média e a sensibilidade e especificidade calculadas pela meta-análise, um paciente com resultado positivo na PET possui 93,4% de chance de ter câncer de mama, enquanto que um resultado negativo possui 27,8% de chance. Estadiamento: 23 estudos incluídos, totalizando 1029 pacientes, relataram dados sobre o FDG-PET para diagnóstico de metástases de linfonodos axilares. A meta-análise observou Sens agregada= 78,2% (IC 95%, 74.2-81,7%), Esp agregada= 92,9% (IC 95%, 91,3-94,2%). A prevalência média de metástase foi de 42%. Considerando esta prevalência média e a sensibilidade e especificidade calculadas pela meta-análise, um paciente com resultado positivo na PET possui 88,8% de chance de ter metástase para linfonodos, enquanto que um resultado negativo possui 14,4% de chance. Conclusões: A FDG-PET pode diferenciar câncer primário de massa benigna da mama e detectar metástases nos linfonodos axilares. Existem dados insuficientes para permitir concluir sobre a efetividade relativa da PET comparada a outras tecnologias concorrentes com emissores gama convencional. Poucos estudos relataram imagem com FDG utilizando gama-câmeras modificadas, scanners SPECT ou dispositivos não-PET. A sensibilidade dessas modalidades de imagem parece ser inferior, porém havia evidências insuficientes para concluir que esses dispositivos são menos efetivos do que o PET dedicado. Pequenos estudos têm relatado a utilização da PET no câncer de mama usando outros radiofármacos que não o FDG. Mais estudos sobre esses radiofármacos são necessários antes que conclusões possam ser realizadas sobre sua efetividade. 40 ICES, 2003 (Setembro) (Canadá/Ontário) Institute for Clinical Evaluative Sciences ICES, 2003 (Maio) (Canadá/Ontário) Institute for Clinical Evaluative Sciences ICES, 2003 (Fevereiro) (Canadá/Ontário) Institute for Clinical Evaluative Sciences Tice, 2003(a) (EUA) California Technology Assessment Forum Tice, 2003(b) (EUA) California Technology Assessment Forum Objetivo e Metodologia: RS que atualiza revisão publicada em maio de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em setembro/2003. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões: absolutamente iguais aos descritos na versão mais atualizada, de maio de 2003. No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos. Objetivo e Metodologia RS que atualiza revisão publicada em fevereiro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em maio de 2003. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões: iguais aos descritos na versão mais atualizada de Fevereiro de 2003. No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos. Objetivo e Metodologia: RS que atualiza revisão publicada em maio de 2001. Busca fechada em outubro/2002. Bases e critérios de inclusão foram iguais. Principais Resultados: Incorporou novos artigos em relação à versão de 2001 (9 estudos grau B). Estadiamento: Estadiamento pré-operatório: Estudo com 42 pacientes comparando PET com mamografia no diagnóstico e estadiamento da suspeita de câncer de mama (mediante confirmação pelo exame histológico). No diagnóstico dos principais tumores, a Sens da PET foi de 93% e da mamografia de 100%. Para diagnóstico de tumor contralateral, ambas mostraram Sens=100%; Esp mamografia=100%, Esp PET=97,5%. Detecção de metástases nos linfonodos axilares: Cinco estudos compararam os resultados da imagem de linfonodos axilares pela PET anterior à dissecação axilar, com o exame histológico como padrão ouro. Sens=50-94%, Esp=86-100%, VPP=82-100% e VPN=69-95%. Em um estudo mais recente (70 pacientes) com câncer de mama primário operável, a PET teve Sens=25% e Esp=97%. A sensibilidade da PET foi uma função da avidez do tumor primário ao FDG e a carga tumoral axilar. Detecção de metástases ósseas: com as mesmas informações da versão de Maio de 2001. Avaliação precoce da resposta à quimioterapia: com as mesmas informações da versão de Maio de 2001. Impacto potencial do PET no processo de cuidado: iguais aos descrito na versão de Maio de 2001. Conclusões: A PET foi mais efetiva do que os métodos convencionais e ligeiramente menos efetiva que mamografia no estadiamento pré-operatório de suspeita clínica de câncer de mama, apesar das colocações do trabalho a respeito do impacto da PET no processo de cuidado. Objetivo: Revisar as evidências acerca do uso da FDG-PET no diagnóstico de câncer de mama. Metodologia: Revisão sistemática. Dados de validação interna e externa foram considerados. Avaliação de qualidade tomou por base Irwig et al (1994) e COCHRANE (1996). Cita dificuldades em avaliar a qualidade dos estudos por falta de descrição detalhada dos estudos primários. O Forum elegeu critérios para avaliar se a FDG-PET deveria ser indicada na avaliação do Câncer de mama: (1) se a tecnologia tem a aprovação dos órgãos regulatórios; (2) as evidências científicas permitiam conclusões sobre a efetividade da tecnologia para os desfechos estudados; (3) a tecnologia melhoraria os desfechos de saúde; (4) a tecnologia deveria ser tão benéfica quanto as já disponíveis; (5) os ganhos com a tecnologia devem ser obtidos também fora do ambiente investigacional. Principais Resultados: Foram incluídos 16 estudos (N= 13-144 pacientes), com elevada prevalência da doença: entre 39-100% (≥70% em 13 estudos). A sensibilidade da FDG-PET variou entre 64-100% (≥80% em 14 estudos) e a especificidade entre 50-100% (15 estudos, ≥80% em 11 estudos). Nível de evidencia para acurácia=3. Não existiu evidência para avaliar utilidade da PET em pacientes que apresentavam lesões classificadas pela mamografia em BIRADS 3 ou 4 (prevalência de câncer de 3% e 23% respectivamente) Somente o critério (1) foi alcançado (a FDG PET é regulamentada). As demais perguntas não encontraram evidências suficientes para serem respondidas. Conclusões: A FDG PET para a avaliação de lesões suspeitas de mama não preencheu os critérios estabelecidos pela California Technology Assessment Forum. Objetivo: Revisar as evidências acerca do uso da FDG-PET no estadiamento dos linfonodos axilares, na presença de lesões de mama. Metodologia: Revisão sistemática+meta-análise. Dados de validação interna e externa foram considerados. Avaliação de qualidade tomou por base Irwig et al (1994) e COCHRANE (1996). Cita dificuldades em avaliar a qualidade dos estudos por falta de descrição detalhada dos estudos primários. O Forum elegeu critérios para avaliar se a FDG PET deveria ser indicada na avaliação do Câncer de mama: (1) se a tecnologia tem a aprovação dos órgãos regulatórios; (2) as evidências científicas permitiam conclusões sobre a efetividade da tecnologia para os desfechos estudados; (3) a tecnologia melhoraria os desfechos de saúde; (4) a tecnologia deveria ser tão benéfica quanto as já disponíveis; (5) os ganhos com a tecnologia devem ser obtidos também fora do ambiente investigacional. Principais Resultados: Foram incluídos 19 estudos (965 pacientes). Três estudos (Adler et al. 1997; Noh et al. 1998; Ohta et al. 2000) utilizavam região como unidade de análise (n=106 pacientes, 114 regiões) e 16 estudos usavam pacientes como unidade de análise (n=859 pacientes). Desenho prospectivo em 14 estudos, retrospectivo em 3 e sem informação em 2. Apenas 6 dos 19 estudos (Crowe et al. 1994; Smith et al. 1998; Greco et al. 2001; Ohta et al. 2001; Guller et al. 2002; Kelemen et al. 2002), incluíam informação sobre performance da PET em pacientes sem linfonodos axilares palpáveis — 249 dos 965 pacientes. Entre estes pacientes, a sensibilidade da FDG-PET variou entre 20-93% e a especificidade entre 87-100%. A sensibilidade sumária em uma meta-análise de efeitos randômicos foi 74% (IC 95% 56-94%) e a especificidade sumária foi 91% (IC 95% 86-95%). Se todos os estudos fossem incluídos (incluindo pacientes com linfonodos axilares clinicamente palpáveis), a sensibilidade sumária da PET se elevava para 79% (IC 95% 70-84%) e Esp sumária de 89% (IC 95% 83-93%). Em termos de comparação, a BNS é a alternativa a dissecção axilar. Três dos estudos revisavam informações sobre pacientes submetidos a PET e BNS (Guller et al, 2002; Keleman et al, 2002; van der Hoeven et al, 2002) e, em todos, a sensibilidade da PET foi menor que 50% em comparação a BNS. 41 Bradbury et al, 2002 (Escócia) Health Technology Board for Scotland AETS, 2001 (Espanha) AGENCIA DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS Instituto de Salud Carlos III - Ministerio de Sanidad y Consumo BlueCross e BlueShield, 2001 (EUA) Blue Cross e BlueShield Association A PET não mostrou melhorar os resultados em saúde. Somente os critérios (1) e (2) foram alcançados, com nível de evidência 3. As demais perguntas não encontraram evidências suficientes para serem respondidas. Conclusões: A FDG PET para o estadiamento linfonodal axilar na presença de lesões de mama não preencheu os critérios estabelecidos pela California Technology Assessment Forum. Objetivos: (1) determinar o papel da PET na avaliação e condução clinica do câncer e sua custo-efetividade em termos de impacto na morbidade e mortalidade; e (2) avaliar a melhor estratégia para disponibilizar a tecnologia na Escócia. Metodologia: Revisão sistemática em neoplasmas selecionados, inclusive tumores de mama. A descrição metodológica da revisão atende bem aos critérios de qualidade estabelecidos para avaliação de RS, sendo apresentada uma questão claramente definida para cada tipo de neoplasma pesquisado. Bases: MEDLINE/Pre-MEDLINE e EMBASE. Período: até julho 2001. Foram elegíveis estudos primários publicados em inglês com critérios de inclusão claramente definidos. A escassez de evidências de qualidade fez com que os autores se concentrassem apenas no câncer de pulmão e linfoma. Principais Resultados: Sobre o uso da PET no câncer de mama, os autores reproduzem texto da DACEHTA (2001), onde a PET parece um método promissor para detecção ou exclusão de metástases em linfonodos axilares, mas os estudos existentes tem limitações metodológicos que agregam incertezas aos resultados obtidos. Conclusões e Recomendações: Embora os resultados apontem um elevado VPN, a fragilidade das evidências disponíveis sinaliza para a necessidade de outros estudos que permitam maior segurança sobre seus achados. Objetivo: (1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-FDG no manejo de pacientes oncológicos, incluindo o câncer de mama; (2) comparar a informação diagnóstica fornecida pela PET com a de outras tecnologias disponíveis e seu potencial impacto no manuseio clínico-terapêutico. Metodologia: Revisão sistemática conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration-VHA (MDRC) e da Cochrane. Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT, utilizando estratégia de pesquisa ampla (unitermos). Busca sem restrição de idiomas. Período de publicação: novembro/2001. Os artigos foram avaliados segundo critérios de qualidade, utilizando critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine. Principais Resultados: 11 artigos incluídos (N=16-117) participantes: 5 retrospectivos, 6 prospectivos, todos eles de eficácia diagnóstica. Em termos de qualidade metodológica: classe C —6 artigos; classe D — 5 artigos, sendo que todos, com exceção de um, tinham grupo controle. Diagnóstico de tumor primário: PET mostra uma maior capacidade diagnóstica (Sens=83-96%, Esp=75-100%, VPP=83-100%, VPN=75-91%, acurácia=PD 78-97%) que as demais técnicas diagnósticas — USG e mamografia (Sens=67-89%, Esp=45-100%, VPP=67-100%, VPN=50-83%, acurácia=70-82%) (Palmedo, 1997; Scheidhauer, 1996). Apesar do tamanho do tumor primário mamário ser um fator preditivo clínico da evolução e do prognóstico do paciente, o fator prognóstico mais importante foi a presença e o número de gânglios linfáticos afetados pelo processo tumoral. Estadiamento Ganglionar: PET se apresenta como técnica não invasiva com capacidade diagnóstica superior aos demais métodos diagnósticos anatômicos (USG e mamografia) e funcionais (cintigrafia com 99mTcMIBI) no estudo de gânglios auxiliares.Neste sentido, sua utilização poderia reduzir o número de linfadenectomias desnecessárias, reduzindo a morbidade e o custo associado às mesmas. Sensibilidade da PET na detecção de gânglios auxiliares é limitada nos de tamanho pequeno, dependendo da resolução espacial de cada câmara em particular. Reestadiamento: A PET permite realizar o reestadiamento de pacientes com câncer de mama, ao identificar a recorrência local, comprometimento ganglionar e metástases a distância, com mais freqüência do que outras técnicas diagnósticas Nos trabalhos analisados, se sugere a utilidade da PET nos estádios iniciais do reestadiamento. Avaliação da Resposta ao tratamento: A utilidade da PET na monitorização da resposta do câncer de mama localmente avançado na QT neoadjuvante, tanto a nível de tumor primário como das metástases axilares, mostrou sensibilidade superior em relação as demais técnicas diagnósticas para o tumor primário e uma maior especificidade para as metástases ganglionares: PET — Sens=100%; USG — Sens= 87%; Mamografia — Sens=52% (Bassa, 1996), Estadiamento ganglionar: No único estudo incluído sobre detecção de comprometimento mediastínico e de mamária interna (Eubank, 2001), a PET permite uma melhor estadifiamento que a TC, estudando de forma não invasiva esses focos não acessíveis por outros métodos diagnósticos:PET: Sens 85%, Esp 90%, PD 88%; TAC: Sens 54%, Esp 85%, PD 73%. Estudos de metástases à distância, tanto óssea como pulmonares e hepáticas, a PET apresenta uma capacidade diagnóstica superior aos demais métodos morfoestruturais e funcionais, com Sens, Esp, VPP e Acurácia superiores: Para metástases ósseas: PET— Sens=78-100%, Esp=98%, VPP=88-94%, VPN=95-100%, Acurácia=88% (Schirrmeister, 2001); TC — Sens=46%, Esp=98%, VPP=86%, VPN=88 % e Acurácia=87% (Ohta, 2000); Cintigrafia óssea — Sens=78%, Esp=79%, VPP=44%, VPN=94%, Acurácia=79% (Yutani, 2000) Para metástases à distância: PET — Sens=83-100%, Esp=87-97%, VPP=50-71 %, VPN=99-100% , Acurácia=96-97% (Bender, 1997); TC — Sens=50-83%, Esp=95-96 %, VPP=50-71%, VPN=95-98%, acurácia=91-95% (Hubner, 2000) Conclusões: PET pode ser útil ou complementar para outras técnicas de imagens na detecção de recorrências em pacientes previamente tratados e com suspeita clinica ou radiológica de recidiva Objetivo: Avaliar as evidências sobre uso da PET no câncer de mama, levando em conta quatro situações clínicas: (1) diagnóstico inicial de Ca de mama; (2) Estadiamento ganglionar axilar; (3) Detecção de recorrência locorregional e de recorrência/metástases à distância; (4) avaliação da resposta ao tratamento . Metodologia: 42 Dussault et al, 2001 (Canadá/Quebec) Agence d’Évaluation des Technologies et des Modes d’Intervention en Santé (AÉTMIS) Revisão sistemática+Meta-análise, quando possível. Bases: MEDLINE e CANCERLIT. Período: jan/1966-março/2001). Idioma: inglês. Critérios de inclusão e exclusão descritos. Avaliação de qualidade, tomando por bases guidelines para testes diagnósticos de Irwig et al. (1994) e Cochrane Methods Working Group on Systematic Review of Screening and Diagnostic Tests (1996) Principais Resultados: 32 estudos incluídos 1) Diagnóstico Inicial de Câncer de Mama Duas situações foram investigadas: a) Diagnóstico diferencial em pacientes encaminhadas por mamografias suspeitas ou massas mamárias palpáveis. Uso da PET em pacientes referidos para biópsia, em que o teste negativo poderia evitar o procedimento e suas conseqüências. 13 estudos (N total=606), mas com prevalência de malignidade elevada e não representativa da população geral (53-95%) e tamanho de tumor ao diagnóstico relativamente grandes (2-4cm). Acurácia: Sens= 79-100% e Esp=50-100%. Meta-análise usando modelo de efeitos randômicos: Sens sumária=88% (IC 95% 83-92%) e Esp sumária= 79% (IC 95% 71-85%) Ponto da curva sROC que reflete a performance média (Sens 89% e Esp 80%) correspondeu a 0,8757. Embora planejado uma subanálise apenas com estudos de melhor qualidade (prospectivo, livre de viés de verificação e com interpretação cegada da PET, apenas um (n=40) preencheu critérios. Efeitos nos resultados em saúde (assumindo sens 89% e Esp 80% e prevalência pré-teste de malignidade de 50-75%): Na perspectiva de uma pop que é submetida ao exame mas não conhece os resultados da PET, com prev de 50%, 40% de todos os pacientes poderiam se beneficiar de evitar uma biópsia negativa, mas o risco de FN, retardando diagnóstico e tratamento é de 5,5%. Com prev de 75%, 20% dos pacientes evitariam biópsia de lesão benigna e o risco de retardar tratamento é de 8,25%. Na perspectiva de um paciente individual com teste PET negativo conhecido, o risco de FN é maior que na pop geral submetida a PET. Com prev de malignidade de 50%, o VPN é de 87,9% e o risco de FN de 12,1%. Com prev de 75%, o risco de FN, retardando diagnóstico e tratamento é de 29,2%. b) Diagnóstico em pacientes com achados mamográficos de baixa suspeição, referidos para seguimento radiológico com curto intervalos: Nenhum estudo preencheu critérios 2) Estadiamento ganglionar axilar Acurácia: Literatura sobre performance diagnóstica da PET no estadiamento de pacientes sem adenopatia axilar é muito escasso. Apenas 4 estudos (N total=203). Meta-análise mostrou Sens sumária=80% (IC 95% 46-95%) e Esp sumária= 89% (IC 95% 83-94%); IC 95% de sensibilidade extremamente amplo (>50 pontos). Efeitos no manuseio clínico-terapêutico: na ausência de uma evidência adequada para estimar performance diagnóstica, resultados de usar a PET na decisão sobre realizar dissecção ganglionar axilar não pode ser avaliados. Para propósito ilustrativo, foram feitas as seguintes estimativas: Na perspectiva de um paciente individual com teste PET negativo conhecido e considerando uma prevalência de doença ganglionar de 30%, o VPN é de 92,1% e o risco de retardo no tratamento de 7,9%. Com uma prev de doença nodal de 50%, o risco de FN se eleva para 16,7%. Subtratamento nesse caso pode estar associado a uma diferença absoluta na sobrevida de 10 anos de 8,2%. Comparação das taxas médias de sobrevida indicam um aumento de vida em pacientes tratados com terapia neo-adjuvante sistêmica de 2 anos. 3) Detecção de recorrência locorregional e de recorrência/metástases à distância (seja com uso da PET complementar, seja como substituto às tecnologias usuais) Acurácia: Evidência insuficiente para permitir conclusões da performance da PET na detecção de doença locorregional (que inclui recorrência em plexo braqueal) 2 estudos, com N total de 85pac.) Um estudo com n=10 pacientes; o outro, maior (n=75) não traz suficientes detalhes sobre o padrão de referencia para determinar validade das estimativas de acurácia Evidência insuficiente para permitir conclusões da performance da PET na detecção de recorrência ou metástases ósseas. Dois estudos, n=34 e 75. O estudo com 75 pacientes sem detalhes sobre se e como um padrão histológico de referencia foi aplicado. O estudo menos sugeria que a PET podia repor a cintigrafia óssea mas n muito pequeno. Poucos estudos, com n insignificantes, sobre uso da PET na detecção de recorrência ou metástase para sítios diferentes de osso Efeitos no manuseio clínico-terapêutico: na ausência de uma evidência adequada para estimar performance diagnóstica, não é possível determinar como a informação pode influir nas decisões de manuseio ou nos resultados em saúde. 4) Avaliação da resposta ao final do tratamento Acurácia: 4 estudos (N total=103), prospectivos, com tratamento sendo QT neo-adjuvante em 2, e quimiohormonioterapia e terapia hormonal em cada um dos dois restantes. Evidência disponível de quantidade e qualidade limitadas e insuficiente para permitir conclusões sobre performance da PET. Efeitos no manuseio clínico-terapêutico: Evidência adicional é necessária para avaliar se resultados em saúde podem ser melhorados com uso da PET. Dois dos estudos relatavam sensibilidades que poderiam conduzir a substancial subtratamento, se um achado de não resposta na PET fosse usada para guiar terapia. Descontinuidade da terapia sistêmica poderia ter ocorrido em 10% (n=30) das pacientes em um estudo e em 17% (n=22) em outro. Conclusões: PET não preencheu os critérios e não foi recomendada para o diagnóstico diferencial em pacientes com lesões mamárias suspeitas e ou achados inconclusivos ou de baixa suspeição à mamografia, e em nenhuma das demais situações clínicas. Objetivo: Identificar e atualizar evidências sobre a utilização clínica da PET nas áreas de oncologia, cardiologia e neurologia/psiquiatria e formular recomendações a partir dessas evidências para o uso da PET em Québec. Metodologia: Revisão sistemática. Busca de documentos publicados por agências de avaliação e os organismos formuladores das recomendações de reembolso de exames como a PET, assim como de publicações posteriores a esses documentos para síntese das evidências sobre a eficácia clínica da PET. Busca por revisões: PUBMED (1999-2000), COCHRANE e Internet. Busca por protocolos: PUBMED (dezembro/2000-fevereiro/2001), Cochrane e Internet. Critérios de inclusão e exclusão descritos, assim como avaliação de qualidade dos trabalhos incluídos. Idiomas: inglês, francês. Trabalhos em espanhol e alemão foram selecionados e traduzidos para os idiomas citados. Principais Resultados: Foram incluídos 6 trabalhos originais sobre a PET no Ca de Mama, 4 protocolos, 4 documentos de agências de ATS e 3 documentos de agências de reembolso . 43 ICES, 2001 (maio) (Canadá /Ontário) Institute for Clinical Evaluative Sciences Lozano e la Blanca, 2000. (Espanha) Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA) Detecção de metástases à distância, Sens= 84-85%; Esp=85-91%. Na pesquisa de gânglios palpáveis, PET mostrou Sens= 92% e Esp=50%. Na pesquisa de gânglios não palpáveis, PET mostrou Sens= 79% e Esp= 89% (CRIPPA et al, 1997). Conclusões: Sobre a utilização clínica da PET no câncer de mama, a utilidade clínica não é claramente estabelecida, mas há um potencial para: para avaliação de tumores primários e recidivantes; na detecção de metástases ganglionares axilares e mamárias internas na detecção de tumor primário na presença de avaliação inconclusiva; na monitorização de resposta terapêutica.. Objetivo: (1) avaliar a acurácia diagnóstica, efeitos nos resultados em saúde e custo-efetividade em diversas neoplasias, entre as quais o câncer de mama; (2) identificar as indicações clínicas para as quais a PET é mais provável de ser demonstrada como acurada e custo-efetiva em futuro próximo. Metodologia: Revisão sistemática. Bases: MEDLINE, HealthStar. CANCERLIT, Cochrane Library, além de literatura cinzenta e web. Período de publicação: até Dez 2000. Critérios de inclusão: neoplasias selecionadas, idioma inglês e estudos com n > 12. Análise de qualidade feita pela adaptação de um sistema utilizado pela Administração dos Veteranos (VA) e do NHS, apenas sendo selecionados estudos com escore A/B (melhor qualidade). Principais Resultados e conclusões: Foram encontrados 5 trabalhos, todos com grau B, abordando diferentes cenários. Acurácia Estadiamento: Detecção de metástases em linfonodos axilares: 2 trabalhos, entre as quais um com 50 pacientes, comparando de imagens de PET com exame histológico dos linfonodos axilares ressecados, onde a PET apresentou Sens=88%, Esp=97, VPP=95% e VPN=92%. Detecção de metástases ósseas: Um estudo de 34 pacientes comparando FDG-PET com cintigrafia óssea. A área sob a curva SROC foi de 1,00 para PET e 0,82 para a cintigrafia óssea (p <0,05). A PET mudou a recomendação para o tratamento de 4 dos 34 pacientes, em comparação ao que teria sido recomendado se apenas as informações da cintigrafia estivessem disponíveis. Avaliação precoce da resposta à quimioterapia: Um estudo de 30 pacientes que receberam QT neo-adjuvante ou primária de carcinoma de mama sofreu avaliação pela PET antes do 1º curso e após o 2º e 5º ciclos de QT. Regressão de captação no tumor primário e linfonodos pela PET esteve relacionada com a evidência histológica de resposta à terapia. Impacto potencial do PET no processo de cuidado: Não ficou claro se a PET poderia substituir a utilização de quaisquer procedimentos de avaliação utilizados à época. Na detecção de metástase para linfonodos axilares, em razão das variações na prática clínica, a PET poderia reduzir a taxa de dissecção axilar em pacientes com imagem axilar PETnegativa. Sobre o diagnóstico de metástases ósseas em pacientes recém diagnosticados e pacientes sendo seguidos após tratamento de câncer de mama, a PET parecia ser mais eficaz do que a cintigrafia na detecção de metástases ósseas. Se a PET fosse utilizada em vez desta última, esta seria uma grande mudança na prática de medicina nuclear, porém conclusões definitivas eram difíceis devido ao número relativamente pequeno de pacientes incluídos (34 pacientes). Em relação à avaliação precoce da resposta à quimioterapia prévia à cirurgia e/ou radioterapia, aplicada principalmente ao câncer da mama localmente avançado ─ um pequeno subconjunto da população dos pacientes recém-diagnosticados — não ficou claro se a informação da PET de um prognóstico ruim ou de falta/baixa resposta à quimioterapia produziria rápidas mudanças na terapia que pudessem melhorar desfechos clínicos. Objetivo: Sintetizar informação de qualidade sobre a efetividade da PET em diversas condições clínicas, uma delas o câncer de mama, de modo a subsidiar decisões do Sistema Sanitário Público de Andalucía/Espanha. Metodologia: Revisão da literatura (não é possível afirmar que revisão sistemática, embora pareça abrangente e bem realizada). Busca na base de dados da INAHTA, Colaboração COCHRANE, NHS CRD Economic Evaluation Database, não detalhando mais informações sobre as condições da busca para o câncer de mama. Estudos e informes foram avaliados em termos da metodologia empregada e da validade de suas conclusões, a partir do nível de evidências, mas não há maiores detalhamentos sobre o método utilizado na avaliação destas. Avaliação de qualidade usou critérios da VATAP (1998) Principais Resultados: A revisão da literatura aborda as indicações da PET para: 99m Diagnóstico da doença primária desconhecida: o estudo da agência destacou apenas um trabalho de 1997, que comparou a PET com a Cintimamografia (SMM) e com TC MIBI na avaliação pré-operatória de 20 pacientes, com 22 lesões primárias suspeitas pelo exame clínico ou mamografia. O tamanho médio das lesões detectadas pela PET foi de 29mm (8-53); apenas 3 pacientes possuíam lesões menores que 9mm. Embora alguns dados sugerissem que a PET fosse superior a cintigrafia axilar na detecção de nódulos, nenhum dos métodos poderia determinar a extensão da doença e muitos outros fatores (idade, ciclo menstrual) alterariam a precisão dos resultados. Os valores preditivos e outras estimativas deveriam ser interpretados com precaução. Detecção de metástases linfonodais axilares: os dados disponíveis não suportavam o uso rotineiro da PET como teste inicial para selecionar pacientes para dissecção axilar. Os estudos recentes mais amplos apresentavam vieses metodológicos e informações insuficientes, com baixa qualidade metodológica (C, D). O trabalho da Agência ressaltou um estudo que estaria sendo realizado para avaliar papel da PET no estadiamento ganglionar axilar em pacientes em estadio N3, recomendando que se deveria aguardar seus resultados antes de incorporar a PET na rotina clínica. Detecção de recorrência e metástases à distância: A Agência destacou 2 estudos que apresentavam o melhor nível de evidência sobre o uso da PET nesta aplicação, sendo ambos séries retrospectivas de pacientes com suspeita de recidiva ou metástase após diagnóstico convencional. A PET era usada como parte de uma bateria de testes, mas o valor marginal não foi estabelecido, existindo, portanto, um risco de introdução de alta sensibilidade do teste sem saber quais os benefícios. 44 Por fim, o estudo da Agência dá ênfase sobre a necessidade de mais estudos sobre o impacto clínico da PET no manejo de recorrência e sua utilidade como um teste prognóstico. Conclusões e recomendações: as evidências disponíveis não apoiavam o uso rotineiro do PET como teste para selecionar pacientes para dissecção axilar; esta poderia ser parte de uma bateria de testes diagnósticos, mas seu valor não havia sido estabelecido, existindo a necessidade de mais estudos para avaliar o impacto da PET para o câncer de mama. Legenda: ALND —dissecção linfática axilar; ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde; BIRADS — Breast Imaging Reporting and Data System;; curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC);DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia/Ministério da Saúde; Esp — Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose;; IC — Intervalo de Confiança 95; FP — FalsoPositivo; FN — Falso-negativo; LR — LR- — Likelihood ratio; LR- — Likelihood ratio negativa; MA — Meta-análise; MDC (métodos diagnósticos convencionais); MRI – Ressonância Magnética Nuclear; OR — odds ratio;PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET- FDG-— PET com o radioisótopo FDG; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy;RS — Revisão Sistemática Sens — Sensibibilidade; SPECT — Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único ;SMM — Cintimamografia; QT – Quimioterapia; SUV —standard uptake value TC — Tomografia Computadorizada; US — Ultra-sonografia; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo. 45 Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama Referência (Autor, data), País Instituição Recomendações Bevers et al, 2009 (EUA) NCCN - National Comprehensive Cancer Network Foco: Recomendações da National Comprehensive Cancer Network sobre o rastreamento e diagnóstico do câncer de mama. Metodologia: Não informada detalhadamente, contudo cita que se baseia em categorias de evidência. Guideline elaborado por um Painel de Especialistas, com 28 profissionais, formado por oncologistas, cirurgiões oncológicos e reconstitutivos, radioterapeutas, hematologistas, etc. Recomendações: APET não se encontra incluída como teste de rastreamento, independente do nível de risco, ou para o diagnóstico de tumor primário de mama. Cardoso et al, 2009 (Europa) European Society for Medical Oncology Foco: Recomendações da European Society for Medical Oncology para o diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer de mama localmente recorrente ou metástático. Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines foram elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências, e com atualização anual. Recomendações: Recomenda uso da PET ou PET-TC nas seguintes aplicações: Re-estadiamento e avaliação de recorrência: identificar o local da recorrência, particularmente quando os métodos de imagem convencionais são inconclusivos ou conflitantes; identificar uma lesão metastática isolada, dado que estes pacientes podem se beneficiar de uma abordagem terapêutica multidisciplinar mais agressiva. Avaliação da resposta ao tratamento: As investigações recomendadas são: avaliação clínica, avaliação subjetiva dos sintomas, testes sanguíneos e repetição dos exames radiológicos inicialmente anormais, com medidas comparativas. O papel da PET/PET-TC é considerado ainda sob investigação, mas o teste deve ser realizado quando já executado no estadiamento e inicialmente anormal. Nestas situações, a avaliação é recomendada após 3meses de tratamento endócrino ou após 2 a 3 ciclos de quimioterapia. Carlson et al, 2009 (EUA) NCCN - National Comprehensive Cancer Network Foco: Recomendações da National Comprehensive Cancer Network para o diagnóstico, estadiamento, tratamento e seguimento do câncer de mama invasivo, não-invasivo, tumor da filóide, doença de Paget, câncer de mama durante a gravidez e câncer de mama inflamatório. Metodologia: Não informada detalhadamente, contudo cita que se baseia em categorias de evidência. Guideline elaborado por um Painel de Especialistas, com 28 profissionais, formado por oncologistas, cirurgiões oncológicos e reconstitutivos, radioterapeutas, hematologistas, etc. Recomendações: Recomenda o uso da PET: No estadiamento do tumor invasivo, onde os outros testes de estadiamento usuais sejam inconclusivos ou suspeitos, mas coloca com uso ainda desanimador. Na doença recorrente, caso os estudos de estadiamento usuais sejam inconclusivos. Não recomenda o uso rotineiro para: No tumor invasivo para o estadiamento clínico e na quimioterapia pré-operatória nos estágios I, II ou no câncer de mama operável III. Nos estudos de follow-up e de vigilância pós-terapia, indicando que não existem evidências e vantagens. Kataja et al, 2009 (Europa) European Society Medical Oncology. Foco: Recomendações da European Society for Medical Oncology para o diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer primário de mama. Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines foram elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências, e com atualização anual. Recomendações: PET não está incluída entre os exames indicados para o diagnóstico, estadiamento pré-operatório e nem para o seguimento pós-tratamento dos cânceres de primários de mama. for Smallwood 2009 (Inglaterra) et al, National Clinical (NICE) Institute for Excellence Foco: Recomendações do protocolo da NICE para diagnóstico, estadiamento e tratamento do câncer de mama precoce e localmente avançado. Metodologia: Revisão sistemática da literatura científica e estabelecimento de recomendações por grupo de trabalho multidisciplinar composto por cirurgiões, oncologistas, patologistas, radiologista, clínicos gerais, entre outros. A busca da literatura foi realizada no The Cochrane Library, Medline and Premedline a partir de 1950, Excerpta Medica (Embase) a partir de 1980, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (Cinahl) a partir de 1982, Allied & Complementary Medicine (AMED) a partir de 1985, British Nursing Index (BNI) a partir de 1994, Psychinfo a partir de 1806, Web of Science a partir de 1970 [specifically Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED) and Social Sciences Citation Index (SSCI)], System for Information on Grey Literature In Europe (SIGLE) entre 1980 e 2005, Biomed Central a partir de 1997, National Research Register (NRR), Current Controlled Trials, Medline a partir de 1966, Embase a partir de 1980, NHS Economic Evaluations Database (NHS EED), EconLit a partir de 1969. Recomendações: A PET não esta incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para diagnóstico do câncer de mama precoce e localmente avançado. Não há evidências que achados na região axilar somente em métodos de imagem (ultrasonografia, TC, cintilografia, MRI ou PET) podem ser utilizados como base para o tratamento, devido a resultados falso-negativos e falso-positivos significativos. Winstanley 2009 (Inglaterra) et al, National Clinical (NICE) Institute for Excellence Foco: Recomendações do protocolo da NICE para diagnóstico, estadiamento e tratamento do câncer de mama avançado. População abrangida: mulheres e homens com adenocarcinoma invasivo da mama com estadio clínico 4. População não abrangida: (i) mulheres e homens com adenocarcinoma invasivo da mama com estadio clínico 1, 2 e 3; (ii) mulheres e homens com metástase na mama de outros tumores primários; (iii) mulheres e homens com tumores raros da mama (exemplo: angiosarcoma) e (iv) mulheres e homens com tumores benignos da mama (exemplo: fibroadenoma, tumor filóide benigno). Metodologia: Revisão sistemática da literatura científica e estabelecimento de recomendações por grupo de trabalho multidisciplinar composto por cirurgião, radioterapeuta, oncologistas, 46 epidemiologista, radiologistas, clínico geral, entre outros. A busca da literatura foi realizada no The Cochrane Library, Medline and Premedline a partir de 1950, Excerpta Medica (Embase) a partir de 1980, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (Cinahl) a partir de 1982, Allied & Complementary Medicine (AMED) a partir de 1985, British Nursing Index (BNI) a partir de 1994, Psychinfo a partir de 1806, Web of Science a partir de 1970 [specifically Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED) and Social Sciences Citation Index (SSCI)], System for Information on Grey Literature In Europe (SIGLE) entre 1980 e 2005, Biomed Central a partir de 1997, National Research Register (NRR), Current Controlled Trials, Medline a partir de 1966, Embase a partir de 1980, NHS Economic Evaluations Database (NHS EED), EconLit a partir de 1969. Recomendações: A PET-TC somente deve ser utilizada, para realizar novo diagnóstico de metástases, em pacientes com câncer de mama cuja imagem é suspeita, porém não diagnóstica de doença metastática. Não utilizar a PET-TC para monitorar o câncer de mama avançado. Fletcher et al, 2008 (EUA) Society of Nuclear Medicine Guidelines elaboradas por um painel de especialistas constituído pela Society Nuclear Medicine americana. Foco: Desenvolver e recomendações acerca do papel e indicações da PET com FDG em oncologia, incluindo entre suas aplicações o uso nos cânceres de mama Metodologia: Revisão da literatura (com foco em revisões sistemáticas e ECCR) e painel de especialistas (radiologistas e especialistas, em medicina nuclear, com experiência em PET; oncologistas; hematologistas; pesquisadores em serviços de saúde com experiência no uso de medicina baseada em evidências). Qualidade da evidência sobre uso da PET nestes cânceres foi avaliada como apenas moderada. Recomendações: Recomenda o uso da PET em: Detecção de câncer de mama recorrente e doença metastática à distância A PET deve ser rotineiramente adicionada a investigação convencional na detecção de pacientes clinicamente suspeitos de metástases ou recorrência devido a evidencias moderadas que a PET pode melhorar os resultados em saúde e evitar cirurgias desnecessárias. Não recomenda o uso rotineiro para: Rastreamento — PET não foi considerada útil para essa aplicação Diagnóstico, para a diferenciação entre câncer e lesões mamográficas benignas O painel concluiu que a possibilidade de perder lesões em estágios precoces e o alto risco de resultados FN podem ser prejudiciais; entretanto o painel considerou que, em situações clínicas específicas e casos seletivos (pacientes de alto risco com massas ≥2cm ou malignidade agressiva e elevação de marcadores séricos), os médicos podem decidir por mudar essa recomendação; Estadiamento ganglionar axilar O painel encontrou evidências moderadas que o uso da PET pode classificar equivocadamente a extensão do câncer de mama e concluiu que a PET pode não ser benéfica, principalmente pela falha em conduzir ao tratamento apropriado. Seguimento — PET não foi considerada útil nem recomendada no follow-up de pacientes assintomáticos Kataja e Castiglione, 2008 (Europa) European Society Medical Oncology. Aintoine et al, 2007 (França) Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) Objetivo: Formular recomendações para melhorar a qualidade do manejo do câncer de mama, abrangendo tratamento adjuvante, tratamento específico, terapia conservadora, triagem nas mulheres com risco e tratamento de doença metastática. Metodologia: Elaborado pela FNCLCC) em colaboração com outras entidades médicas. Metodologia tomou por base uma revisão sistemática com busca na base Medline, para o período de 2003 a 2006. Idiomas: inglês e francês. Critérios de inclusão pouco definidos e excluídos cartas, editoriais, comunicações, artigos sem resumo e pesquisas em animais. Resultados: Foram encontradas 370 referências. Recomendações: Considera que não há evidência disponível na literatura para indicar a PET na avaliação da extensão do câncer de mama. Podoloff et al, 2007 (EUA) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Foco: Avaliação e recomendações sobre o uso da PET-TC em várias neoplasias, entre as quais o câncer de mama. Nesta neoplasia, foi abordado o papel da tecnologia no diagnóstico, estadiamento inicial, seguimento e resposta ao tratamento Metodologia: Revisão da literatura e desenvolvimento de recomendações clínicas por painel de especialistas composto por radiologistas, cirurgiões, radioterapeutas, médicos nucleares, oncologistas e clínicos gerais. Recomendações: A PET não está indicada para: Detecção e rastreamento de câncer primário da mama; Estadiamento de tumor primário, linfonodos axilares e doença metastática em pacientes com doença em estágio clínico precoce; Vigilância da doença pós-tratamento PET apresenta resultados promissores, que necessitam ser confirmados por mais estudos em: for Foco: Recomendações da European Society for Medical Oncology para o diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer de mama localmente recorrente ou metástático. Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines foram elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências, e com atualização anual. Recomendações: Não inclui o uso da PET ou PET/TC no estadiamento, seguimento e na avaliação da resposta ao tratamento. 47 Estadiamento locorregional de câncer de mama localmente avançado; Avaliação da resposta precoce a terapia sistêmica, tanto neo-adjuvante como tratamento para doença metastática; Avaliação da resposta ao tratamento na doença metastática, em particular na doença óssea. PET é recomendada: de forma complementar a outras técnicas de imagem (TC, MRI e cintigrafia óssea) na avaliação inicial de doença recorrente ou metastática quando clinicamente indicado por resultados inconclusivos de outros estudos de imagem (avaliação de plexopatia braquial ou doença óssea metastática) ACR, 2006 (EUA) American College of Radiology (ACR) Foco: Guideline voltado a promover a adequação do uso da avaliação por imagem no câncer de mama em estadio I, particularmente no tocante a detecção de doença metastática insuspeita. Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas (Delphi). Recomendações: Os resultados das diversas tecnologias de imagem são apresentados dispostos por tipo de metástases e incluem o escore de adequação da tecnologia — classificados de 1 a 9, com 1 correspondendo ao menos adequado) — e o nível relativo de exposição a radiação (RRL), de acordo com seguinte nível: nenhum=0; mínimo= <0,1mSv; baixo= 0,1-1mSv; médio= 110mSv; alto= 10-100mSv. Detecção de metástases ósseas — Não há evidências conclusivas que a PET/TC ofereça vantagens em relação aos métodos convencionalmente utilizados escore da PET=2; RRL=alto; escore igual a cintigrafia óssea, MRI e Raios-X de corpo inteiro (mas com RRL respectivamente de médio / nenhum e médio) Detecção de metástases torácicas — Não há evidências conclusivas que a PET/TC ofereça vantagens em relação aos métodos convencionalmente utilizados escore da PET=2; RRL=alto; escore igual a Raios-X de tórax e TC de tórax (mas com RRL respectivamente de mínimo e médio) Detecção de metástases hepáticas — Não há evidências conclusivas que a PET/TC ofereça vantagens em relação aos métodos convencionalmente utilizados escore da PET=2; RRL=alto; escore igual a TC hepática, cintigrafia hepática, US e MRI (mas com RRL respectivamente de médio / nenhum / nenhum e nenhum) Detecção de metástases cerebrais — Não há evidências conclusivas que a PET/TC ofereça vantagens em relação aos métodos convencionalmente utilizados escore da PET=2; RRL=alto; escore igual a MRI cerebral, TC cerebral, cintigrafia cerebral (mas com RRL respectivamente de nenhum / médio e médio) Alves et al, 2006 (Portugal) Administração Regional de Saúde do Norte (ARS-Norte) Objetivos: Avaliar as atuais aplicações clínicas da PET nas áreas da Oncologia, Neurologia e Cardiologia, avaliar custo benefício e impacto dos ganhos em saúde. Metodologia: Guia desenvolvido por grupo de trabalho. Não define o tipo de busca de informações, mas disponibiliza a bibliografia completa. Classifica as indicações de utilização e o nível de evidência para as várias indicações, usando o NHS Executive Clinical Guidelines. Recomendações: A PET é indicada em: avaliação e localização de lesões do plexo braquial (efeito da Radioterapia versus infiltração maligna) [nível de evidência C] avaliação da extensão da metastização do carcinoma da mama [nível de evidência C]. PET não é indicada de rotina mas pode ser útil em: Avaliação do status dos gânglios axilares, especialmente quando há contra-indicação relativa para dissecção ganglionar [nível de evidência C] avaliação de doença multifocal em mama densa ou com radiologia equívoca [nível de evidência C] suspeita de recorrência local [nível de evidência C] avaliação de resposta à quimioterapia [nível de evidência C] PET não é indicada para avaliação de rotina de carcinoma primário da mama [nível de evidência C] Bourguet et al, 2006 (França) Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) Objetivo: Identificar informações com potencial de modificar as recomendações já estabelecidas, analisar o seu impacto sobre essas recomendações e informar ao usuário a validade das recomendações antigas considerando as novidades científicas. Metodologia: Busca bibliográfica na base Medline, restrita aos idiomas francês e inglês e ao período 2003-2005, comparação das novas e antigas evidências e, finalmente, análise crítica das evidências com potencial de modificar as recomendações. Resultados: Foram encontradas 20 referências, entre as quais: uma revisão de literatura, 13 estudos prospectivos e 6 estudos retrospectivos. Recomendações: A PET foi considerada útil nas seguintes situações: avaliação da extensão de invasão locorregional ou metastática de doença invasiva quando na avaliação inicial de tumor de mama diagnóstico de recidiva local ou metastática A PET não foi recomendada para: definição de malignidade de lesão mamária diagnóstico de doença microscópica ganglionar. São necessários mais estudos de boa qualidade metodológica para definir o papel da PET em relação à avaliação de resposta à quimioterapia neoadjuvante. Green et al, 2006 American College Of Foco: Desenvolvimento de critérios para detetrminar a técnica de imagem apropriada para o diagnóstico de recorrência locorregional do câncer de mama. 48 (EUA) Radiology Metodologia: Não detalhada. A leitura do texto sugere a existência de revisão bibliográfica associada a discussão de casos específicos por um, painel de especialistas. Recomendações: Sobre a PET: Não há referência ao uso da tecnologia. Khatcheressian et al, 2006 (EUA) ASCO American Society of Clinical Oncology Foco: Atualização de guideline de 1999, da American Society of Clinical Oncology (ASCO), com foco no seguimento e manuseio pós-terapêutica. Metodologia: revisão bibliográfica nas bases de dados MEDLINE e Cochrane Collaboration Library relativa ao periodo 1998-março 2006, com recomendações consolidadas por um painel de especialistas. Os estudos analisados limitaram-se a ensaios com humanos e maior valor foi dado a estudos randomizados, meta-análises protocolos práticos, revisões da literatura e revisões sistemáticas. Recomendações: Não recomenda o uso da PET para vigilância de rotina no câncer de mama. Os autores sinalizam que, apesar da PET ser mais sensível que outras modalidades de imagem, não há evidência de impacto na sobrevivência, na qualidade de vida e no custo-efetividade. Os estudos apresentados demonstram que o uso da PET parece ser útil na recorrência do câncer de mama, no entanto não existem dados que reforcem o seu papel na vigilância de rotina para pacientes assintomáticos. Myers et al, 2006 (Canadá) Cancer Care Ontario Simpson et al, 2006 (EUA) American College of Radiology Foco: Estadiamento da doença por exame de imagem Metodologia: Painel de especialistas composto por oncologistas, radiologistas e metodologistas com pesquisa na literatura por textos de 1980 a 2004. Recomendações: Não considera o uso do PET porque não existe em Ontário. Foco: Avaliar a adequação dos procedimentos para follow-up e retratamento de pacientes com metástases cerebrais de câncer de mama. Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas (Delphi). Recomendações: Os resultados são dispostos segundo um conjunto de casos clínicos de referência, onde as intervenções diagnósticas e terapêuticas são classificadas segundo um escore de adequação de 1 a 9, com 1 correspondendo ao menos adequado. Uso da PET é mencionado na seguinte situação clínica: Em combinação com exame físico, para o seguimento pós-tratamento de metástases cerebrais, FDG-PET apenas se resultado da MRI ou TC sugere recorrência após radiocirugia ou irradiação de corpo inteiro — escore=6 Follow-up intensivo com FDG-PET a cada 3 ou 4 meses — escore=2 Follow-up intensivo com MRI é a intervenção diagnóstica melhor pontuada, com escore=7, sendo considerado o teste mais indicado WHO Regional Office for the Eastern Mediterranean, 2006 (Europa) WHO Regional Office for the Eastern Mediterranean Foco: Guideline com foco no diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer de mama, dirigido a oncologistas, internistas, hospitais secundários e terciários e aos tomadores de decisão ao nível dos ministérios da saúde, com o propósito de auxiliar nas decisões de manuseio da neoplasia, promovendo intervenções baseadas em evidências e custo-efetivas. Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas do Regional Office for the Eastern Mediterranean da OMS. Recomendações: O protocolo lista a PET como um teste opcional na avaliação por métodos complementares no diagnóstico do câncer de mama. BC Cancer Agency, 2005 (Canadá) British Columbia Cancer Agency Foco: Guideline com recomendações sobre o screening/detecção precoce, diagnóstico, estadiamento, manuseio e seguimento do câncer de mama em British Columbia, Canadá. Metodologia: Recomendações desenvolvidas por um grupo multidisciplinar incluindo oncologistas, radiologistas, patologistas, enfermeiras oncológicas, farmacêuticos e médicos. Não há outros detalhes disponíveis. Recomendações: Não menciona o uso do FDG-PET para nenhuma aplicação no câncer de mama. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2005 (Escócia) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Foco: Atualização do guideline 29 de 1998 da Scottish Intercollegiate Guidelines Network, considerando diagnóstico, tratamento, seguimento, cuidado psicológico. Metodologia: Grupo multidisciplinar de clínicos e revisão da literatura de 1998 a 2003. Recomendações: Não menciona o uso do FDG-PET para nenhuma aplicação no câncer de mama. Cutili et al, 2004. (França) Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC), 2004 Objetivo: Formular recomendações sobre o manejo dos carcinomas caniculares in situ de mama. Metodologia: Revisão sistemática da literatura e leitura crítica dos protocolos já existentes por uma equipe pluridisciplinar de especialistas. No caso da RS, busca feita através da EMBASE e Medline, para o período de 1996 e 2003. Busca manual trouxe artigos de 2004. Critérios de inclusão e exclusão bem definidos. Resultados: Não explicitados com detalhes, mas não há menção à FDG-PET neste documento. National Breast Cancer Centre, 2004 National Breast Cancer Centre (NBCC) Foco: Seguimento clínico de pacientes jovens com câncer de mama. Metodologia: Elaboração por grupo multidisciplinar composto por consumidores, cirurgiões, psiquiatras, oncologistas, enfermeiras, psicólogos e representante de serviços de auxílio a paciente com câncer, precedida de revisão de literatura nas bases MedLine e PsycInfo, cujas força das evidências foram avaliadas usando sistema recomendado pelo NHMRC na 49 (Austrália) publicação A Guide to the Development, Implementation and Evaluation of Clinical Practice Guidelines (1999). Guideline elaborada foi então submetida a um Consenso de especialistas usando método Delphi e à consulta pública. Recomendações: Não há evidências de que o uso da FDG-PET no seguimento dos pacientes, a procura de recorrência da doença, melhore a sobrevida ou a qualidade de vida (Nível de evidência II). Bourguet et al, 2003 (França) Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC Objetivo: Atualizar as recomendações acerca da utilização da FDG-PET nos diversos cânceres, incluindo o de mama. Metodologia: Revisão sistemática da literatura e leitura crítica dos protocolos já existentes por uma equipe pluridisciplinar de especialistas. Resultados: Em relação às recomendações publicadas pelo mesmo grupo em 2002, houve mudança no nível de evidência de uma recomendação e a confirmação de uma nova indicação. Recomendações: A maioria dos especialistas concorda que a PET é útil na avaliação da extensão do câncer de mama com invasão locorregional ou metastático ou na suspeita de tumor recidivante metastático ou local (nível de evidência B2). A PET está indicada na avaliação da resposta à quimioterapia neoadjuvante (nível de evidência D) e na avaliação da doença residual (nível de evidência C). Pode ser útil na redução de procedimentos cirúrgicos para diagnóstico de lesões não palpáveis e pouco acessíveis. Também pode auxiliar na triagem de mulheres com alto risco genético para câncer de mama. Está contra-indicada no diagnóstico de malignidade dos tumores mamários (nível de evidência A) e na detecção de micrometástases ganglionares (nível de evidência B2). Andre et al, 2002 (Brasil) Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina Foco: Prevenção secundária e Diagnóstico do câncer de mama Metodologia: Revisão bibliográfica de artigos científicos, recomendações e consensos de especialistas, incluindo as Sociedades Brasileiras de Mastologia, Cancerologia, Patologia e Ginecologia e Obstetrícia Recomendações: Não menciona o uso do FDG-PET. Barros et al, 2001 (Brasil) Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina Foco: Diagnóstico e tratamento do câncer de mama Metodologia: Revisão bibliográfica de artigos científicos, recomendações e consensos de especialistas, incluindo as Sociedades Brasileiras de Mastologia, Cancerologia, Patologia e Ginecologia e Obstetrícia Recomendações: Não menciona o uso do FDG-PET. NHMRC, 2001 (a) (Austrália) National Health & Medical Research Council (NHMRC) Foco: Subsidiar médicos e pacientes na tomada de decisão sobre condutas diante de tumores de câncer de mama avançados; capacitar todos os envolvidos no processo de cuidado de mulheres com câncer de mama avançado; avaliar e assegurar cuidado de qualidade, reduzindo o risco de danos e responsabilização legal, além de obter um tratamento mais custo-efetivo para o sistema público de saúde da Austrália. Metodologia: Um painel multidiciplinar de experts revisou as evidências sobre a temática. O processo foi desenvolvido em cinco etapas: 1) identificação de problemas clínicos e incertezas em cada área de conehecimento envolvida no tratamento do câncer de mama avançado; 2) Coleta e revisão de evidências científicas identificando a intervenção mais apropriada no tratamento do câncer avançado; 3) Discussão entre subgrupos para rever e apresentar questões relevantes ao grupo de trabalho completo; 4) Desenvolvimento de um glossário de termos técnicos sobre câncer de mama e 5) Revisão das informações e submissão das mesmas a consulta pública. Principais Resultados e recomendações: Destaque: Para mulheres que foram tratadas precocemente para tumores de mama, testes de imagem regulares não melhoram a duração ou a qualidade de vida (evidência nível II) Sobre a PET: Não há referência a seu uso. A única citação da tecnologia aparece no glossário. NHMRC, 2001 (b) (Austrália) National Health & Medical Research Council (NHMRC) Foco: Subsidiar médicos e pacientes australianos na tomada de decisão sobre condutas diante de tumores de câncer de mama em estadio inicial. Metodologia: Um painel multidiciplinar de experts revisou as evidências sobre a temática. O processo foi desenvolvido em cinco etapas: 1) identificação de problemas clínicos e incertezas em cada área de conehecimento envolvida no tratamento do câncer de mama avançado; 2) Coleta e revisão de evidências científicas identificando a intervenção mais apropriada no tratamento do câncer avançado; 3) Discussão entre subgrupos para rever e apresentar questões relevantes ao grupo de trabalho completo; 4) Desenvolvimento de um glossário de termos técnicos sobre câncer de mama e 5) Revisão das informações e submissão das mesmas a consulta pública. Principais Resultados e recomendações: Não há referência ao uso da PET. A única citação da tecnologia aparece no glossário. Reeve et al, 2001 (Austrália) National Health & Medical Research Council (NHMRC) Foco: Recomendações do protocolo da NHMRC para manuseio do câncer de mama em estadio precoce . Metodologia: Revisão da literatura científica e estabelecimento de recomendações (com nível de evidências) por grupo de trabalho multidisciplinar composto por radioterapeutas, cirurgiões, oncologistas, consumidores, psiquiatras, patologista, radiologista, psicólogo, epidemiologistas, enfermeiros, clínicos, entre outros. Recomendações: A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para manuseio do câncer de mama em estadio precoce. Reske et al, 2000 (Alemanha) 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference 1 Foco: Uso clínico da FDG-PET em Oncologia, incluindo o câncer de mama entre suas indicações Metodologia: Consenso de especialistas precedido de busca sistemática na literatura médica. Utilizou-se um questionário de 24 itens, baseado nos critérios MBE e 533 papers foram selecionados por um painel interdisciplinar de 58 especialistas de oncologia, radiologia e medicina nuclear. O uso clínico foi julgado baseado no seguinte esquema: (1a) Uso clínico estabelecido; (1b) Uso clínico provável; (2) Útil em casos individualizados; (3) Não avaliado devido a dados incompletos ou perda; (4-) Uso clínico raro. Do total, 122 referências contendo 7.092 pacientes preencheram totalmente os critérios MBE. Recomendações: 50 Para o câncer de mama, o uso da FDG-PET foi considerado como com indicação clínica estabelecida (evidência 1b), sendo recomendado em: Estadiamento ganglionar axilar, a partir da conclusão que a FDG-PET possuía performance melhor que os métodos clínicos e de imagem tradicionalmente utilizados. Conclusão esteve baseada em uma análise que relatava sensibilidade da PET em corretamente estagiar linfonodos axilares variando de 84-100% e especificidade de 66-100%. Foi considerado que não havia evidências para indicar um uso estabelecido, mas que a FDG-PET poderia ser útil para casos individuais (evidência 2) de: Diagnóstico tumoral primário, no caso pelos efeitos deletérios associados aos falso-negativos e a facilidade de se obter diagnóstico histológico. → Importante atentar para o fato de que o guideline já tem 9 anos, podendo estar desatualizado. Legenda: ECCR — estudos clínicos controlados randomizados; FP — Falso-Positivo; FN — Falso-negativo; FDG — Fluordesoxiglicose; MRI — Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; RRL — nível relativo de exposição a radiação; RS — revisão sistemática TC —Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia; OMS — Organização Mundial da Saúde. Observações: 1 — Definido como tumores não maiores que 05 (cinco) cm de diâmetro, com linfonodos, palpáveis ou impalpáveis, não fixados e sem evidência de metástases a distância. Essa descrição corresponde a tumores T1-2, N0-1, M0, definidos atualmente pela International Union Against Cancer (UICC). 51 Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET no Cânceres de Mama Parâmetros (1) Pergunta (2) Busca (3) Qualidade dos estudos primários Escalona et al, 2009 S S P Shie et al, 2008 S S P Sloka et al, 2007 S S P Isasi et al, 2005 S P Samson et al, 2002 S P Estudos (4) Reprodutibilidade (5) Homogeneidade dos estudos 1 S N 4 P 5 N 4 S N 12 S P 13 S 15 S ND S 11 P 14 P (6) Precisão dos resultados 2 N 6 N 9 N (7) Inclusão de desfechos relevantes 3 Acurácia 7 Acurácia 10 Acurácia Acurácia Acurácia, Impacto no manuseio clínico-terapêutico Abreviaturas: S – Sim; N – Não; P – Parcial; NA– Não se aplica; ND– Não disponível (sem informações que permitam avaliação) Observações: 1 — Embora os autores mencionem que fizeram uma avaliação da qualidade metodológica e que os estudos apresentavam significativas limitações não há detalhamento 2 — Há uma grande heterogeneidade entre os estudos, que impediu a obtenção de medidas de síntese e conduziu a uma revisão de caráter descritivo 3 — As medidas de acurácia não possuem IC 95% 4 — Não há informações detalhadas sobre nenhum aspecto relacionado a qualidade, ainda que haja menção desses terem sido extraídos. Ausência de um padrão ouro aceitável, que termina por consistir de um mix de modalidades de imagem e do seguimento clínico; apenas um subconjunto de pacientes sofre biópsia e confirmação histológica e nem todas as lesões tem seu estado confirmado 5 — Não são mencionados critérios de avaliação de qualidade. O artigo traz tabelas dos estudos com informações individualizadas. 6 — Os autores informam que existe significativa heterogeneidade entre os estudos. Os dados são apresentados em separado para as duas unidades de análise: pacientes e lesões 7 — As medidas de acurácia não possuem IC 95% 8 — Baixa qualidade de parte dos estudos incluídos (N pequenos, espectro restrito de pacientes, estudos retrospectivos, resultado do teste ou determinação do diagnóstico final não independente, etc.) 9 — Grande variabilidade dos estudos no que se refere ao desenho de estudo, protocolo de imagem PET e heterogeneidade clínica. 10 — Medidas informadas não incluíam IC 95%, elemento importante dado os pequenos n de diversos estudos. 11 — Busca restrita a base MEDLINE, o que pode ter conduzido a viés de seleção, embora não tenha havido restrição de idioma 12 — Critérios adaptados de Gould et al (2003) e da Society of Nuclear Medicine Guidelines (Schelbert et al, 1998); 38,9% dos estudos retrospectivos e 27,8% sem informação; definição de teste PET positivo em 72,2% dos casos 13 — Heterogeneidade que desapareceu após exclusão do estudo com sensibilidade muito baixa; resultados não foram sensíveis ao uso de correção de atenuação; interpretação visual dos testes PET e exames de corpo inteiro. 14 — Idioma restrito ao inglês e apenas duas bases (MEDLINE e CANCERLIT). Possibilidade de viés de seleção 15 — Quase 30% dos estudos retrospectivo ou sem informação, 76,9% sem informação sobre viés de verificação; 0% dos estudos com relato de teste de referencia sem cegamento aos resultados da PET; prevalência de doença muito elevada e superior ao habitual na população (53-95%) 52 Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama Estudo Foco da aplicação Tipo de Estudo Características da População e do Desenho de Estudo Desfechos Resultados Limitações Principais Conclusões Escalona et al, 2009 Diagnóstico Estadiamento ganglionar axilar Detecção de recorrência/metástase à distância Avaliação de resposta terapêutica RS Intervenção: PET Bases: MEDLINE/PREMEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, CINAHL, PASCAL BIOMED, DARE e COCHRANE, HTA Database Período de busca: até Fev/2007 Idiomas: sem restrição Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Não faz recálculo das medidas Avaliação de Qualidade: critérios adaptados de 1 Jaeschker et al, 1994 73 estudos, assim distribuídos: Diagnóstico — 16 estudos (N=15-144) todos validados por Histopatologia) Estadiamento ganglionar axilar — 22 estudos (N=10360) Detecção de recorrência /metástases à distância — 23 estudos (N=15-133) Avaliação de resposta terapêutica — 12 estudos (N=sem inf.) Qualidade metodológica — sem maiores detalhamentos. Informa apenas: Populações pequenas, tanto em estudos prospectivos e retrospectivos Qualidade metodológica limitada: ausência de cegamento aos resultados PET, quando da execução do padrão ouro; estudos usando mais de um equipamento PET, com resultados sem desagregação por equipamento; mix de pacientes com diferentes estadios, sem possibilidade de desagregar por grau de extensão da doença Acurácia Sens Esp Acur Acurácia Diagnóstico de Tumor primário Sens=48-95,7% Sens menor nos tumores pequenos (< 10mm) – 0% (2 estudos); 48% (1 estudo); 76,2% (1 estudo) Sens maior nos estadios mais avançados —90,5% (III/IV) vs 83,3% (I/II) (2 estudos) Comparação com outras técnicas: (a) mamografia, exame físico e 2 USG (5 estudos) maior sensibilidade da PET (b) Mamografia por RM (2 estudos) Sens = 89-100% Esp=74% PET Sens = 63-93% Esp=91% PET+MRM Sens=95% Esp=70% c) Cintimamografia (1 estudo) sensibilidade e especificidade similar (d) MRI (1 estudo) Sens = 95,2% Esp=73,3% PET Sens = 76,2%% Esp=73,3%% Estadiamento ganglionar axilar Sens da PET diretamente relacionada ao tamanho das metástases e nº gânglios envolvidos — menor Sens com micrometástases, comprometimento de um único gânglio, tumor primário <5mm Comparação com outras técnicas: (a) USG É uma revisão sistemática de caráter descritivoqualitativo, que abrangeu amplas indicações da PET mas com uma grande heterogeneidade dos estudos e problemas metodológicos que impedem conclusões mais afirmativas.Não há medidas de síntese e a comparabilidade entre os estudos é muito difícil face a diversidade apresentada. Embora os autores mencionem que fizeram uma avaliação da qualidade metodológica e que os estudos apresentavam significativas limitações não há detalhamento que permita melhor compreender esse aspecto. A PET não parece ser suficientemente acurada para ser usadoa de forma isolada em afastar o diagnóstico de neoplasia mamária. No estadiamento ganglionar axilar a PET não parece ser suficientemente acurada para detectar metástases axilares ocultas (Sens=20%) ou micrometástases (Sens=50%); é necessário confirmação com BNS. Na detecção de metástases ósseas, a PET deve ser complementada com cintigrafia óssea ou SPECT. 53 Sens = 65% / Esp=100% / Acur=79% PET Sens = 70% / Esp=100% / Acur=82% PET+USG Sens = 75% / Esp=100% (b) TC Sens = 54% / Esp=85% / Acur=73% PET Sens = 85% / Esp=90% / Acur=88% (c) MRI USPIO Sens = 100% / Esp=80% / Acur=73% PET Sens = 80% / Esp=100% (d) BNS Sens = 83-97% /Esp=100% PET Sens = 44-50% / Esp=95100% Detecção de recorrência e metástases à distância PET — maior acurácia que mamografia ou US na detecção de metástases e doença localmente recorrente Resultados comparáveis aos obtidos com TC, PET-TC, MRI. Sens na detecção de metástases e doença recorrente local e regional melhorada pela combinação PET+MRI Acurácia diagnóstica na detecção de metástases ósseas pode ser melhorada pela combinação com SPECT ou cintigrafia óssea; não deve ser usada de forma isolada A detecção pela PET de doença recorrente ou metastática insuspeita conduziu a mudança do manuseio entre 10,2-48% dos pacientes (6 estudos). Avaliação de resposta terapêutica a QT Não existe um critério uniforme para estabelecer um SUV de FDG que permita separar respondentes e não respondentes. Os estudos que avaliam a resposta ao tratamento são muito 54 Shie et al, 2008 Estadiamento (metástases ósseas) RS+meta-análise Intervenção: PET Bases: MEDLINE, CINAHL, EBM Review Período de busca: Jan/1995 a Nov/2006 Idiomas: sem restrição Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos descritas Recálculo das medidas informado Avaliação de Qualidade: critérios adaptados de Flynn e Adams Nº estudos incluídos =6 Nº participantes = 15-89, >40 indivíduos em 80% dos estudos Faixa etária=28-83 anos Padrão de referência: TC, MRI ou biópsia óssea com seguimento clínico >6m Comparador: cintigrafia óssea Condição de inclusão dos estudos: duas modalidades de imagem realizadas com intervalo <3meses Unidade de análise: Pacientes — 2 estudos Lesão — 3 estudos Pacientes e Lesões — 1 estudo Características dos estudos Desenho de estudo: Prospectivo — 4 Retrospectivo — 2 Comparação entre PET e Cint. Óssea: Direta — 5 estudos parte de subanálise de MCI — 1 estudo Qualidade metodológica dos estudos Não há informações detalhadas sobre nenhum aspecto relacionado a qualidade, ainda que haja menção desses terem sido extraídos Medidas de acurácia (IC 95%) Sensibilidade e sensibilidade sumária Especificidade e especificidade sumária Curva sROC Sloka et al, 2007 Estadiamento (metástases ganglionares axilares) RS+meta-análise Intervenção: PET Bases: MEDLINE, EMBASE, Current Contents Período de busca: Até dezembro/2005 Idiomas: inglês, francês e espanhol Nº estudos incluídos =20 Nº participantes = 11-308 (≥100 — 4 estudos) Idade média=40-65 anos Padrão de referência: biópsia ou dissecção de linfonodos axilares Histologia=10 estudos Medidas de acurácia Sensibilidade e sensibilidade sumária Especificidade e especificidade sumária VPP e VPP sumária VPN e VPN sumária heterogêneos em termos das terapias prescritas, da interpretação dos resultados da PET e das variáveis analisadas, impedindo conclusões confiáveis. Acurácia Meta-análise: Pacientes — N=184 Lesões — N=1207 Unidade de análise Pacientes PET Sens=77,7-100% Sens sumária=81% Esp=88,2-97,6% Esp sumária=93% Acurácia=88,3-97,7% Área curva SROC weighted=0,95 Cintigrafia óssea Sens=77,7-78,6% Sens sumária=78% Esp=80,9-100% Esp sumária=79% Acurácia=79,8-93,2% Área curva SROC weighted=0,78 Unidade de análise Lesões PET Sens=17,0-95,2% Sens sumária=69% Esp=88,9-100% Esp sumária=98% Acurácia=63,0-95,2% Área curva SROC weighted=0,94 Cintigrafia óssea Sens=80,0-93,3% Sens sumária=88% Esp=9,1-98,6% Esp sumária=87% Acurácia=78,7-96,0% Área curva SROC weighted=0,91 Acurácia global Por grau de qualidade metodológica dos estudos Grau A Sens=61-94% Sens sumária=78% Esp=80-98% Diferenças de sensibilidade na análise com base em lesões pode ser devida ao fato que o campo de imagem da PET se estende das órbitas até metade dos Membros.inferiores, comparada a avaliação de todo o esqueleto com a cintigrafia (cerca de 30% das metástases ósseas precoces localizam-se no crânio) Ausência de um padrão ouro aceitável, que termina por consistir de um mix de modalidades de imagem e do seguimento clínico; apenas um subconjunto de pacientes sofre biópsia e confirmação histológica e nem todas as lesões tem seu estado confirmado Existe significativa heterogeneidade entre os estudos; estadio da doença desconhecido dificulta comparabilidade e generabilidade dos resultados Dois estudos empregavam SPECT+Cintigrafia (SPECT detecta de 20 a 50% mais lesões) Presenças de vieses de verificação e de investigação não podem ser respondidas pela MA Existem significativas diferenças nas medidas de acurácia baseadas nas unidades de análise pacientes e lesões. A sensibilidade é similar entre as duas técnicas com base em análise pacientes, mas a Sens da PET é menor com base nas lesões. As evidências de superioridade entre as duas técnicas — PET e cintigrafia óssea —permanecem inconclusivas FDG-PET possui uma especificidade mais elevada e pode servir como um melhor teste confirmatório que a cintigrafia óssea, bem como pode potencialmente ser usada para monitorar a terapia Potencial viés de publicação, pela restrição dos idiomas (um artigo em alemão foi identificado, mas não foi incluído pela inabilidade dos autores com o idioma) e pela inclusão de abstracts não publicados Embora a PET parece promissora no estadiamento axilar do câncer de mama, existe uma grande variabilidade de acurácia entre os estudos e resultados baseiam em estudos com baixa qualidade 55 Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos descritas Recálculo das medidas informado Avaliação de Qualidade: critérios adaptados de Flynn e Adams Isasi et al, 2005 Recorrência e detecção de metástases distantes pós-tratamento RS+meta-análise Intervenção: PET Bases: MEDLINE Período de busca: 1995-junho/2004 Idiomas: sem restrição Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos descritas Recálculo das medidas (50%) Biópsia de nódulo sentinela (BNS)=1 estudo (5%) Histologia+dissecção de linfonodos axilares (DLA)=5 estudos (25%) Histologia+BNS=4 estudos (20%) Comparador: nenhum Características dos estudos Interpretação resultados PET: Interpretação visual=11 estudos (55%) SUV=3 estudos (15%) DUR+ interpretação visual=1 estudo (5%) SUV+ interpretação visual=3 estudos (15%) TNT=1 estudo (5%) Sem inf=1 estudo (5%) Aquisição PET: 2D=4 estudos Sem inf=16 estudos Desenho do estudo: Retrospectivo=4 estudos (20%) Prospectivo=16 estudos (80%) Avaliação de qualidade metodológica: Grau A — 3 estudos (15%) Grau B — 4 estudos (20%) Grau C — 5 estudos (25%) Grau D — 8 estudos (40%) Nº estudos incluídos =18 Nº participantes = 10-75 (mediana 50) Faixa etária=14-89 anos Indicações da PET: Suspeita clínica de recorrência/metástases= 14 estudos Trial clínico= 1 estudo Sem informação=3 estudos Padrão de referência: histopatologia= 3 Medidas de acurácia (IC 95%) Sensibilidade e Sens sumária Especificidade e Espsumária Taxa de Falso-positivos e FP sumária curva sROC 4 Valor Q* ( ) Avaliação Heterogeneidade: Teste qui-quadrado Esp sumária=85% VPP=62-98% VPP sumária=80% VPN=79-95% VPN sumária=84% Grau B Sens=25-95% Sens sumária=67% Esp=66-97% Esp sumária=89% VPP=63-95% VPP sumária=82% VPN=61-95% VPN sumária=78% Grau C Sens=80-100% Sens sumária=96% Esp=75-100% Esp sumária=84% VPP=69-100% VPP sumária=78% VPN=91-100% VPN sumária=97% Grau D Sens=20-100% Sens sumária=78% Esp=93-100% Esp sumária=99% VPP=67-100% VPP sumária=99% VPN=62-100% VPN sumária=76% Grande variabilidade dos estudos no que se refere ao desenho de estudo e protocolo de imagem PET (algoritmo de reconstrução da imagem, resolução do equipamento, protocolo de aquisição, análise do resultado PET Processo de seleção inclui estudos que não apresentavam cegamento dos resultados da PET e de outras tecnologias, podendo ter levado a viés de seleção e a uma sobreestimativa da Sens e subestimativa da Esp 65% dos estudos possuíam qualidade metodológica de ruim a muito ruim (N pequenos, espectro restrito de pacientes, estudos retrospectivos, resultado do teste ou determinação do diagnóstico final não independente, etc.) Medidas informadas não incluíam IC 95%, elemento importante dado os pequenos n de diversos estudos metodológica. Valores de acurácia da PET tendem a ser mais elevados nos estudos com pior escore metodológico. Considerando apenas estudos de melhor qualidade metodológica, Sens apenas moderada e Esp de moderada a boa Houve grande variabilidade nas medidas de acurácia, mesmo com qualidade similar. São necessários estudos que avaliem impacto nas medidas relacionadas a: posição do paciente, tempo de aquisição, uso de correção de atenuação, estado de jejum, interpretação dos resultados PET Acurácia Meta-análise: Pacientes — N=808 Lesões — N =1013 Unidade de análise Pacientes Sens=56-100% Sens média=92,7% Sens sumária=90,3% (87,192,9) Esp=0-100% Esp média=81,6% Esp sumária=87,3% (83,690,5) Problemas de qualidade metodológica com alguns estudos, em particular no que se refere ao cegamento dos resultados do teste de referência Presença de heterogeneidade clínica, originária da inclusão de pacientes com diferentes estádios da doença e de outras características clínicas, afeta a generalização dos FDG-PET possui alta acurácia diagnóstica para a detecção de recorrência e de metástases à distância, com uma sensibilidade sumária de 90% e com especificidade de 88%, após a exclusão dos estudos outliners. A taxa de FN de 10% é muito relevante porque a perda de uma lesão positiva pode ter importantes efeitos nos desfechos dos pacientes. Uso de lesões como unidade 56 informado Avaliação de Qualidade: critérios adaptados de Gould et al (2003) e da Society of Nuclear Medicine Guidelines 3 (Schelbert et al, 1998) estudos seguimento clínico= 5 estudos histopatologia + seguimento clínico= 10 estudos (% histologia=20-53%) Tempo de seguimento=560m Comparador: nenhum Unidade de análise: Pacientes — 16 estudos Lesão — 2 estudos Pacientes e Lesões — 5 estudos Aval. Qualidade: Tipo de estudo: Retrospectivo= 7 (38,9%) Prospectivo=6 (33,3%) Sem inf=5 (27,8%) Correção atenuação=13 (72,2%) Correção de atenuação para corpo inteiro=9 (50%) Cegamento em relação ao teste de referência: Sim= 8 estudos (44,4%) não=2 estudos (11,1%) sem inf.=6 estudos (33,3%) Definição teste PET+=13 estudos (72,2%) Interpretação resultados PET: Interpretação visual=13 estudos Qualiquantitativo=4 estudos Sem inf=1 estudo Impacto da PET no manuseio terapêutico=4 estudos Análise de subgrupos: Uso de correção de atenuação Interpretação visual dos testes PET Exame de corpo inteiro Q*=86,2% (82,8-89,7) Avaliação Heterogeneidade: Heterogeneidade estatística (p<0,05) Exclusão de estudos com Esp muito baixa (0% e 50%) não afetou acurácia diagnóstica ou heterogeneidade estatística Exclusão do estudo com Sens baixa (56%) aumentou a Esp máxima conjunta de 86% para 88% e reduziu a heterogeneidade a um nível sem significância (p>0.05) Análise de subrupos: Estudos com correção de atenuação: Sens sumária=90,9% (87,593,7) Esp sumária=88% (83,691,5) Q*=87,8% (85,2-90,5) Estudos com interpretação visual: Sens sumária=90,6% (86,893,6) Esp sumária=87,6% (83,391,1) Q*=87,0% (82,5-91,6) Estudos com exame de corpo inteiro: Sens sumária=90,3% (86,993,0) Esp sumária=86,6% (82,689,9) Q*=85,8% (82,1-89,5) Unidade de análise Lesões Sens=57-97% Sens média=91,7% Sens sumária=85,1% Esp=79-96% Esp média=88,9% Esp sumária=93,1% Valor Q*=89,1% Heterogeneidade estatística (p<0,05) Exclusão do estudo com sensibilidade baixa (56%) aumentou a sensibilidade sumária de 85% para 93%, a sensibilidade e especificidade máxima conjunta de 85% para 91% e a heterogeneidade desapareceu resultados Viés de verificação potencialmente presente nos estudos primários não pode ser resolvida por uma meta-análise de análise tende a enviesar as estimativas de acurácia, elevando a sensibilidade sumária, a taxa de falsopositivos e a sensibilidade e especificidade máxima conjuntas. Dados baseados na unidade de análise pacientes são mais relevantes porque as decisões de tratamento geralmente são feitas levando em consideração a presença de doença recorrente ou metastática , mais que o número de lesões envolvidas Os autores sugerem que a PET seja incorporada ao follow-up dos pacientes com câncer de mama 57 Samson et al, 2002 Diagnóstico (diagnóstico diferencial com lesões benignas em mamografias alteradas ou tumor palpável) RS+meta-análise Intervenção: PET Bases: MEDLINE, CANCERLIT Período de busca: Jan/1966-março/2001 Idiomas: inglês Pesquisa manual das referências, busca das ref no CURRENT CONTENTS Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos não descritas Recálculo das medidas informado Avaliação de Qualidade: critérios adaptados de Cochrane Methods Working Group on Systematic Review of Screening and Diagnostic Tests (1996) e Irving et al (1994) 13 estudos — N total=606 (n=13-117) Padrão ouro – histologia ≥ 90% pac. com histologia – 12 estudos 86% pac. com biópsia – 1 estudos Unidade de análise: Lesões — 3 estudos (N=191 pac./238 lesões) Pacientes — 10 estudos (N=415) Aval. Qualidade Metodológica Desenho do estudo: Prospectivo — 9 estudos (69,2%) Retrospectivo — 3 (23,1%) Sem inf. — 1 (7,7%) Viés de verificação: Livres — 3 estudos (23,15) sem inf. — 10 estudos (76,9%) Cegamento aos resultados do padrão-ouro — 7 estudos (53,5%) Cegamento aos resultados da PET — 0 estudos (0%) Interpretação da PET: Qualitativo — 8 estudos (61,5%) Quantitativo – 1 (7,7%) Quali/Semi-quantitativo – 1 (7,7%) Quali/quantitativo – 1 (7,7%) Sem informação – 2 (14,4%) Correção de atenuação: 63% dos pacientes Todos pacientes — 8 estudos Acurácia (IC 95%) Sens e sensibilidade sumária Esp e especificidade sumária Curva sROC Impacto no manuseio clínico-terapêutico Trade off BenefíciosRiscos (prevalência X decisão de biópsia com resultados PET) FN VPN Comparação da PET com outras modalidades de imagem — 8 estudos —vantagem relativa: MRI — 1 estudo — PET com maior Sens e menor Esp TC — 2 estudos — PET com maior Sens e Esp MCI — 2 estudos — PET com maior Sens e Esp Acurácia Unidade de análise Pacientes (n=415) Sens=79-100% Sens sumária=89% (84-93%) Esp=75-100% Esp sumária=80% (70-87%) Unidade de análise Lesões (n=191) Sens=80-100% Esp=75-89% Todos os estudos, independente unidade de análise (n=606) Sens=79-100% Sens sumária=88% (83-92%) Esp=50-100% Esp sumária=79% (71-85%) Área sob a curva sROC: Sem peso = 0,9303 Pesada = 0,8757 Impacto no manuseio clínicoterapêutico Trade off Beneficios-Riscos (prevalência X decisão de biópsia com resultados PET) Prevalência de malignidade 50% 40% dos pacientes poderão ser beneficiados de realizar biopsia, quando resultados Verdadeiro negativos da PET risco de falso negativos levando a retardo do diagnóstico /tratamento=5,5% Prevalência de malignidade 75% 20% dos pacientes poderão ser beneficiados de realizar biopsia, quando resultados Verdadeiro negativos da PET risco de falso negativos Espectro de pacientes restrito: População dos estudos com prevalência de doença muito elevada e tamanho tumoral grande (2-4cm) Não examinada população com mamografia inconclusiva e lesões pequenas, não palpáveis Qualidade metodológica limitada dos estudos As evidências não favorecem o uso da FDG-PET para ajudar decisões sobre realização de biópsia para diagnóstico diferencial entre lesões benignas e câncer. Embora sensibilidade e especificidade da PET boas, o risco de resultados de FN é muito alto (12,1-29,2%), comparado aos benefícios de se evitar biópsia de lesões benignas Resultados não podem ser extrapolados para população usual, porque espectro de pacientes muito restrito (alterações à mamografia prévia e/ou lesões palpáveis; alta prevalência de malignidade) 58 ≥ 50% — 2 estudos Prevalência da doença (confirmada por Histo)= 5395% levando a retardo do diagnóstico /tratamento=8,3% Prevalência X VPN Prevalência de malignidade 50% VPN=87,9% FN=12,1% Prevalência de malignidade 60% VPN=82,9% FN=17,1% Prevalência de malignidade 75% VPN=70,8% FN=29,2% Legenda:Acur — Acurácia; BNS — biópsia de nódulo sentinela; curva sROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (sROC);DLA — Dissecção de Linfonodos Axilares;DUR — differential uptake ratios; Esp — especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; FP — Falso-Positivo; FN — Falso-negativo;; IC 95% — Intervalo de Confiança 95%; MCI — mamografia, US, TC, MRI e cintigrafia óssea; MA — Meta-análise ; MRI – imagem por ressonância magnética; MRM — Mamografia por RM; PET — tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — sistema híbrido combinando PET e tomografia computadorizada; Q* — maior valor comum de sensibilidade e especificidade; QT — quimioterapia;RS — Revisão sistemática; Sens — sensibilidade; SPECT — Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único; SUV — Standardized Uptake Value; TC — tomografia computadorizada;TNT — Triple negative breast cancer trial ; US — ultrassonografia; USPIO-MRI —MRI com ultra small super paramagnetic iron oxide; VPN — Valor preditivo Negativo; VPP — Valor preditivo positivo Observações: 1 — Critérios de qualidade baseados em Jaeschke R, Gordon H, Guyatt G & Sackett DL. Users' guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. A. are the results studies valid? Evidence-Based Medicine W orking Group. JAMA 1994; 271(5): 389-91. 2 — Schirrmeister et al, 2001: PET — Sens=63%, Esp=96%, Acur=85%; Mamografia/USG/Palpação — Sens=32%, Esp=93%, Acur=75%; Bruce et al, 1995 (ø =5,8cm): PET — Sens=93%, VPP=100%; Mamografia — Sens=60%, VPP=100%; Noh et al, 1998 (ø =2,08cm): PET — Sens=95,7%, Esp=100%, Acur=96,8%; Mamografia — Sens=78,9%, Esp=25%, Acur=62,9%; Rostom et al, 1999: PET —Acur=89,5%; Mamografia —Acur=72,1%. Mamografia/USG/Palpação — Sens=32% 3 — Critérios de qualidade aplicados tomando por base o estudo de Gold et al (2003) e os padrões da Society of Nuclear Medicine Guidelines para estudos de PET (Schelbert et al, 1998), levando em conta os seguintes itens: (a) qualidade técnica da FDG-PET; (b) qualidade técnica e aplicação do teste(s) de referência; (c) independência da interpretação dos testes índice e de referência; (d) características clínicas dos estudos descritos; características da coorte estudada (pacientes consecutivos, unidade de análise pacientes) 4 — Valor Q* (sensibilidade e especificidade máximas conjunta) — ponto da curva sROC na qual a sensibilidade e especificidade são iguais —tem interpretação similar a área sob a curva ROC, variando de 0,5 (sem valor diagnóstico) a 1,0 (teste perfeito). 59 Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas Escalona et al, 2009 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 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