PDF + - Dr. Ricardo Barini

INFERTILIDADE CONJUGAL: ASPECTOS ATUAIS
MACHADO, Isabela Nelly 1
KLIMESCH, Yvonne *
BARINI, Ricardo*
SOUZA LIMA, Simone Corte Batista de*
RESUMO
O direito ao estabelecimento de uma família, com a definição da prole, é um direito humano
primordial. A dificuldade ou impossibilidade de exercer esse direito fere não só o casal em
particular, mas toda a humanidade. A infertilidade conjugal é um problema atual e prevalente.
O presente artigo pretende apresentar de forma clara e concisa os diversos aspectos da
infertilidade conjugal, discutindo definição, incidência, classificação, modalidades e dificuldades
terapêuticas, e novas perspectivas.
Palavras-chave: Infertilidade, tratamento de fertilização in vitro, imunoterapia, linfócitos
paternos.
CONJUGAL INFERTILITY: CURRENT ASPECTS
ABSTRACT
The right to establish a family, with the definition of offspring, is a key human right. The difficulty
or impossibility of exercising this right hurts not only the couple in particular, but whole of
humanity. The conjugal infertility is a current and prevalent problem. This article aims to present
at a clear and concise manner the various aspects of marital infertility, discussing definition,
incidence, classification, modalities and therapeutic difficulties, and new perspectives.
Key-words: Infertility, IVF treatment, Immunotherapy, Paternal lymphocytes.
1
Médica formada pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais
(UFMG). Ginecologista e Obstetra, especialista em Medicina Fetal e Ultrassonografia Geral.
Mestre e Doutora em Tocoginecologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP).
Professora colaboradora da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da UNICAMP. Diretora de
Pesquisa do Laboratório Allovita – Laboratório de Imunologia da Reprodução (Campinas – SP).
Coautores: Yvonne Klimesch – Mestre em Ciências da Saúde pela Faculdade de Ciências
Médicas (FCM) da UNICAMP, Campinas, SP, Brasil.
Ricardo Barini – Professor Livre-Docente da UNICAMP. Diretor médico do Allovita - Laboratório
de Imunologia da Reprodução, Campinas, SP, Brasil.
Simone Corte Batista de Souza Lima – Mestre em Ciências Biológicas pelo Instituto de Biologia
(IB) da UNICAMP. Diretora técnica do Allovita - Laboratório de Imunologia da Reprodução,
Campinas, SP, Brasil.
1-
INTRODUÇÃO
A reprodução em humanos é considerada extremamente ineficiente,
quando comparada às outras espécies. A taxa de fertilidade mensal em casais
normais está em torno de 20% e a acumulada é de aproximadamente 57%
após três meses, 72% após seis meses e de 85% após um ano (MARIANI E
SCHWARTZ, 1983). Entre os fatores para essa baixa taxa de fecundidade, a
idade da mulher é a principal. A fecundidade começa a diminuir significativamente
a partir dos trinta anos, com um declínio mais acentuado por volta do 37 anos
(FADDY et al., 1992), chegando a valores mínimos nas mulheres em torno dos 45
anos de idade (ARMSTRONG E AKANDE, 2013).
A infertilidade é definida como a incapacidade de conseguir uma
gestação após um ano de relações sexuais frequentes sem o uso de
anticoncepcionais, para mulheres até 35 anos, e até seis meses para mulheres
com mais de 35 anos. (PRACTICE COMMITEE OF AMERICAM SOCIETY
FOR REPRODUCTIVE MEDICINE, 2008). A infertilidade tem sido reconhecida
como um problema de saúde pública, e com base na população mundial,
estima-se que 72,4 milhões de casais são inférteis (BOIVIN et al, 2007). As
mudanças dos hábitos de vida, da expectativa em relação ao tamanho das
famílias e das aspirações profissionais, principalmente da população feminina,
contribuem para aumentar as estatísticas do número de casais inférteis.
A investigação do casal buscando a causa da infertilidade inclui, no
mínimo, a pesquisa da presença de ciclos ovulatórios, da qualidade seminal, da
permeabilidade tubária e da cavidade uterina. Quando todos esses fatores estão
normais, a infertilidade é classificada como “esterilidade sem causa aparente”
(ESCA) (SCHEFFER et al., 2003). As causas femininas são responsáveis por
35% dos casos, e as masculinas por 35%. A associação de causas femininas e
masculinas responde por 20% desses casais, e, 10 % dos casos são ESCA.
(ROUSSEV e COULAN, 2007; AL-MOUSHALY, 2013).
2- TÉCNICAS DE REPRODUÇÃO ASSISTIDA
Foi a partir de 1978, com o nascimento de Louise Brown, o primeiro
bebê nascido de uma fertilização extracorpórea (in vitro), que as técnicas de
reprodução assistida de alta complexidade alcançaram reconhecimento
científico e repercussão social, além de estimular o aprofundamento dos
conhecimentos em fisiologia reprodutiva, fertilização e desenvolvimento
embrionário, culminando com o aperfeiçoamento das técnicas de reprodução
assistida (KIM, 1990).
Todos os procedimentos médicos que envolvem manipulação de
gametas e ou embriões humanos in vitro, com o objetivo de aumentar a
fecundidade, são consideradas técnicas de Reprodução Assistida (TRA).
Podemos dividir, didaticamente, em dois grupos as técnicas de reprodução
assistida; as de baixa complexidade, onde não ocorre manipulação de gametas
nem aspiração folicular e a fertilização ocorre dentro do corpo da mulher;
incluímos nesse grupo o coito programado e inseminação intrauterina (IIU); e
as de alta complexidade, onde ocorre manipulação de gametas e embriões e a
fertilização e o desenvolvimento embrionário ocorre no laboratório, com
posterior transferência do embrião para o corpo da mãe. Dentre elas podemos
destacar a fertilização in vitro clássica (FIV) e a injeção intracitoplasmática de
espermatozoides (ICSI).
A fertilização in vitro clássica (FIV) envolve a cultura in vitro em uma
placa de oocitos com espermatozoides móveis processados em laboratório.
Incubam-se em torno de 100 mil espermatozoides para cada oocito. Foi
inicialmente indicada aos casais cujas mulheres apresentavam patologias
tubárias.
Recentemente,
as
indicações
estenderam-se
às
mulheres
anovulatórias, presença de endometriose, fator masculino, fator imunológico e
para os casais que não conseguiram a gestação por procedimentos de baixa
complexidade (SCHEFFER et al., 2003).
A técnica de ICSI consiste em introduzir um único espermatozoide no
interior do citoplasma do oocito. No início da década de 90, surgiram os
primeiros trabalhos que apresentavam resultados satisfatórios com a técnica de
ICSI, aumentando as chances de gestação naqueles casais que possuíam
fatores masculinos graves (KRUGER et al.,1988; ASHRAFI et al.,2013).
Após ambas as técnicas a comprovação da fertilização é observada pela
presença de dois pronúcleos. A etapa final é a transferência embrionária para o
útero materno.
Apesar dos avanços técnicos e científicos na área de reprodução
humana assistida, estima-se que apenas 30 a 34% dos casais que iniciam um
tratamento de infertilidade conseguem um resultado de sucesso, com uma
gestação em curso (HAGGARTY et al., 2006; QUBLAN et al.,2006;
VOLGSTEN et al.,2010; TOTH et al., 2011; COUGHLAN et al., 2014). Aqui se
apresenta o grande desafio atual da reprodução assistida que consiste nas
falhas de implantação.
A definição de falhas de implantação embrionária nos ciclos de
Fertilização assistida (FIV) ainda é controversa na literatura. Uma recente
revisão sistemática com o intuito de avaliar as definições concluiu que as falhas
de implantação devem ser definidas como a “ausência de implantação após
dois ciclos consecutivos de fertilização in vitro, ICSI ou ciclos de que utilizaram
embriões congelados, onde o número acumulado de embriões transferidos foi
maior do que quatro embriões no estágio de clivagem (D+3), mais que dois
para transferência de blastocistos, e tanto os embriões quanto os blastocistos
devem possuir boa qualidade e desenvolvimento adequado para o dia de
desenvolvimento” (POLANSKI et al., 2014)
Por outro lado a definição de boa qualidade embrionária está bem
estabelecida na literatura, sendo considerado “embrião de boa qualidade”
aquele que contem entre 7 e 8 células, <10% de fragmentação celular e
ausência de blastômeros multinucleados e irregulares no dia da transferência
(GARDNER et al.,1997; FEIL et al., 2008).
Existem diversas causas e/ou fatores investigados para as falhas de
implantação que contribuem para o insucesso da reprodução assistida. A
qualidade embrionária, fatores anatômicos, estilo de vida, presença de
trombofilias, idade do homem e da mulher e as alterações metabólicas são
alguns exemplos. As disfunções imunológicas, principalmente no aspecto da
receptividade endometrial, podem ser responsáveis por uma significativa
parcela desse insucesso, e são cada vez mais estudadas (URMAN et al., 2005;
NOCI et al., 2005; MARGALIOTH et al., 2006; MAKRIGIANNAKIS et al., 2011).
Existem evidências na literatura da participação de fatores imunológicos
nos casais com repetidas falhas nos ciclos de FIV/ICSI (NG et al., 2002;
YOKOO et al., 2006; KALU et al.,2008).
A implantação embrionária é controlada por uma sofisticada interação
entre embrião e o endométrio, que começa a “ficar receptivo” para o blastocisto
de seis a oito dias após ovulação permanecendo receptivo por 4 dias (dias 20 –
24 ciclo menstrual) e passa pelos seguintes estágios: orientação, aposição,
adesão e invasão endometrial (DIEDRICH et al., 2007; SINGH et al., 2011;
COUGHLAN et al., 2014).
Previamente à implantação embrionária, o blastocisto mostra evidências
de uma polaridade para orientar-se e aproximar-se do endométrio; uma vez
orientado (aposição) a zona pelúcida desaparece (DIEDRICH et al., 2012) e o
blastocisto entra em contato com a camada epitelial (adesão) e invade a
camada mais profunda do endométrio (invasão) (DIMITRIADIS et al., 2010;
SINGH et al., 2011; COUGHLAN et al.,2013). Nessa invasão são disparados
vários mecanismos de defesa do corpo materno contra as células do embrião,
já que 50 % dessas células são de origem paterna, portanto estranhas ao
sistema imune materno. Em uma gestação normal esses mecanismos geram
um bloqueio fazendo com que o organismo materno aceite esse embrião e não
sejam disparados mecanismos para atacar essas células estranhas ao
organismo materno, propiciando um ambiente favorável ao desenvolvimento
embrionário. Isso ocorre através da ativação de resposta imune humoral e
celular adequada, através de imunorreguladores como as citocinas (15). As
moléculas do complexo maior de Histocompatibilidade (MHC), que nos
humanos recebe o nome de Antígeno Leucocitário Humano (HLA), participam
dessa resposta imunorreguladora.
Na gestação, o papel da molécula do HLA é a de promover uma
proteção imunológica do feto contra a citotoxicidade das células natural killer
uterinas (NKu) através de receptores inibitórios (KIR2DL4), que se ligam ao HLA
do trofoblastos, inibindo a atividade citotóxica das células NKu. (VENSTRA VAN
NIEUWENHOVEN et al., 2003; CASTRO-RENDÓN et al., 2006; ROUSSEV E
COULAM, 2007; GULERIA et al., 2007; PORCU – BUISSON et al., 2007;
AMODIO et al., 2013)
Quando o sistema imune materno reconhece como diferente o HLA
paterno, há a formação dos anticorpos bloqueadores. Esses anticorpos irão
proteger o feto contra a citotoxicidade materna, sendo detectados desde o
início da gestação e permanecendo por tempo indeterminado na corrente
sanguínea materna induzindo uma memória imunológica específica no caso de
uma nova gestação com o mesmo parceiro (BARINI et al.,1998; PANDEY et
al., 2004; PANDEY et al., 2005; RIZZO et al., 2011). Os anticorpos bloqueadores
(APCA) estão presentes em 10 a 30% nas mulheres saudáveis durante a gestação
e a incidência é maior após a 28ª semana de gestação (LASHLEY et al., 2013).
Caso esse reconhecimento não aconteça, ocorre compartilhamento
entre o HLA materno e paterno, não havendo a produção dos anticorpos
bloqueadores resultando em ativação das células NK e formação de uma
resposta imune do tipo T helper 1 (Th1) produzindo determinadas citocinas que
irão promover ações deletérias ao trofoblasto. Dessa forma, o reconhecimento
da molécula do HLA pelas células NK, determina a formação de uma resposta
imunológica T helper 2 (Th2) (MAKRIGIANNAKIS et al., 2011; SINGH et al.,2011).
Os linfócitos T podem ser divididos em dois grupos: os linfócitos T helper
(Th), que auxiliam na imunidade celular através da produção de citocinas; e os
linfócitos T citotóxicos (Tc), que destroem células infectadas e/ou patógenos.
Podemos dividir os linfócitos T helper (Th) de acordo com a produção de
citocinas; os linfócitos Tipo 1 (Th1) são responsáveis pela produção de
interleucina 2 (IL-2), interferon-γ (INF-γ) e o fator de necrose tumoral-α (TNF-α)
promovem uma resposta pró-inflamatória (LEE et al., 2011).
Os linfócitos Th2 promovem a resposta imune humoral, anti-inflamatória
e produzem interleucina 4 (IL-4), interleucinas 5 (IL-5), interleucina 9 (IL-9),
interleucina 13 (IL-13) e interleucina 10 (IL10) (Ng et al., 2002; Veenstra van
Nieuwenhoven et al., 2003; Kalu et al., 2008; Miko et al., 2010; Lee et al.,
2011).Vários estudos demonstram que o sucesso gestacional está associado a
um predomínio de uma resposta responsáveis pela produção de interleucinas
(IL -) IL - 3, IL – 4, IL – 5, IL – 6,IL – 10 e IL – 13 promoverão a produção de
anticorpos bloqueadores mantendo a atividade das células NK inibidas
(VEENSTRA VAN NIEUWENHOVEN et al., 2003; KALU et al., 2008; MIKO et
al., 2010; SAITO et al., 2010; MAKRIGIANNAKIS et al., 2011).
Concomitantemente, o hormônio progesterona, produzido na fase
secretória do ciclo menstrual, tem um papel importante na aceitação do
embrião e também nas mudanças associadas à produção de citocinas,
mediadores de inflamação, as moléculas pró e anti-inflamatórias como a IL- 1 e
o fator de necrose tumoral (CASTRO-RENDÓN et al., 2006; VAN MOURIK et
al., 2009;
ORESHKOVA et
al., 2012). Acredita-se que esse efeito
imunorregulatório esteja relacionado com a sua ação sobre os linfócitos T, que
sobre o efeito alogênico passa a expressar também receptores para
progesterona que em altas concentrações passam a produzir uma proteína
imunorreguladora a PIBF que ira inibir a liberação do ácido araquidônico
inibindo a atividade das células NK e modifica o balanço das citocinas
(SZEKERES, 2010).
Resumidamente, podemos concluir que os mecanismos imunológicos
envolvidos com as falhas de implantação de FIV/ICSI descritos são um
aumento no número de células Natural Killer (NK) e uma alteração no balanço
das citocinas Th1 e Th2, com predominância de resposta Th1 (NG et al., 2002;
KWAK-KIM et al.,2003; CHERNYSHOV et al.,2010; KWAK-KIM et al.,2010;
COULAM E ACACIO, 2012; MARIEE et al., 2012). A resposta Th1 prevalente
leva a um aumento da liberação de IL- 2, IL – 12, interferon gama (INF γ) e
fator de necrose tumoral alfa (TNFα), estes levam a um aumento nas células
NK induzindo a imunidade celular e a apoptose no trofoblasto (KWAK-KIM et
al., 2003; VAN MOURIK et al., 2009; MAKRIGIANNAKIS et al., 2011; KWAKKIM et al., 2013), culminando com a morte embrionário precoce.
3- IMUNIZAÇÃO COM LINFÓCITOS PATERNOS
Frente a esse quadro, alguns tratamentos imunológicos foram
propostos para os casos de falhas de implantação nos ciclos de FIV/ICSI.
Um dos tratamentos propostos é a imunização com linfócitos paternos (ILP).
O uso de linfócitos paternos ou de doador surgiu da observação de
pacientes submetidos à aloenxertos renais, que após várias transfusões
sanguíneas, apresentavam menor taxa de rejeição (SOLLINGER et al., 1984).
A função da imunoterapia é a de suprimir a atividade das células NK,
favorecendo a formação dos anticorpos bloqueadores (HLA do marido) e uma
resposta predominantemente Th2 (PANDEY et al.,2004; YOKOO et al., 2006;
KLING et al., 2006a; WILCZY´NSKI et al.,2012).
O papel da ILP nos casos de falhas de implantação foi avaliado em um
estudo prospectivo (n= 37 casais) que encontrou um índice de gravidez clinica
de 70,3% e de gravidez viável de 51,3% para o grupo tratado (ILP), enquanto
no grupo – controle (sem ILP) os resultados foram 45,9% de gravidez clínica e
16,2% de gravidez viável respectivamente (CHECK et al., 2005). Um estudo
brasileiro recente também apresentou resultados favoráveis com a ILP para 52
casais com pelo menos 2 falhas de implantação e que se submeteram a ILP
previamente a novas tentativas. Nesse estudo, a taxa de gravidez clínica foi de
61,5%, com uma taxa de gestação viável de 57,7% e uma taxa de gravidez
com nascidos vivos foi de 96,6%; frente a uma taxa de abortamento foi de 6%,
portanto dentro dos limites de frequência de aborto espontâneo para a
população geral. (KLIMESCH, 2014)
Esses estudos pioneiros, embora não sejam estudos randomizados
duplo-cegos ou controlados, demonstram que a imunoterapia pode ampliar as
chances de gravidez até o termo, melhorando os resultados das FIV/ICSI com
transferência de embriões, apresentando-se como uma promissora terapia
adjuvante para o sucesso dos tratamentos de FIV/ICSI.
4- CONCLUSÃO
Concluindo, podemos dizer que as técnicas de reprodução assistida
vieram para auxiliar os casais que enfrentam insucesso no processo
reprodutivo natural. Apesar dos avanços técnicos e científicos, as falhas de
implantação contribuem para que muitos casais ainda não consigam a prole
que desejam, com prejuízos financeiros e emocionais. O aprofundamento do
conhecimento dos mecanismos imunológicos envolvidos nas falhas de
implantação permitiu o surgimento de novos tratamentos, entre eles a
imunoterapia com leucócitos paternos. Novos estudos, com metodologia
científica de maior credibilidade, são necessários para a comprovação dessa
modalidade terapêutica, que vem apresentando resultados promissores.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
AL-MOUSHALY A. Recent acquisitions in the medical treatment of infertility
caused by Chlamydia Trachomatis. J Medicine and Life. 2013; 6(2):168-170.
AMODIO
G, MUGIONE
A, SANCHEZ
AM, VIGANÒ
P, CANDIANI
M, SOMIGLIANA E, RONCAROLO MG, PANINA-BORDIGNON P, GREGORI
S.
HLA- expressing DC
–
10
and
CD4
(+)
T
cells
accumulate in human decidua during pregnancy. Hum Immunol. 2013; 74
(4):406-11.
ARMSTRONG S, AKANDE V. What the best treatment option for infertility
women aged 40 and over? J Assist Repro Genet. 2013;30:667-671
ASHRAFI M, RASHIDI M, GHASEMI A, ARABIPOOR A, DAGHIGHI S,
POURASGHARI P, ZOLFAGHARI Z. The Role of Infertility Etiology in Success
Rate of Intrauterine Insemination Cycles: An Evaluation of Predictive Factors for
Pregnancy Rate. International Journal of Fertility and Sterility, 2013; 7 (2):580 –
88.
BARINI R, COUTO E, RIBEIRO ST, LEIBER SR, BATISTA SC, SILVA JLP.
Abortamento recorrente de causa imunológica: avaliação de um protocolo de
investigação e tratamento. RBGO, 1998; 20(2):83-89.
BOIVIN J, BUNTING L, COLLINS AJ, NYGREN GK. International estimates of
infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for
infertility medical care. Human Reproduction, 2007; 22(6 ): 1506–1512.
CASTRO-RENDÓN WA, CASTRO – ÀLVAREZ JF, GUZMÁN – MARTINEZ C,
BUENO – SANCHEZ JC. Blastocyst – endometrium interaction: intertwining a
cytokine network. Braz J Med Biol Res 2006; 39: 1373 – 85.
CHECK JH, LISS ML, CHECK BA; DIANTINO A, CHOE JK; GRAZIANO BA.
Leukocyte immunotherapy improves live delivery rates following embryo
transfer in women with at least two previous failures: A retrospective review.
Clin Exp Obst & Gyn 2005; 32 (2):85-8.
CHERNYSHOV P V, SUDOMA O I, DONS’KOI V B, KOSTYUCHYK A A, MASLIY
V Y. Elevated NK Cell Cytotoxicity,CD 158a Expression in NK Cells and Activated
T Lymphocytes in Peripheral Blood of Women with IVF Failures. Am J Reprod
Immunol, 2010; 64:58- 67.
COUGHLAN C, LEDGER W, WANG Q, LIU F, DEMIROL A, GURGAN T,
CUTTING R, ONG K, SALLAM H, LI TC. Recurrent implantation failure:
definition and management. Reprod Biomed Online, 2014; 28(1):14-38.
COULAM CB, ACACIO B. Does immunotherapy for treatment of reproductive
failure enhance live births? Am J of Reprod Immunol, 2012; 67: 296-303.
DIEDRICH K, FAUSER BC, DEVROEY P, GRIESINGER G; EVIAN ANNUAL
REPRODUCTION (EVAR) WORKSHOP GROUP. The role of the endometrium
and embryo in human implantation. Hum Reprod Update, 2007; 13(4):365-77.
FADDY MJ, GOSDEN RG, GOUGEON A, RICHARDSON SJ, NELSON JF.
Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for
forecasting menopause. Hum Reprod, 1992; 7:1342-6.
FEIL D, HENSHAW RC, LANE M. Day 4 embryo selection is equal to Day 5
using a new embryo scoring system validated in single embryo transfers. Hum
Reprod, 2008; 23 (7):1505 – 10.
GARDNER DK, LANE M. Culture and selection of viable Blastocysts: a feasible
proposition for Human IVF? Hum Reprod Update, 1997; 3 (4):367-82.
GULERIA I, SAYEGH MH. Maternal acceptance of the fetus: true human
tolerance. J Immunol, 2007; 178: 3345 – 51.
HAGGARTY P, MC CALLUM H, MCBAIN H, ANDREWS K, DUTHIE S, MC
NEIL G et al. Effect of B vitamins and genetics on success of in vitro
fertilization: prospective cohort study. Lancet, 2006; 367: 1513 – 9.
KLIMESH Y. Avaliação da imunoterapia com linfócitos paternos em casais com
falhas de implantação após Fertilização in vitro. Dissertação de Mestrado.
Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp. 2014. Orientador: Barini R.
Co-orientadora: Machado IN.
KALU E, BHASKARAN S, THUM MY, VISHWANATHA R, CROUCHER C,
SHERRIFF E et al. Serial Estimation of Th1:Th2 cytokines profile in Women
undergoing In – Vitro fertilization – embryo transfer. Am J Reprod Immunol, 2008;
59: 206 – 11.
KIM HM. Current Trends in Human IVF and other Assisted reproductive
technologies. Yonsei Medical Journal,1990; 31(2).
KLING C, STEINMANN J, WESTPHAL E, MAGEZ J, KABELITZ D. Adverse
effects of intradermal allogenic lymphocyte immunotherapy: acute reactions and
role of autoimmunity. Hum Reprod, 2006; 21(2):429-35.
KLING C, STEINMANN J, FLESH B, WESTPHAL E, KABELITZ D. Transfusion
– Related Risks of intradermal Allogeneic Lymphocyte Immunotherapy: single
cases in a large Cohort and Review of the literature. Am J Reprod Immuno,l
2006; 56: 157-71.
KRUGER TF,
VAN
DER
MERWE
JP, ODENDAAL
HJ, STANDER
FS, GROBLER GM, HULME VA, ERASMUS EL, COETZEE K, WINDT
ML, SWART Y. The in vitro fertilisation programme at Tygerberg Hospital and
the University of Stellenbosch.Five years' experience, April 1983 January 1988. S Afr Med J, 1990; 77(12):634-6.
KWAK-KIM JYH, CHUNG-BANG HS, NG SC, NTRIVALAS EI, MANGUBAT CP,
BEAMAN KD et al. Increased T helper 1 cytokine responses by circulating T cells
are present in women with multiple implantation failures after IVF. Hum Reprod,
2003; 18 (4):767 – 73.
KWAK-KIMJ, PARK CJ, AHN KH, KIM WJ, GILMAN-SACHS A. Immunological
modes of Pregnancy Loss. Am J Reprod Immunol, 2010; 63:611-623.
KWAK-KIM J,HAN AR, GILMAN-SACHS A, FISHEL S, LEONG M, SHOHAM Z.
Current trends of reproductive immunology practices in in vitro fertilization (IVF) - a
first world survey using IVF- Worldwide.com. Am J Reprod Immunol, 2013;
69(1):12-20.
LASHLEY OLEE, MEULEMAN T, CLAAS JHF. Beneficial or Harmful Effect of
Antipaternal Human Leukocyte Antibodies on Pregnancy Outcome? A
Systematic Review and Meta-Analysis. Am. J .Reprod. Immunol. 2013; 70:87–
103.
LEE JY, LEE M, LEE SK. Role of endometrial immune cells in implantation. Clin
Exp Reprod Med. 2011, 38 (3):119-25.
MARGALIOTH EJ, BEN-CHETRIT A, GAL M, ELDAR-GEVA T. Mini Review –
Developments in Reproductive Medicine. Investigation and treatment of
repeated implantation failure following IVF- ET. Hum Reprod 2006; 21 (12):
3036 – 43.
MARIANI P, SCHWARTZ D. Sterility and Fecundability estomation. 1983. J
Theor Biol 105:211-223.
MAKRIGIANNAKIS A, PETSAS G, TOTH B, RELAKIS K. Recent advances in
understanding immunology of reproductive failure. J Reprod Immunol 2011; 90:
96 – 104.
MARIEE N, LI TC, LAIRD SM. Expression of leukaemia inhibitory factor and
interleukin 15 in endometrium of women with recurrent implantation failure after
IVF; correlation with the number of endometrial natural killer cells. Hum
Reprod. 2012, 27 (7):1946-54.
MIKO E, MANFAI Z, MEGGYES M, BARAKONYI A, WILHELM F, VARNAGY
A, BODIS J, ILLES Z, SZEKERES-BARTHO J, SZEREDAY L. Possible role of
natural killer and natural killer T-like cells in implantation failure after IVF.
Reprod Biomed Online. 2010, 21(6):750-6.
NG SC, GILMAN – SACHS A, THAKER P, BEAMAN KD, BEER AE, KWAKKIM J. Expression of intracellular Th1 and Th2 cytokines in women with
recurrent spontaneous abortion, implantation failures after IVF/ET or normal
pregnancy. Am J Reprod Immunol 2002; 48: 77 – 86.
NOCI I, FUZZI B, RIZZO R, MELCHIORRI L, CRISCUOLI L, DABIZZI S et al.
Embryonic soluble HLA – G as a marker of development potential in embryos.
Hum Reprod 2005; 20(1): 138 – 46.
ORESHKOVA
T,
DIMITROV
R, MOURDJEVA
M.
A crosstalk of decidual stromal cells, trophoblast, and immune cells: a prerequisite for
the success of pregnancy. 2012. Am J Reprod Immunol. 68 (5): 366-73.
PANDEY MK, THAKUR S, AGRAWAL S. Lymphocyte immunotherapy and its
probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent
spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet 2004; 296:161 - 72.
PANDEY MK, RANI R, AGRAWAL S. An update in recurrent spontaneous
abortion. Arch Gynecol Obstet. 2005; 272(2):95-108.
POLANSKI LT, BAUMGARTEN MN, QUENBY S, BROSENS J, CAMPBELL
BK, RAINE-FENNING NJ. What exactly do we mean by 'recurrent implantation
failure'? A systematic review and opinion. Reprod Biomed Online. 2014; 28 (4):
409-23
PORCU – BUISSON G, LAMBERT M, LYONNET L, LOUNDOU A, GAMERRE
M, CAMOIN-JAU L et al. Soluble MHC Class I chain-related molecule serum
levels are predictive markers of implantation failure and successful term
pregnancies following IVF. Hum Reprod 2007; 22 (8): 2261 – 6.
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine in
collaboration with theSociety for Reproductive Endocrinology and Infertility.
Optimizing natural fertility. Fertil Steril 2008; 90(5): 60.
QUBLAN HS, EID SS, ABABNEH HÁ, AMARIN ZO, SMADI AZ, AL- KHAFAJI
FF, KHADER YS. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent
IVF and embryo transfer failure. Hum Reprod 2006; 21(10): 2694-8.
RIZZO R, VERCAMMEN M, VAN DE VELDE H, HORN PA, REBMANN V. The
importance of HLA-G expression in embryos, trophoblast cells, and embryonic
sem cells. Cell Mol Life Sci. 2011;68: 341-52.
ROUSSEV RG, COULAM BC. HLA-G and its role in implantation (review).J
Assist Reprod Genet 2007; 24: 288 – 295.
SAITO S, NAKASHIMA A, SHIMA T, ITO M. Th1/Th2/Th17 and regulatory Tcell paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol 2010; 63: 601- 10.
SCHEFFER BB, SCHEFFER BCFR, SCHEFFER BJ, CORONA
J.FECUNDAÇÃO IN VITRO. IN: SCHEFFER B, REMOHÍ J, GARCIAVELASCOJ, PELLICER A, SIMÓN C. Reprodução humana assistida. São
Paulo, Atheneu 2003.
SINGH M, CHAUDHRY P, ASSELIN E. Bridging endometrial receptivity and
implantation: network of hormones cytokines, and growth factors. J Endocrinol.
2011; 210 (1): 5 – 14.
SOLLINGER HW, BURLINGHAM WJ, SPARKS EM, GLASS NR, BELZER FO.
Donor-specific transfusions in unrelated and related HLA-mismatched donorrecipient combinations. Transplantation. 1984;38(6):612-5.
SZEKERES-BARTHO J, POLGAR B. PIBF: the double edged sword.
Pregnancy and tumor. Am J Reprod Immunol. 2010. 64 (2): 77-86.
TOTH
B, WÜRFEL
W, GERMEYER
A, HIRV
K, MAKRIGIANNAKIS
A, STROWITZKI T. Disorders of implantation--are there diagnostic and
therapeutic options? J Reprod Immunol. 2011; 90 (1): 117-23.
URMAN B, YAKIN K, BALABAN B. Recurrent implantation failure
in assisted reproduction: how to counsel and manage. B. Treatment options that
have not been proven to benefit the couple. Reprod Biomed Online. 2005;
11(3):382-91.
VAN MOURIK MSM, MACKLON NS, HEIJNEN CJ. Embryonic implantation:
cytokines, adhesion molecules, and immune cells in establishing an
implantation environment. J Leukoc Biol 2009; 85.
VAN MOURIK MSM, MACKLON NS, HEIJNEN CJ. Embryonic implantation:
cytokines, adhesion molecules, and immune cells in establishing an
implantation environment. J Leukoc Biol 2009; 85.
VEENSTRA VAN NIEUWENHOVEN AL, HEINEMAN MJ, FAAS MM. The
immunology of successful pregnancy. Hum Reprod Update. 2003; 9(4):347-57.
VOLGSTEN H, SVANBERG AS, OLSSON P. Unresolved grief in women and
men in Sweden three years after undergoing unsuccessful in vitro fertilization
treatment. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010; 89 (10):1290-7.
WILCZY´NSKI JR, RANDWAN P, TCHÓRZEWSKI H, BANASIK M.
Immunotherapy of Patients with Recurrent Spontaneous Miscarriage and
idiopatic infertility: Does the immunotherapy – dependent Th2 cytokine
overbalance really matter? Arch. Immunol. Ther Exp. 2012; 60: 151 - 60.
YOKOO T, TAKAKUWA K, OOKI I, KIKUCHI A, TAMURA M, TANAKA K.
Alteration of Th1 and Th2 cells by intracellular cytokine detection in patients
with unexplained recurrent abortion before and after immunotherapy with
husband’s mononuclear cells. Fertil Steril 2006; 85 (5): 1452 – 8.