XY - lucas Brandao

Departamento de Patologia
Patologia Molecular
Doenças Genéticas
Lucas Brandão
[email protected]
www.lucasbrandao.org
Doenças Genéticas
Significado
Significado
do latim dolentia
do grego genetikós
Falta ou pertubação
da saúde
Relativo ou
pertencente à gênese
Doenças Genéticas
Falta ou pertubação
da saúde
Relativo ou
pertencente à gênese
origem
Perda da homeostasia promovida por um
desbalanço genético
Etiologia
Patogenia
Alterações morfológicas
Sinais fisiológicos
Falta ou pertubação
da saúde
Etiologia
Patogenia
Relativo ou
pertencente à gênese
Alterações morfológicas
Sinais fisiológicos
Patologia
Molecular
Como inicia, como promove, como progride, como transmite
Classificação das Internacional das Doenças
(M.S. do Brasil)
Herdar
Características
•Fenótipos Físicos
•Fenótipos Bioquímicos
•Fenótipos Comportamentos
•Doenças
Frase chave:
Podemos herdar tudo aquilo que é
controlado por nossos genes
DOENÇAS GENÉTICAS
Classificação das Doenças Genéticas
Distúrbios cromossômicos
Distúrbios Monogênicos (Mendeliano)
Distúrbios Multifatoriais
Distúrbios Oligogênicos e poligênicos
Distúrbios Mitocôndriais
Cromossomopatias
Fundamentos da constituição genética de uma célula
1.células somáticas
não hereditarias
2.células germinativas hereditarias
genoma
mutações genômicas
Pode interessar cromossoma mutações cromossômicas
gene
mutações gênicas
Os defeitos
cromossômicos
Anomalia
cromossômica
Numérica
Poliploidia
Triploidia
Estrutural
Aneuploidia
Trissomia
Inversão
Cromossomo em Anel
Translocação
Tetraploidia
Monossomia
Marker
sovrannumerari
Recíproca
Robertisoniana
Inserção
Duplicação
Isocromossomo
Deleção
Terminal
Intertesticial
Microdeleção
92, XXYY
Um ou poucos cromossomos mais ou
menos do cariótipo normal: 2n+1 trissomias;
2n-1 monossomias
Origem: non-disgiunçao meiótica
haplóide
n=2
diplóide
2n = 4
trissomia do
cromossomo 1
2n + 1
tetrassomia do
cromossomo 2
2n + 2
monossomia do
cromossomo 1
2n - 1
Deleções
Deleções
A
B
C
D
E
F
G
H
cromosoma
normal
A
B
C
D
H
+
E
F
G
A
B
C
D
E
+
G
H
F
deleção
intersticial
deleção
terminal
18
Duplicações
Duplicações
A
B
C
D
E
F
G
H
cromosoma
normal
A
B
C
D
E
F
G
F
G
H
duplicação
em tandem
intersticial
A
B
C
A
B
C
D
E
F
G
H
G
H
D
E
G
F
F
G
H
duplicação
em tandem
terminal
duplicação
em tandem
invertida
20
INVERSÕES
Inversão
Inversão pericêntrica
Inversão paracêntrica
22
Translocações
- Intracromossômica e intercromossômica
- recíprocas e não recíprocas
Translocação
Intracromossômica
não recíproca
Translocação Intercromossômica
não recíproca
Translocação Intercromossômica
recíproca
23
Conseqüências de uma Translocação recíproca
n1 n1
n2 n2
ESTRUCTURA EM CRUZ
n1
t1
t2
n2
Translocação
n1
t1
t2
n2
24
Segregação da estrutura em cruz
Adjacente 1
Alternada
Adjacente 2
n1
t1
n1
t1
n1
t1
t2
n2
t2
n2
t2
n2
n1
t1
n2
n2
t1
n1
t2
t1
t2
t2
Gametas vitales
n1
Gametas quase sempre não vitales
Duplicações e deleções
n2
Gametas não vitales
Duplicações e deleções
25
RARA
RING chromosomes
Ring Chromosomes
13q21
12
13
cen-13q14
14
21
22
31
32
33
34
13
13q14-qter(dup)
(Morrissette et al, 2001)
27
Ring do cromosoma
1
Cariótipos Alterados
Abortos Espontâneos
•15% das concepções são abortadas
•50% destas são cromossomicamente
anormais
•95% são numéricas e 5% estruturais
Cromossomopatias
Autossômicas
Numéricas
Cromossomopatias Autossômicas
Aborto espontâneo
Nati vivo
1.10%
0.01%
16
5.58%
0.00%
18
0.84%
0.02%
21
2.00%
0.11%
Anomalia
Trissomia do autossomo:
Freqüências dos
defeitos cromossômicos
em abortos e nascidos
vivos
13
Outros 11.81%
0.00%
Total trissomia
21.33%
0.14%
Monossomia do X
0.84%
0.01%
Trissomia crom. Sexual
0.33%
0.15%
Triploidia
5.79%
0.00%
Tetraploidia
2.39%
0.00%
Total anomalie
41.52%
0.60%
Numero dei cariotipi
3353
31521
33
Idade gestacional (semanas)
Anomalias cromossômicas
e idade gestacional
Percentual da Anomalia
2
78.0%
3
69.0%
4
61.6%
5
62.2%
6
69.9%
7
48.2%
Total da 2a-7a semana
66.0%
8
22.2%
9
14.3%
10
50.0%
11
12.5%
12
37.5%
Total da 8a-12a semana.
23%
Total
62.2%
34
Cromossomo 13
Sindrome de Patau –
Trissomia
Sindrome de Patau –
47, XX ou XY +13
Frequência de 1/ 20.000
Não ocorre em adultos. Morte
entre 1 e 3 meses de idade.
Retardo mental acentuado e surdez
congênita, fenda labial ou palatina.
A characteristic fetal finding with
triploidy is syndactyly involving the
third and fourth digits of one or
both hands or feet.
Cromossomo 18
Sindrome de Eduards
Trissomia
Sindrome de Eduards
47, XX ou XY +18
Incidência 1 em 8.000
nascimentos vivos.
Morte antes dos 6 meses
de idade. Retardo mental e
mal formações congênitas
múltiplas. Incidência 1 em
8.000 nascimentos vivos.
Cromossomo 21
Sindrome de Down –
Trissomia
Sindrome de Down –
47, XX ou XY +21
Estatura baixa e articulações flexíveis
(tornozelos). Crânio largo, língua grande, mãos
pequenas com um sulco na palma. Capaciade
mental comprometida.
Trissomia
Causas da Sindrome de Down - Não disjunção meiótica.
Frequência 1: 700
nascimentos.
Mães com < 25anos risco é
1/1.500 nascimentos
Mães com > 45anos o risco
é de 1/ 100 nascimentos.
Cromossomo 4
Cromossomo 15
47XX+15
trissomia do cromosoma
15
Não compatível com o
desenvolvimento do
embrião
Aborto espontâneo no
primeiro trimestre
48,XYY+15
15
15
15
Y
Cromossomo 17
Estruturais
Cromossomopatias Autossômicas
Aberrações Estruturais
Sindrome de Cri-du-chat
Causada pela deleção de
parte do cromossomo 5.
As crianças afetadas têm
choro característico de miado
de gato, aspectos faciais
afilados, retardo mental e de
desenvolvimento.
incidência 1:50.000
Deleção
Sindromes de Prader Willi e de Angelman
Deleção do cromossomo 15
paterno (Prader Willi) Hipotonia neonatal,
obesidade, hipognadismo,
retardo mental
Deleção do cromossomo 15
materno (Angelman) - Ataxia,
convulsões, grave retardo
mental
Angelman e Prader-Willi
• Deleção do 15q11-13
• Patogenia desconhecida
• Angelman a expressão anormal do gene
UBE3A está associada ao retardo psicomotor
• UBE3A é uma enzima expressa no cérebro,
e apenas pelo alelo derivado da mãe.
• Prade-Willi deficiência SNRPN
(processamento de mRNAs presentes nos
músculos e cérebro)
Duplicação
Duplicação 4p – cabeça pequena, pescoço
curto, retardo mental e de crescimento.
Duplicação 4q – cabeça pequena, anomalia nas
mãos.
Duplicação 7q – retardo do desenvolvimento,
nariz pequeno, implantação baixa das orelhas.
Duplicação 9p – face característica, retardo
mental variável, testa alta e larga, anomalia das
mãos.
Deleção
18 p – face arredondada, retardo
mental de leve a moderado.
Deleção
deleção 4p – cabeça pequena, fenda labial e
palatina, retardo mental grave.
Aberrações Estruturais
Retinoblastoma
Deleção 13 q14.1
Cromossomopatias
Sexual
DETERMINAÇÃO SEXUAL
•
Em mamíferos é definida pela
constituição cromossômica sexual
do zigoto.
cromossômica
gonadal
fenotípica
DESENVOLVIMENTO SEXUAL
XY
Genes
XX
Fatores
trancriptacionais
Receptores
Hormônios
hormonais
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
•
Primária
–
•
Gonadas
Genes presentes nos Alossomos
e Genes presentes nos autossomos
Secundária
–
Genitália externa, Comportamento
GENES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO
GONADAL
•
Gene SRY (Sex-determining Region of Y
Chromossome)
–
Cromossomo Y (braço curto)
–
1 éxon => ptn SRY (204 aa)
–
Ptn SRY
•
•
Domínio central de ligação ao DNA (HMG box)
Agente indutor da determinação sexual masculina
GENES DOS AUTOSSOMOS ENVOLVIDOS NA
DIFERENCIAÇÃO GONADAL
•
Gene SF-1 (Gene do fator esteroidogênico 1)
–
Cromossomo 9
–
7 exons: Ptn SF-1 (461 aa)
•
Superfamília dos receptores nucleares
–
Regulador da função endócrina no H-H-G.
–
Expresso em momentos cruciais:
•
Gônada bipotencial antes da determinação testicular
•
Células de Sertoli regulando a expressão do gene do hormônio anti-mülleriano
(HAM)
•
Células de Leydig regulando a produção dos hormônios esteróides.
Luo et al., 1994
Embriologia
mesonéfron
Crista gonadal
mesentério
D. Muller
Crista gonadal
Mesentério
Reto
Alantóide
Cordão nefrogênico
D. Wolff
Intestino
A diferenciação sexual é determinada geneticamente
XY
A complex series of steps must occur
in gonadal differentiation.
A number of genes are critical to
appropriate male genital development.
SRY (sex determining region of the Y
chromosome), a gene on the short arm of
the Y chromosome, is a testis
determining factor. The SOX9 gene is
also important in male sexual
differentiation. DAX1, an orphan member
of a nuclear hormone receptor family
located on the X chromosome, interacts
with steroidogenic factor 1 (SF-1). Other
genes involved in male gonadal
differentiation include the tumorsuppressor gene WT1 (Wilms' tumor 1),
and the Müllerian inhibiting substance
gene (MIS) and its receptor, MIS-R.
http://www.carolguze.com/text/442-6-sexual_differentiation.shtml
Genes ligados à diferenciação sexual
XX
XY
http://www.mhhe.com/socscience/sex/common/ibank/set-3.htm
A diferenciação sexual é determinada geneticamente
Hipótese sobre os genes reguladores
XX
XY
Willians, 2003, pg. 864
XY
sexo genotípico
determinação do
sexo gonádico
SRY: região determinante do sexo no cromossomo Y
TDF: fator determinante testicular
http://anatomy.iupui.edu/courses/histo_D502/D502f04/lecture.f04/Malef04/MaleRepro.f03.html
XY
Gene SRY/
túb. seminíferos
TDF
XY
Diferenciação das gônadas
do macho = testículos
8ª
9ªsem.
Cél. de Sertoli fetais
AMH
Cél. de Leydig fetais
(Hormônio Anti-Mülleriano)
Testosterona
Involução do
Ducto de Müller
Evolução
do Ducto de Wolff:
orgãos sexuais internos
sexo fenotípico
DHT
Virilização da
crista urogenital
e da genitália externa
XY
sexo genotípico
sexo gonádico
sexo fenotípico
http://anatomy.iupui.edu/courses/histo_D502/D502f04/lecture.f04/Malef04/MaleRepro.f03.html
Fêmea = X.X
Macho = X.Y
O Y do macho é bem pequeno e quase
completamente hetorocromatina
Perguntas...?
As fêmeas apresentam mais genes que os machos?
Corpúsculo de BAR
Macho
Fêmea
COMPENSAZIONE DEL DOSAGGIO
Femmine presenza di Corpo di Barr. Ipotesi di Lyon:in ogni femmina un cr. X viene inattivato in maniera casuale durante le prime fasi
dell’embriogenesi.
Corpúsculo de Barr
CORPÚSCULO DE BARR
Teoria de Lyon
Teoria de Lyon
OS CROMOSSOMOS X DE MUITAS ESPÉCIES SÃO
COMPLETAMENTE INATIVOS PARA COMPENSAR DOIS
X
ISSO ACONTECE PORQUE A HISTONA H4 ESTÁ
SUBACETILADA ENQUANTO QUE O
CROMOSSOMO X ATIVO APRESENTA UMA
SUPERACETILAÇÃO.
Corpúsculo de Barr
Fenótipo
Sexual
Homem
Mulher
Cariótipo
Corpúsculos de Barr
46,XY ; 47,XYY
47,XXY; 48,XXYY
48,XXXY; 49;XXXYY
49,XXXXY
0
1
2
3
45,X
46,XX
47,XXX
48,XXXX
49,XXXXX
0
1
2
3
4
Monossomia
Síndrome de Turner (45, X)
Ovários rudimentares, quase sempre estéril,
baixa estatura, pescoço alado, deficiência
auditiva, anomalias cardíacas.
45X0
Síndrome de Turner.
Sexo feminino, amenorréia
primária, baixa estatura,
“streak gonades”
Trissomia
Síndrome de Klinefelter (47, XXY)
Fenotipicamente homens, com
características sexuais secundárias
femininas, em geral estéril.
Trissomia
Trissomia do X (47, XXX)
Mulheres altas,
fenotipicamente
normais, fertilidade
reduzida, dificuldade
de aprendizagem.
Trissomia
Trissomia do XYY (47, XYY)
Homens fenotipicamente
normais, Altos e
agressivos, Inteligência
normal e são Férteis.
Trissomia
Causas:
Fertilização de um ovócito XX com um espermatozóide Y.
Fertilização de um ovócito X com um espermatozóide XY.
Outros casos:
XXYY, XXXY, XXXYY, XXXXY, XXXXYY e XXXXXY.
DOENÇAS GENÉTICAS
Classificação das Doenças Genéticas
Distúrbios cromossômicos
Distúrbios Monogênicos (Mendeliano)
Distúrbios Multifatoriais
Distúrbios Oligogênicos e poligênicos
Distúrbios Mitocôndriais