Neuro_2003_Nr01.vp (Read Only)

Paraneoplastinë neuropatija
R. Parnarauskienë
I. Slautaitë
Vilniaus universiteto
Medicinos fakulteto
Neurologijos ir
neurochirurgijos klinikos
Neurologijos centras
Santrauka. Ávairiomis klinikinëmis formomis pasireiðkianti paraneoplastinë neuropatija
(PNN) yra sukelta atokaus karcinomos ar limfoplazmocitiniø neoplazmø poveikio.
Paraneoplastinë neuropatija nustatoma 2–5% neoplazmine liga serganèiø ligoniø. Taèiau ðis procentas þymiai didesnis, átraukiant polineuropatijos formas terminalinëse vëþio
stadijose bei asimptominius ligonius, kuriems randama ENMG pakitimø. Straipsnyje apraðomi 7 ligoniai, kuriems VULSK Neurologijos centre diagnozuota paraneoplastinë polineuropatija: 2 atvejai buvo susijæ su prostatos karcinoma, 2 – su krûties vëþiu, likusieji 3 – su
inkstø vëþiu, mielomine liga, limfoplazmocitine limfoma. Apþvelgiami pagrindiniai simptomai, klinikinë eiga, elektrofiziologiniø tyrimø rezultatai.
Raktaþodþiai: paraneoplastinë neuropatija, patogenezë, klinika, paraproteineminës neuropatijos
Neurologijos seminarai 2003; 1(17): 100–104
Ávairiomis klinikinëmis formomis pasireiðkianti paraneoplastinë neuropatija (PNN) yra sukelta atokaus karcinomos
ar limfoplazmocitiniø neoplazmø poveikio. Vëþiu sergantiems ligoniams polineuropatija gali iðsivystyti dël tumoro
infiltracijos, spaudimo, vaistø toksinio poveikio, kacheksijos. Paraneoplastinë polineuropatija diagnozuojama paneigus ðias galimas prieþastis.
Neuropatijos simptomai daþniausiai pasireiðkia prieð
diagnozuojant vëþiná susirgimà. Paraneoplastinë ligos kilmë
yra labiausiai tikëtina, kai neurologiniai simptomai iðsivysto
prieð 4 metus iki vëþio diagnozës nustatymo arba per 4 metus
po diagnozavimo, ar vëliau já paðalinus [1]. Todël ligoniui
susirgus polineuropatija visada svarbu já iðtirti dël galimos
neoplazmos, svarbu patikslinti, gal ligonis anksèiau sirgo
vëþiu, buvo dël jo operuotas, taikyta chemo- ar radioterapija.
Paraneoplastinë neuropatija nustatoma 2–5% neoplazmine liga serganèiø ligoniø. Taèiau ðis procentas þymiai
didesnis átraukiant lengvas polineuropatijos formas terminalinëse vëþio stadijose bei asimptominius ligonius, kuriems randama ENMG pakitimø [2].
Paraneoplastinës neuropatijos patogenezë siejama su
ðiais mechanizmais:
1. Svarbiausias vaidmuo tenka su antikûnais (AK) susijusioms, citotoksiniø T làsteliø medijuotoms reakcijoms.
Tumoro làstelës ekspresuoja onkoneuroninius antigenus
(AG), kurie savo struktûra identiðki neuroniniams proteinams. Þuvus tumoro làstelei, makrofaguose ar dendritinëse
làstelëse AG apdorojamas ir pateikiamas citotoksinëms làstelëms ir T helperiams. Citotoksinës T làstelës atpaþásta AG
ant tumoro làsteliø ir tokiu bûdu slopina tumoro augimà,
metastazavimà ir sàlygoja santykinai gerà prognozæ. CD4 T
Adresas:
R. Parnarauskienë
VULSK Neurologijos centras
Santariðkiø g. 2, LT-2021 Vilnius
Tel. (8-5) 236 52 20, el. paðtas: [email protected]
100
helperiai migruoja á perivaskulinius tarpus ðalia neurono,
kur padeda B làstelëms produkuoti specifinius AK ir paruoðia prouþdegiminæ aplinkà citotoksiniø T làsteliø veikimui á
neuronà [1]. Specifiniai antineuroniniai AK yra nukreipti
prieð nervø sistemos citoplazminius (CDR, Tr, CRMP, amfifizinas) ar branduolinius (anti- Hu) antigeninius taikinius.
Nuo 1985 m., kai Posneris ir kolegos nustatë pirmàjá AK,
specifiná paraneoplastiniam sindromui (anti-Hu), kliniðkai
reikðmingø AK, susijusiø su paraneoplastiniais sindromais,
nustatoma bemaþ po vienà per metus. Klinikinë ðiø AK atradimo svarba – testø, leidþianèiø patvirtinti paraneoplastinæ patologijos kilmæ ir nurodanèiø ryðá su tam tikru tumoru,
sukûrimas. Kadangi periferinës nervø sistemos paraneoplastinius susirgimus galima diagnozuoti remiantis klinikiniais ir elektrofiziologiniais tyrimais, specifiniø AK nustatymas maþiau naudingas nei diagnozuojant paraneoplastiná
centrinës nervø sistemos (CNS) paþeidimà [3]. Antineuroniniai AK nustatomi maþdaug 1/3 ligoniø, serganèiø PNN
[4]. Jos metu randami anti-Hu, anti-amfifizino, ANNA-3,
Anti-CRMP5/CV2 antikûnai. Svarbiausias yra anti-Hu
AK, kurio specifiðkumas sensorinei neuropatijai yra 99%, o
jautrumas 82% [1]. Net 80% ligoniø, kuriems randami anti-Hu AK, diagnozuojamas smulkialàstelinis plauèiø vëþys,
reèiau nustatomas prostatos, krûties vëþys, limfoma [7].
Antineuroniniø AK nebuvimas nepaneigia paraneoplastinës etiologijos. Specifiniø antineuroniniø AK buvimas ar
nebuvimas priklauso nuo tumoro, sukëlusio PNN, rûðies.
Pavyzdþiui, anti-Hu AK nustatomas labai daþnai, kai sensorinës neuropatijos prieþastis yra smulkialàstelinis plauèiø
vëþys. Taèiau ðie AK retai aptinkami, kai neuropatijos prieþastis yra kitos rûðies tumoras [3].
2. Paraneoplastinës neuropatijos iðsivystymo mechanizmas yra susijæs su limfoplazmocitinëmis neoplazmomis, produkuojanèiomis paraproteinus. Neoplazminiø làsteliø sintezuojami Ig gali paþeisti nervø sistemà, veikdami
kaip AK prieð periferiniø nervø AG, dël nespecifinio Ig
fragmentø (amiloido) depozito periferiniuose nervuose ar
Paraneoplastinë neuropatija
kitais dar nenustatytais bûdais. Waldenstromo makroglobulinemijos metu monokloninës gamapatijos produkuojami AK veikia prieð periferinës nervø sistemos AG su mielinu susijusá glikoproteinà ir gangliozidus. Kitø ligø metu
(mieloma ir Castelman’o liga) specifiniai antigeniniai taikiniai nëra þinomi [3].
Paraneoplastinës neuropatijos yra heterogeninës ligos.
Skiriamos kelios PNN klinikinës formos.
Paraneoplastinë sensorinë neuropatija. Tai klasikinë PNN forma. 1948 m. Denny-Brown apraðë sensorinæ
paraneoplastinæ polineuropatijà ir nurodë ryðá tarp grynos
sensorinës neuropatijos ir smulkialàstelinio plauèiø vëþio.
Pirmieji ligos simptomai yra parestezijos, palaipsniui pereinanèios á asimetrinæ ir skausmingà sensorinæ neuropatijà.
Taèiau per kelias dienas, bet daþniausiai per kelias savaites
þidininiai simptomai tampa bilateraliniai ir gali apimti visas galûnes, proksimalines jø dalis ir net liemená. Kai kuriais atvejais neuropatija gali apimti veidà, plaukuotàjà galvos dalá, o neretai oralinæ ir genitalinæ gleivinæ. Ðie paþeidimai siejami su sensoriniu ganglionitu ir nugaros smegenø
ðaknelës paþeidimu. Ligai progresuojant visi jutimai ryðkiai sutrinka, iðnyksta propriorecepcinis jutimas. Daþnai
iðryðkëja pseudoatetoziniai rankø judesiai, ryðki sensorinë
ataksija. Refleksai iðnyksta, bet jëga iðlieka santykinai gera. Kai kuriais atvejais PNN prasideda ûmiai ir jos klinika
yra panaði á Guillain-Barre (GBP) klinikà. Ankstyvose ligos stadijose elektromioneurografiniø pakitimø galime nenustatyti, bet vëlesnëse jos stadijose iðnyksta sensoriniai
potencialai, kartais galima nustatyti ir lengvus aksoninio ar
demielinizuojanèio pobûdþio motoriniø skaidulø paþeidimus. Smegenø skystyje daþnai nustatomas padidëjæs baltymo kiekis, ðiek tiek didesnis limfocitø skaièius. Paraneoplastinës sensorinës neuropatijos klinika gali derintis su
kitais paraneoplastiniais sindromais: limbiniu encefalitu,
encefalomielitu, autonomine disfunkcija [2, 3].
Sensomotorinë polineuropatija. Pastaroji yra bemaþ
4–5 kartus daþnesnë uþ grynà sensorinæ neuropatijà [1]. Jai
bûdinga simetriniai, distaliniai jutimo ir motorikos sutrikimai. Ligos progresavimas gali bûti ávairaus intensyvumo,
eiga ûmi, lëtinë, recidyvuojanti. Ði polineuropatija gali iðsivystyti ávairiø neoplazmø ir onkohematologiniø ligø metu. Tiriant ligonius, serganèius nepatikslintos kilmës miðraus tipo sensomotorine polineuropatija, daþnai nustatoma
monokloninë gamapatija. Ir tai gali bûti hematologinës ligos (pvz., mielomos) poþymis [1]. Neretai sensomotorinës
neuropatijos prieþastis – ne-Hodþkino limfoma, Castelmano liga (angiofolikulinë limfoidinë hiperplazija), angiocentrinë T limfoma, limfomatoidinë granuliomatozë. Dël
ðiø ligø sintezuojamo monokloninio ar polikloninio paraproteino neuropatijos iðskiriamos á paraproteineminiø neuropatijø grupæ [2]. Ðiai grupei priskiriama ir polineuropatija, susijusi su neaiðkios reikðmës monoklonine gamapatija, laikoma santykinai gerybine hematologine liga, taèiau
1/3 atvejø po daugelio metø ið jos gali iðsivystyti dauginë
mieloma [8, 2]. Kliniðkai ðios polineuropatijos pasireiðkia
kaip GBP, lëtinë uþdegiminë demielinizuojanti polineuropatija, poûmë motorinë polineuropatija, juosmeninës ar
brachialinës pleksopatijos ar poliradikulopatijos.
Autonominë neuropatija. Tai reta atipinë PNN forma. Gali pasireikðti progresuojanèia autonomine disfunkcija su posturaliniu svaigimu (dël ortostatinës hipotenzijos), pilvo skausmais, viduriavimu. Kai kuriems ligoniams
gali iðsivystyti þarnø motorikos sutrikimas: gastroparezë,
þarnø pseudoobstrukcija, stemplinë achaliazija.
Mononeuropatija. Tai taip pat gali bûti pirminis PNN
simptomas, daþniausiai susijæs su anti-Hu AK. Gali bûti
paþeisti galviniai nervai, ypaè VIII nervo pora. Nurodoma
ir periferiniø nervø, pvz., N. ulnaris neuropatija.
Gydymui svarbi ankstyva PNN diagnozë. Ankstyva
vëþio diagnostika yra kertinis akmuo, ir efektyvus tumoro
gydymas paprastai sumaþina paraneoplastinius simptomus. Tai ypaè svarbu PNN atveju, nes radikalus gydymas
efektyvesnis nei kitø paraneoplastiniø NS ligø atvejais.
Simptominei terapijai skirtina karbamazepinas, amitriptilinas. Autonominës neuropatijos atveju, esant ðirdies paþeidimui, – ðirdies stimuliatoriai, simpatomimetikai, anticholinerginiai vaistai. Jeigu sensomotorinë polineuropatija pasireiðkia GBP klinika, ligoniams skiriama intraveninis imunoglobulinas arba plazmaferezë, o jeigu lëtinës uþdegiminës demielinizuojanèios polineuropatijos klinika –
prie minëto gydymo pridedami steroidai [1].
KLINIKINIAI ATVEJAI
1998–2002 m. Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø
klinikos neurologijos skyriuje tirti ir gydyti 9 ligoniai, kuriems manyta, kad polineuropatija gali bûti susijusi su neoplazminëmis ligomis. Taèiau atlikus tyrimus paraneoplastinë polineuropatija (PNP) diagnozuota 7 ligoniams.
2 vyrams polineuropatija buvo susijusi su prostatos
karcinoma:
1. Ligonis È. K., 78 m. vyras, kreipësi á gydytojà dël
kojø distaliniø daliø tirpimo, skausmo, silpnumo, pablogëjusios eisenos dël greito kojø nuovargio, apsunkinto ðlapinimosi. Pirmieji ligos simptomai atsirado prieð 4 metus.
Liga prasidëjo neintensyviu kojø skausmu, tirpimu ir ágijo
lëtai progresuojantá pobûdá. Simptomai ypaè iðryðkëjo
prieð 6 mën. iki hospitalizacijos. Anamnezëje – prieð
30 metø atlikta skrandþio rezekcija dël karcinomos.
Objektyviai tiriant nustatyta pavirðiniø jutimø hipestezija distalinëse plaðtakø dalyse, pëdose nuo èiurnø þemyn.
Iðnykæs gilusis jutimas pëdose. Rankø raumenø jëga nepakitusi, pëdø ekstenzoriø ir fleksoriø – susilpnëjusi (4 balai). Rankø sausgysliniai refleksai þemoki, kojø – iðnykæ.
ENMG: sensoriniø ir motoriniø nervø paþeidimas. Pakitimai bûdingi aksonomielinopatijai, vyraujant demielinizacijai. Tirtuose raumenyse – aktyvios denervacijos su reinervaciniu procesu poþymiai.
Aiðkinantis polineuropatijos prieþastá buvo atlikti bendri ir biocheminiai kraujo tyrimai, kuriuose patologijos nenustatyta. Atlikta vidaus organø sonoskopija bylojo apie
prostatos hiperplazijà. PSA – 114 ng/ml. Atlikus prostatos
biopsijà, diagnozuota prostatos adenokarcinoma.
Ligoniui taikytas simptominis PNP gydymas nesteroidiniais prieðuþdegiminiais preparatais, karbamazepinu.
101
R. Parnarauskienë, I. Slautaitë
Paskirta chemoterapija prostatos karcinomai gydyti. Po
metø tiriant ligoná – objektyvi neurologinë simptomatika
ta pati. Taèiau sumaþëjo kojø skausmai bei tirpimas. PSA
taikant chemoterapijà sumaþëjo iki 5,3 ng/ml.
2. Ligonis Z. B., 71 m. vyras. Prostatos karcinoma buvo
diagnozuota prieð 6 metus. Paðalintos sëklidës, paskirta chemoterapija cyproterono acetatu (Androkur), kurá ligonis
vartojo iki hospitalizacijos. Ligonis reguliariai lankosi LOC.
Hospitalizuotas dël abiejø èiurnø ir padø intensyvaus
tirpimo, ðalimo, silpnesnës pëdø jëgos. Ligonis susirgo
prieð 3 metus, kai pajuto pëdø pirðtø tirpimà. Liga lëtai progresavo.
Objektyviai tiriant nustatyta ryðki hiperestezija abiejose blauzdose nuo apatinio jø treèdalio, susilpnëjæs gilusis
jutimas distalinëse kojø dalyse. Eisena lengvai ataksinë.
Iðnykæ abiejø kojø sausgysliniai refleksai abipus. Jëga nepakitusi visose raumenø grupëse. ENMG: motoriniø nervø
atsakai iðgaunami tik proksimalinëse kojø dalyse. Motoriniø ir sensoriniø nervø paþeidimas labai ryðkus ir miðrus,
taèiau vyrauja aksonopatija. Tirtuose raumenyse – neaktyvus denervacinis–reinervacinis procesas.
Diagnozavus PNP, ligoniui paskirtas simptominis gydymas nesteroidiniais prieðuþdegiminiais preparatais, karbamazepinu ir amitriptilinu.
3. Ligonei J. Þ. (76 m.) PNP buvo susijusi su recidyvavusiu inksto tumoru.
Pirmà kartà hospitalizuota skubos tvarka dël poûmio
galûniø distaliniø daliø nutirpimo, raumenø silpnumo, ryðkesnio kojose. Susirgo prieð 2 mën. Liga prasidëjo parestezijomis, vëliau atsirado iðreikðtas rankø ir kojø distaliniø
daliø raumenø silpnumas. Ið anamnezës suþinota, kad prieð
6 metus dël tumoro paðalintas deðinysis inkstas.
Objektyviai tiriant nustatyta pavirðiniø jutimø hipestezija þemiau metakarpofalanginiø sànariø rankose ir kojose. Rankø distaliniø raumenø jëga – 4 balai, kojø proksimaliniø raumenø – 3 balai, distaliniø – 4 balai. Rankø ir kojø sausgysliniai refleksai labai þemi. Bendri ir biocheminiai kraujo tyrimai – be patologiniø pakitimø. ENMG: sensoriniø ir motoriniø nervø miðrus paþeidimas – aksonomielinopatija, rankose vyrauja demielinizacija, kojose –
aksonopatija. Remiantis ligos klinika ir eiga ligonei buvo
diagnozuota lëtinë uþdegiminë demielinizuojanti polineuropatija, taikyta plazmaferezë, gliukokortikoidai, reabilitacinis gydymas. Ligonës bûklë pagerëjo, taèiau iðliko
lengva kojø parezë, vyraujanti proksimalinëse dalyse. Taèiau po metø simptomatika progresavo: paryðkëjo kojø pa-
rezë, nusilpo rankø jëga, ligonë nebegalëjo vaikðèioti.
Hospitalizuota pakartotinai. Objektyviai: priverstinë gulima padëtis. Hipestezija distalinëse rankø ir kojø dalyse.
Rankø visø raumenø grupiø jëga – 3 balai, kojø proksimaliniø raumenø – 2 balai, distaliniø – 3 balai. Rankø sausgysliniai refleksai þemi, kojø – iðnykæ. ENMG: duomenys
bûdingi lëtinei aktyviai sensomotorinei polineuropatijai.
Paþeidimas miðrus, taèiau rankose vyrauja demielinizacija. Raumenyse aktyvus denervacinis–reinervacinis procesas. Dinamika neigiama. Atlikus bendrà kraujo tyrimà –
neutrofilinë leukocitozë 13,8×109/l (ligonei atvykus buvo
paskirtas gydymas gliukokortikoidais), taèiau kiti rodikliai
ir biocheminiai kraujo tyrimai yra be patologiniø pakitimø.
Atlikus vidaus organø sonoskopijà, átartas deðiniojo inksto
tumoro recidyvas, diferencijuotinas su padidëjusiais limfmazgiais.
Diagnozei patvirtinti buvo atlikta pilvo organø KT, kuri bylojo apie navikiná dariná deðiniajame retroperitoniniame tarpe, apgaubiantá dalá aortos spindþio, apatinæ tuðèiàjà
venà. Ávertinus naviko iðplitimà, ligonei paskirtas simptominis konservatyvus gydymas.
4. Sensorinë PNP taip pat buvo diagnozuota 2 moterims, sirgusioms ir gydytoms nuo krûties vëþio. Abiejø
moterø anamnezë ir ligos eiga labai panaðios:
Ligonei N. L. (63 m.) prieð 5 metus dël deðiniosios krûties vëþio atlikta totalinë krûties rezekcija. Pirmieji polineuropatijos simptomai atsirado prieð 3 mënesius iki hospitalizavimo.
Ligonei E. K. (69 m.) prieð 3 metus atlikta dalinë deðiniosios krûties rezekcija, polineuropatijos simptomai vargina metus. Abiems moterims po operacijos taikyta spindulinë terapija, paskirtas tamoksifenas, kurá vartojo iki patenkant. Pagrindiniai jø skundai buvo varginanèios parestezijos, deginanèio pobûdþio skausmai distalinëse kojø dalyse, kiek maþiau rankose. Objektyviai tiriant buvo nustatytas polineuropatinio tipo jutimo sutrikimas distalinëse
pirðtø ir pëdø dalyse, þemoki sausgysliniai galûniø refleksai. Motorikos sutrikimø nekonstatuota. Tiriant ENMG
aptikti labai neþymûs sensoriniø nervø paþeidimo poþymiai. Ligonëms atlikti klinikiniai ir laboratoriniai tyrimai
átariant ligos recidyvà. Taèiau abiejø atvejø metu vëþio recidyvas nekonstatuotas.
5. Dviems ligoniams buvo diagnozuota su limfoproliferacinëmis ligomis susijusi PNP. Pagrindiniai klinikiniai poþymiai, ligos trukmë iki pagrindinio susirgimo diagnozës
nustatymo, eiga ir ENMG pakitimai nurodyti 1 lentelëje.
1 lentelë. Polineuropatijos, susijusios su limfoproliferacinëmis ligomis
Ligonio lytis, amþius Klinikiniai poþymiai
Ligos trukmë*
A. J., 68 m. moteris
Kojø distaliniø daliø
1 sav.
parestezijos, hipestezija.
Gili kojø parezë, vyraujant proksimaliniø daliø
silpnumui, arefleksija.
K. K., 67 m. moteris Parestezijos, hipestezija
5 metai
distalinëse kojø dalyse.
*Ligos trukmë iki pagrindinio susirgimo diagnozës nustatymo.
102
Eiga
Ûmi, progresuojanti
ENMG pakitimai Pagrindinis susirgimas
Demielinizuojanti Limfoplazmocitinë
PN
limfoma
Lëtai
Neþymi sensoriniø Dauginë mieloma, IgA
progresuojanti nervø aksonopatija
Paraneoplastinë neuropatija
Ligonë A. J. atvyko á neurologijos skyriø dël ûmios
sensomotorinës polineuropatijos. Prieð vienà savaitæ dël
padidëjusiø limfmazgiø tirta LOC, atlikta diagnostinë limfinio mazgo biopsija. Limfmazgiø padidëjimas praktiðkai
sutapo su pradiniais polineuropatijos simptomais. Neurologijos skyriuje, remiantis klinikiniais ir objektyvaus tyrimo duomenimis, progresuojanèia eiga, ENMG, buvo
diagnozuota ûmi Guillain-Barre polineuropatija, skubiai
paskirtos pakaitinës plazmaferezës. Taèiau atlikus iðsamesná tyrimà, bendrà kraujo tyrimà, iðryðkëjo normocitinë
normochrominë anemija (Hb 117 g/l), padidëjæs ENG
(52 mm/val.). Elektroforezës ir imunofiksacijos bûdu iðtyrus serumo baltymø frakcijà, monoklonas neiðryðkëjo. Remiantis gautu limfinio mazgo histologiniu tyrimu, diagnozuota limfoplazmocitinë limfoma. Ligonë tolesniam gydymui buvo perkelta á hematologijos skyriø, kur tæstos plazmaferezës (4 procedûros), skirta polichemoterapija citostatiniais vaistais. Po gydymo ligonës neurologinë bûklë labai pagerëjo, regresavo kojø parezë. Objektyviai tiriant ligonæ po 6 mën. nustatyta hiperestezija distalinëse kojø dalyse ir kojø arefleksija. Visø raumenø grupiø jëga ávertinta
5 balais.
Ligonë K. K. hospitalizuota iðtyrimui dël 5 metus varginanèio kojø tirpimo. Èia kraujo tyrimuose nustatyti pakitimai – anemija (Hb 107 g/l), padidëjæs ENG (60 mm Hg),
serumo baltymø elektroforezëje iðsiskyræs M gradientas
leido átarti mielominës ligos diagnozæ. Diagnozë patvirtinta hematologijos skyriuje, nustaèius padidëjusá plazminiø
làsteliø kieká kaulø èiulpuose.
Reikia paminëti, kad dar dviems ligoniams, remiantis
pakitimais kraujo tyrime, iðsiskyrusiu M gradientu baltymø elektroforezëje, taip pat buvo átarta limfoproliferacinë
patologija, taèiau atlikus iðsamesnius tyrimus diagnozuota
neaiðkios reikðmës monokloninë gamapatija. Pastaraisiais
metais polineuropatijos, susijusios su gerybinës eigos izoliuota monoklonine ir poliklonine gamapatija, buvo priskirtos paraproteineminiø neuropatijø grupei. Neaiðkios
reikðmës monokloninës gamapatijos sukelta polineuropatija sudaro iki 20% polineuropatijø, kai nenustatoma kitos
prieþasties [2]. Jos daþnesnës vyresnio amþiaus, 60–70 m.,
þmonëms, daþniau vyrams. Kadangi ðios kilmës polineuropatijos gana daþnos, jas norime paminëti kaip svarbias
diferencijuojant tiek nuo paraneoplastinës, tiek nuo kitos
kilmës polineuropatijø:
J. M., 61 m. vyras, susirgo prieð 1,5 m., kai atsirado pëdø parestezijos, hipestezija, lengva pëdø parezë, arefleksija. Ligos eiga lëtai progresuojanti. Prieð 1 mën. iki patenkant á neurologijos skyriø, dël kraujo tyrimo pakitimø (padidëjusio ENG, pakitimø serumo baltymø elektroforezëje)
tirtas VULSK hematologijos skyriuje, kur atlikus tyrimus
diagnozuota monokloninë gamapatija, IgG. Neurologijos
skyriuje ligoniui atlikta ENMG, kurioje nustatyta motoriniø ir sensoriniø nervø aksonopatija, skirtas simptominis
gydymas.
A. K., 61 m. moteris, hospitalizuota á neurologijos skyriø dël rankø ir kojø distaliniø daliø parestezijø, hipestezijos, kojø arefleksijos, kojø raumenø pasilpimo. Susirgo
prieð 4 mën. iki hospitalizacijos. Stacionare atlikus ENMG
nustatyta motoriniø ir sensoriniø nervø demielinizacija, ligonei diagnozuota lëtinë uþdegiminë demielinizuojanti
polineuropatija. Atlikus serumo baltymø elektroforezæ iðsiskyrë M gradientas, ligonë konsultuota hematologo,
diagnozuota monokloninë gamapatija, Ig G. Ligonei paskirtos plazmaferezës, gydymas prednizolonu. Po gydymo
stebëta teigiama dinamika.
APTARIMAS
Paraneoplastinës polineuropatijos (PNP) – reti ir heterogeniniai susirgimai. Per 4 metus Vilniaus universiteto ligoninës Santariðkiø klinikos neurologijos skyriuje diagnozuoti
7 paraneoplastinës neuropatijos atvejai: 2 atvejai buvo susijæ su prostatos karcinoma, 2 – su krûties vëþiu, likusieji
3 – su inkstø vëþiu, mielomine liga, limfoplazmocitine
limfoma.
PNP sirgo vyresnio amþiaus ligoniai, nuo 63 iki 78 metø, 5 moterys ir 2 vyrai.
Keturiems ligoniams polineuropatijos simptomai atsirado anksèiau nei buvo nustatyta vëþio diagnozë. Dël atsiradusiø varginanèiø simptomø pirmiausiai jie kreipësi á
neurologà ir buvo hospitalizuoti tyrimui bei gydymui. Vienai ið ðiø ligoniø aiðkinantis polineuropatijos prieþastá nustatytas recidyvavæs inksto tumoras, dël kurio pacientë
operuota prieð 6 metus. Trukmë nuo pradiniø polineuropatijos simptomø atsiradimo iki pagrindinës neoplazminës ligos diagnozës nustatymo buvo nuo 5 metø (mielominës ligos) iki 1 savaitës (limfoplazmocitinës limfomos atveju).
Visiems ðiems ligoniams neoplazija nustatyta stacionare,
tiriant polineuropatijos atsiradimo prieþastis. Nors Posner
savo darbuose teigia, kad paraneoplastinë kilmë labiausiai
tikëtina atsiradus simptomams 4 metai iki ar po vëþio diagnozës [1], Lucchinetti studijø duomenimis, paraneoplastiniai sindromai gali atsirasti net prieð 8 metus iki tumoro nustatymo [7].
Trims ligoniams PNP buvo nustatyta jau diagnozavus
vëþiná susirgimà. Ðiems ligoniams nuo vëþio diagnozavimo iki pirmøjø polineuropatijos simptomø truko nuo 1 iki
5 metø. PNP buvo nustatyta ekskliudavus kitas galimas
prieþastis – metastazes, vaistø toksiná poveiká, mitybos nepakankamumà. Visi trys ligoniai vartojo onkologø paskirtus vaistus – cyproterono acetatà, pasiþymintá antandrogeniniu veikimu blokuojant dihidrotestosterono prisijungimà prie specifiniø prostatos karcinomos làsteliø receptoriø
ir maþinant testosterono produkcijà sëklidëse, ir tamoksifenà – nesteroidiná antiestrogenà. Literatûroje nenurodoma, jog ðie medikamentai galëtø sukelti polineuropatijà [9,
10]. Daþniausiai polineuropatijos iðsivysto vartojant ðiuos
antinavikinius vaistus – cisplatinà, taksanø grupës vaistus – paclitaxel (Taxol), vincristinà. Vaistø sukeltoms polineuropatijoms bûdingas vyraujantis sensoriniø nervø paþeidimas, jø progresavimas tiesiogiai priklauso nuo doziø
dydþio ar vaistø vartojimo trukmës, o nutraukus vaistà ar
sumaþinus jo dozæ simptomai pamaþu regresuoja [2].
Vertinant klinikà bei ligos eigà, daþniausiai (5 atv.) nustatyta miðri sensomotorinë polineuropatijos forma, vy103
R. Parnarauskienë, I. Slautaitë
raujant sensorinei simptomatikai distalinëse galûniø dalyse – parestezijoms, skausmams, tirpimams. Ligonei, kuriai
buvo nustatytas inksto naviko recidyvas, diagnozuota lëtinë uþdegiminë motorinë demielinizuojanti polineuropatija, o ligonei, serganèiai limfoplazmocitine limfoma, – ûmi
Guillain-Barre polineuropatija.
ENMG metu daþniausiai aptikti tiek motoriniø, tiek
sensoriniø nervø paþeidimai. Paþeidimas buvo miðrus –
aksonomielinopatija (3 atv.), 1 atveju nustatytas demielinizuojantis paþeidimas (limfoplazmocitinës limfomos atv.),
1 – sensoriniø nervø aksonopatija (mielominës ligos atv.).
2 atvejais nustatyti labai neþymûs sensoriniø nervø paþeidimo poþymiai, kas gali bûti dël gana trumpos polineuropatijos trukmës ar difuzinio, neþymaus paþeidimo.
Ið septyniø iðvardytø ligoniø trims (inkstø tumoro, krûties vëþio, vienam ið prostatos adenokarcinomos atvejø)
buvo iðtirti antineuroniniai AK (anti-Yo, anti-Ri, anti-Hu).
Taèiau visais minëtais atvejais jie nebuvo nustatyti. Tai galima paaiðkinti tuo, kad ðie AK labiau bûdingi CNS paraneoplastiniams paþeidimams, o anti-Hu yra labiausiai specifinis sensorinei neuronopatijai, sukeltai smulkialàstelinio plauèiø vëþio [6].
Taigi nors PNP yra reta patologija, nustatoma nuo 5 iki
15% neoplazmine liga serganèiøjø [2, 5], tiriant ligonius
negalima pamirðti ir paraneoplastinës ligos kilmës. Ávertinus mûsø pateikiamus atvejus, galima teigti, kad gana daþnai onkologinës ligos manifestuoja tik neurologiniais
simptomais. Paraneoplastinës polineuropatijos, prasidëjusios iki vëþio diagnozavimo, daþnai yra labiau varginanèios ir invalidizuojanèios nei pats navikas [5]. Todël neurologas, ypaè tirdamas vyresnio amþiaus asmenis, serganèius polineuropatija, turëtø atsiþvelgti á anamnezæ, lydinèius sutrikimus, rizikos faktorius. Bendri kraujo tyrimai ir
serumo baltymø elektroforezë yra bûtini nustatant limfoproliferacines ligas. Nustatyta monokloninë gamapatija gali
padëti iðaiðkinti paraneoplastinæ polineuropatijà sukëlusá
navikà ar bûti pagrindinë jos prieþastis [6, 2]. Paraproteineminiø polineuropatijø diagnostika svarbi, atsiþvelgiant
ir á gana gerà imunomoduliuojanèio gydymo efektà. Taèiau kaip parodë kiti klinikiniai atvejai, laboratoriniai ir
biocheminiai kraujo tyrimai kitø neoplazmø atveju nebuvo
pakitæ. Paraneoplastinë sensorinë neuropatija, sensomotorinë polineuropatija turëtø bûti diferencijuojamos nuo
tarpslankstelinio disko iðvarþos, vit. B12 deficito, Guillain-Barre polineuropatijos, lëtinës uþdegiminës demielinizuojanèios polineuropatijos, vaistø, alkoholio sukeltos,
diabetinës, amiloidinës, toksinës polineuropatijos, polineuropatijos, susijusios su neaiðkios reikðmës monoklonine gamapatija.
Gauta
2003 03 28
Priimta spaudai
2003 04 14
Literatûra
1. Voltz R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update
on diagnosis, pathogenesis, and therapy. The Lancet Neurology 2002; 1(5): 294–305.
104
2. Victor M, Ropper AH. Adams and Victor’s Principles of
Neurology. 7th ed. New York: McGraw-Hill, 2001; 721–5.
3. Paraneoplastic immune-mediated disorders of the nervous
system. In: Mancall EL, ed. Continuum: lifelong learning in.
Wilkins, 2001; 94–118.
4. Antoine JC, Mosnier JF, Absi L, et al. Carcinoma associated
paraneoplastic neuropathies in patients with and without
anti-onconeural antibodies. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 67: 7–14.
5. Dalmau J. Carcinoma associated paraneoplastic peripheral
neuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 67: 4.
6. Klimaðauskienë A. Paraneoplastiniai neurologiniai sindromai. Neurologijos seminarai 2002; 1–2(14-15): 39–45.
7. Lucchinetti CF, Kimmel DW, Lennon VA. Paraneoplastic
and oncologic profiles of patients seropositive for type 1
antineuronal nuclear autoantibodies. Neurology. 1998;
50: 652–7.
8. The Merc Manual. 17th ed. Merc Reseach Laboratories, Inc.,
1999; 963–9.
9. http://www.drugs.com/xq/cfm/pageid_0/htm_500118/tgid_
17/type_pros/bn_Cyproterone%20Acetate/micrpro_medex/
qx/index.htm
10. http://www.drugs.com/xq/cfm/pageid_0/htm_001612/tgid_
17/type_pros/bn_Tamoxifen%20Citrate/micrpro_medex/qx
/index.htm
R. Parnarauskienë, I. Slautaitë
PARANEOPLASTIC NEUROPATHIES
Paraneoplastic neuropathy occurs as a remote effect of carcinoma, lymphoma or multiple myeloma. Capable of a number of
clinical presentations, most often it takes the form of predominant distal, symetrical sensory or sensorimotor polyneuropathy.
All symptoms may occur several months or even a year or longer
before a malignant tumour is found.
In 1998-2002 at the department of neurology of the Vilnius
University Hospital Santariðkiø Klinikos 7 patients were diagnosed with PNP: 2 cases were associated with prostate carcinoma, 2 – with breast cancer, and the rest 3 cases – with kidney
cancer, myeloma and lymphoma. PNP was diagnosed for elderly
patients aged from 63 to 78. 4 patients had symptoms of PNP before diagnosis of malignancy was determined. 3 patients had
been diagnosed with cancer diseases earlier than PNP evolved.
During evaluation of the clinic and the course of the disease
in 5 cases sensorimotor form of PNP with prevailing sensoric
symptoms in distal parts of extremities was found. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy was diagnosed to
1 patient, and acute Guillain-Barre polyneuropathy was diagnosed to other 1.
Electrophysiological study showed axonomyelinopathy in
3 cases, 1 case of demyelinating process, 1-axonopathy of sensory nerves. In 2 cases very slight injuries of sensory nerves were
detected. Out of total 7 patients mentioned above, 3 were examined for anti-neural antibodies. Despite that paraneoplastic
neuropathies are rare and heterogeneous disorders, the genesis of
PNP should not be ignored. Evaluation of the presented cases
proves that in most cases neurological disorder preceeds diagnosis of tumour. Therefore, neurologist should pay attention to
anamnesis and co-existing pathological symptoms when examining elderly patients with polyneuropathy.
Keywords: paraneoplastic neuropathy, pathogenesis, clinical symptoms, neuropathies associated with paraproteinemias