Informações atuais sobre FSN

1
Informação para Profissionais de Saúde e Distribuidores
FIBROSE SISTÊMICA NEFROGÊNICA:
UMA DOENÇA RARA E DEBILITANTE POSSIVELMENTE ASSOCIADA A
QUELATOS GADOLÍNICOS
Villepinte, 13 de abril de 2013
Qualquer nova informação relevante (como publicação
publicação de resultados de novos estudos ou resultados
de investigações de um caso de farmacovigilância) podem justificar a publicação de uma versão
atualizada deste documento.
O que é Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN)?
A FSN foi reconhecida pela primeira
primeira vez em 1997 em 15 pacientes dialisados e descrita
em 2000
(1)
. Esta doença rara e altamente debilitante se caracteriza por extenso
espessamento e endurecimento da pele associado com pápulas eritematosas que
coalescem em placas amarronzadas com aspecto de “casca de laranja”. Nódulos são
descritos em alguns casos. Pode haver contraturas nas regiões articulares levando o
paciente progressivamente à dependência de cadeira de rodas. Os pacientes
frequentemente se queixam de prurido e dores agudas
(2)
. As extremidades
emidades distais são as
áreas mais frequentemente afetadas (distribuindo-se
(distribuindo se entre os tornozelos e porção média
das coxas e entre os punhos e a porção superior dos braços), seguidas pelo tronco. As
lesões são tipicamente simétricas. É interessante notar que
que o rosto e pescoço quase
nunca são envolvidos
(3)
. A FSN sempre ocorre em pacientes com doença renal crônica
2 (1-3)
severa ou em estágio terminal (eTFG < 30 ml/min/1.73 m )
necessitam de diálise.
, geralmente naqueles que
(2)
A FSN pode ocorrer em todas as faixas
faixas etárias e não existe predileção por região
geográfica, raça ou sexo.
P13 040 DOT
2
Ainda não existe um tratamento reconhecidamente eficaz para a FSN. Foi sugerido que a
melhoria da função renal pode reduzir o avanço da doença e em alguns casos, reverter
seu curso
(2)
.
O mecanismo desta patologia altamente debilitante permanece desconhecido. A literatura
atual sugere uma etiologia multifatorial
(4)
.
Até o momento, vários fatores foram apontados como frequentemente associados com o
desenvolvimento de FSN (Tabela 1):
Tabela 1
Fatores reconhecidamente ou possivelmente associados a FSN
(1-3)
•
Falência renal grave ou terminal
•
Altas doses cumulativas de quelatos gadolínicos
•
Altas doses de eritropoietina
•
Níveis altos de fostafo sérico
•
Níveis altos de cálcio sérico
•
Eventos inflamatórios coexistentes (cirurgias, infecção, eventos vasculares)
•
Mobilização de ferro
•
Acidose metabólica
(5)
(5,6)
(5)
(5)
(7)
(4)
(8)
(em discussão
7,9
)
(10)
•
História de hipotireoidismo
•
História de trombose venosa profunda
•
Baixa idade
(10)
(10)
Em 2006, dois grupos europeus independentes sugeriram uma relação entre a
administração de complexos gadolinicos usados como meio de contraste em ressonância
(8,9)
magnética (RM) e a ocorrência de FSN em pacientes com insuficiência renal
análises retrospectivas rapidamente se seguiram e confirmaram esta relação
. Várias
(7, 11-13)
.
O tempo para o início dos sintomas varia de alguns dias a alguns anos após a exposição
ao complexo gadolínico. A maioria dos casos publicados ocorreu em até 3 meses
P13 040 DOT
(2)
.
3
A relação entre meios de contraste gadolínicos e FSN é considerada provável(8,9,14,15 e 16) e
o conhecimento desta reação adversa potencial aos complexos gadolínicos é um requisito
fundamental para radiologistas e especialistas que lidam com pacientes com doença renal
crônica estágio 4 e 5.
Posição Atual das Autoridades de Saúde Européias
Em Fevereiro de 2007, o Grupo Europeu de Trabalho em Farmacovigilância (European
Pharmacovigilance Working Party - PhVWP) da Agência Européia de Medicamentos
(European Medicines Agency - EMEA) inicialmente aconselhou a todos os detentores de
registro de meios de contraste a acrescentarem avisos sobre a possibilidade de
ocorrência de FSN com uso de quelatos gadolínicos nas bulas oficiais.
Existem
duas
categorias
reconhecidas
de
complexos
gadolínicos:
moléculas
macrocíclicas nas quais o Gd3+ está encapsulado em uma cavidade pré-estabelecida no
complexo
(15)
(15)
e as moléculas de cadeia aberta linear
. Complexos gadolínicos diferem
em sua estabilidade termodinâmica e em sua estabilidade cinética. De modo geral, os
estudos pré-clínicos e em ex-vivo sugeriram que as moléculas macrocíclicas são mais
estáveis que as moléculas lineares
(17-21)
.
Em dezembro de 2007, o Comitê Científico (Scientific Advisory Group – SAG) da
Comissão para Produtos Médicos de uso Humano (CHMP - Committee for Medicinal
Products for Human Use) concordou com o PhVWP que o risco de desenvolver FSN
depende do tipo de agente de contraste gadolínico, e orientou para que estes agentes
fossem categorizados em três grupos:
•
Alto risco: gadoversetamida (OptiMARK ), gadodiamida (Omniscan ) e ácido
gadopentético (Magnevistan , Magnegita , e Gado-MRT-ratiopharm );
•
Médio risco: gadofosveset (Vasovist ), ácido gadoxético (Primovist ) e ácido
gadobénico (MultiHance );
•
Baixo risco: ácido gadotérico (Dotarem ), gadoteridol (ProHance ) e gadobutrol
(Gadovist ).
P13 040 DOT
4
Em Novembro de 2008 o CHMP realizou uma avaliação do risco de FSN com os agentes
de contraste gadolínicos autorizados e recomendou medidas que poderiam ser tomadas
para reduzir este risco.
O parecer final do CHMP foi emitido em Novembro de 2009 e ratificado por uma
Comissão Européia em Julho de 2010. As conclusões confirmaram a classificação das
substâncias ativas em três categorias de riscos, e o CHMP emitiu recomendações para os
diferentes agentes de acordo com a sua classificação de risco (Tabela 2).
A CHMP recomendou que as informações para prescrição de todos os agentes de
contraste gadolínicos devem incluir um aviso de que o tipo e a dose do agente de
contraste utilizado devem ser registrados. Por esta razão, devem ser adotadas etiquetas
adesivas removíveis nos frascos e seringas.
Finalmente, o CHMP aconselhou que estudos devem ser realizados com o objetivo de
avaliar o potencial de retenção de gadolínio nos ossos a longo prazo. Além disso, uma
revisão cumulativa de casos de FSN deve ser submetida anualmente durante 3 anos.
A avaliação do CHMP em 2012 na nova revisão cumulativa dos casos relacionadas com
ácido gadotérico (Dotarem®) reafirma a classificação do produto na classe de baixo risco,
e endossa a avaliação da causalidade dos casos reportados, como informado pela
Guerbet.
P13 040 DOT
5
Tabela 2
Contra-indicações e precauções revisadas para uso de agentes de contraste gadolínicos (CHMP 2010)
Classe de risco
BAIXO RISCO:
MÉDIO RISCO:
®
®
Dotarem , ProHance
Gravidez
Amamentação
®
®
Gadovist
ALTO RISCO:
®
Primovist , Vasovist , MultiHance
®
®
®
®
Omniscan , Optimark , Magnevist
Não recomendado, a não ser que a avaliação do risco versus benefício seja favorável
Continuação ou suspensão por 24h de acordo com a decisão da mãe
Descontinuação por pelo menos 24h
(em acordo com o médico)
Insuficiência Renal (IR),
Precaução
Devem ser evitados em IR severa e
Contra-indicados em IR severa e transplantados
transplante hepático, diálise
transplantados
transplantados hepáticos.
hepáticos
Se utilizados, usar dose diagnóstica
Utilizar com precaução em IR moderada, de
intervalo mínimo de 7 dias entre
mínima e intervalo mínimo de 7 dias
acordo com a relação risco versus benefício:
aplicações.
entre aplicações
usar dose diagnóstica mínima e intervalo mínimo
dose
em
IR
severa
hepáticos.:
diagnóstica
e
usar
mínima
e
de 7 dias entre aplicações
Não existem evidências que suportem o uso de hemodiálise para prevenção ou tratamento de FSN em pacientes que não
estejam previamente em diálise. Pode ser útil em pacientes previamente em diálise.
População pediátrica
Precaução em recém-nascidos:
usar dose diagnóstica mínima e intervalo
mínimo de 7 dias entre aplicações*.
Contra-indicados
em
recém-nascidos
<
4
semanas.
Precauções em crianças < 1 ano: usar dose diagnóstica mínima e intervalo mínimo de 7 dias entre aplicações.
Pacientes idosos
Avaliação da função renal
Avaliar pacientes > 65 anos para possibilidade de insuficiência renal
Recomendados testes laboratoriais para investigar insuficiência renal
Mandatórios testes laboratoriais para investigar
insuficiência renal em todos os pacientes
®
*Nas categorias de baixo e médio risco de FSN, Dotarem oferece a maior gama de indicações para neonatos e crianças entre 0 e 2 anos, para exames de RM de doenças
cerebrais e espinhais, doenças da coluna vertebral e do corpo inteiro (incluindo angiografia) .
P13 040 DOT
6
Posição atual das Autoridades de Saúde dos EUA (FDA)
Em 2006 o FDA alertou o público sobre casos de FSN reportados em pacientes que
receberam quelatos gadolínicos.
Em 2007, o FDA exigiu a adição de um aviso sobre o risco de FSN nas bulas dos agentes
gadolínicos.
Em Dezembro de 2009 a segurança dos quelatos gadolínicos foi revista durante uma
reunião da Comissão de Drogas Cardiovasculares e Renais e do Comitê de Avaliação de
Risco.
Em seguida, em Setembro de 2010, o FDA emitiu um Anúncio de Segurança
determinando novas alterações nas bulas dos quelatos gadolínicos, aproximando-se mais
daquelas exigidas pelas Autoridades de Saúde Européias.
Quelatos gadolínicos de alto risco (Optimark® , Omniscan® , Magnevist® ) são contraindicados em pacientes com insuficiência renal aguda (IRA) ou doença renal crônica
severa.
Além disso, o FDA recomendou a avaliação de insuficiência renal utilizando história
clínica e testes laboratoriais.
O uso de quelatos gadolínicos deve ser evitado em pacientes com deficiência de
eliminação de drogas, exceto se seu uso for necessário. Neste caso, sinais e sintomas de
FSN devem ser monitorados após a administração.
A administração de quelatos gadolínicos não deve ser repetida em uma mesma sessão.
Dotarem foi aprovado nos EUA em 21 de março de 2013.
P13 040 DOT
7
Dados de Farmacovigilância da Guerbet
A Guerbet comercializa o gadoterato de meglumina (Dotarem®), um complexo
macrocíclico iônico associado a alta estabilidade cinética e termodinâmica
(15-19)
.
O departamento internacional de famacovigilância da Guerbet gerencia os eventos
adversos reportados com relação à administração de Dotarem em conformidade com as
normas regulamentares sobre os relatórios de farmacovigilância ; em particular o Volume
9A das Regras para Produtos de Medicina da União Européia – Diretrizes em
Farmacovigilância para Produtos Médicos para Uso Humano – Setembro de 2008.
Para cada caso notificado como FSN e com base nas informações disponíveis, a Guerbet
avaliou a relevância do diagnóstico de FSN e da causalidade do Dotarem®:
•
Relevância do diagnóstico de FSN através de uma pontuação clínicopatológica
desenvolvida pela Universidade de Yale (EUA) e publicada por Girardi et al
(22)
com base
em seus registros de mais de 250 casos, e no diagnóstico diferencial da doença;
•
a causalidade de Dotarem® considerando as informações disponíveis e a falta delas
nos históricos médicos do paciente, em particular a função renal, a injeção somente de
Dotarem (caso de agente único) ou outros quelatos gadolínicos (caso de múltiplos
agentes), a cronologia tanto das injeções quanto dos eventos clínicos, biológicos e das
imagens, além de outros possíveis fatores causais , tais como eventos pró-inflamatórios.
Em relação à FSN, a Guerbet recebeu até hoje 16 (dezesseis) relatos medicamente
confirmados de pacientes que desenvolveram sinais clínicos que permitem a hipótese
diagnóstica de FSN e que receberam Dotarem®, entre mais de 37 milhões de pacientes
que receberam o produto, e mais de 850 casos relatados de FSN em todo o mundo
(fonte: Agência Européia de Medicamentos, 2010).
Com base nas informações disponíveis, o diagnóstico da FSN é confirmado ou
consistente de acordo com a pontuação de Girardi em apenas 1 / 3 dos casos relatados, e
a causalidade do Dotarem® é duvidosa em todos os casos (Tabela 3).
Em todos os casos a administração de Dotarem® precede os primeiros sintomas, com
exceção de um paciente que desenvolveu FSN após a injeção de quelatos gadolínicos
lineares e no qual o agravamento da doença se deu depois após uma série de ARM com
Dotarem® em um contexto de degradação da função renal devido à rejeição do enxerto.
P13 040 DOT
8
Tabela 3
Casos de FSN reportados de pacientes que usaram Dotarem®
Mais de 37 milhões de doses vendidas
16 casos reportados de FSN
(todos os casos i.e. profissionais da saúde ,autoridades, literatura)
5 confirmados ou muito prováveis de FSN
11 não confirmados ou duvidosos de FSN
Confirmado ou diagnóstico consistente
(Pontuação de Girardi), informações suficientes
para afastar os diagnósticos diferenciais
Devido à falta de informações a pontuação de
de Girardi não pôde ser aplicada e / ou o
diagnóstico diferencial não pode ser descartado
0 Caso de
agente único
5 Casos de
agente múltiplo
0 Caso não
Qualificável*
1 Casos de
agente único
9 Casos de
agente múltiplo
1 Caso não
Qualificável*
* Não qualificável = complexo gadolínico inespecífico administrado em adição ao Dotarem®
Posicionamento da Guerbet
A Guerbet contribui significativamente para melhorar o diagnóstico das principais áreas
(doenças cardiovasculares, câncer, doenças inflamatórias e neurodegenerativas).
Estamos absolutamente comprometidos com a oferta a radiologistas, cardiologistas e
profissionais da saúde, de uma gama de meios de contraste eficazes e inovadores que
permitam o melhor diagnóstico de seus pacientes.
Um extenso programa de pesquisas está em andamento na Guerbet e também em
cooperação com centros acadêmicos reconhecidos, para melhor compreender o
mecanismo da FSN e estudar detalhadamente o papel das propriedades físico-químicas
dos complexos gadolínicos em sua patogênese. O programa de pesquisas inclui uma
análise prospectiva da segurança de Dotarem®.
Estamos em plena e transparente cooperação com as Autoridades de Saúde para
assuntos de Farmacovigilância. Agir no melhor interesse dos pacientes é um princípio
fundamental da Guerbet. Isto é e seguirá sendo particularmente verdadeiro no caso da
FSN.
P13 040 DOT
9
Mais informações sobre FSN e complexos gadolínicos
European Medicines Agency (EMA)
http://www.ema.europa.eu
US Food and Drug Administration (FDA)
http://www.fda.gov/
European Society of Urogenital Radiology (ESUR)
http://www.esur.org/Nephrogenic_Fibrosis.39.0.html
International Center for Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research (ICNFDR) (Yale
University)
http://www.icnfdr.org
American College of Radiology (ACR)
www.acr.org/.../quality_safety/contrast_manual/NephrogenicSystemicFibrosis.asp
Referências
1. Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM, Su LD, Gupta S, LeBoit PE. Scleromyxoedema-like
cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet 2000; 356: 1000-1001
2. Cowper SE, Kuo PH, Bucala R. Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium exposure:
association and lessons for idiopathic fibrosing disorders. Arthritis Rheum 2007; 56: 3173-3175
3. Galan A, Cowper SE, Bucala R. Nephrogenic systemic fibrosis (nephrogenic fibrosing
dermopathy). Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 614-617
4. Swaminathan S, Shah SV. New insights into nephrogenic systemic fibrosis. J Am Soc Nephrol
2007; 18: 2636-2643
5. Marckmann P, Skov L, Rossen K, Heaf JG, Thomsen HS. Case-control study of gadodiamiderelated nephrogenic systemic fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3174-3178
6. Swaminathan S, Ahmed I, McCarthy JT, Albright RC, Pittelkow MR, Caplice NM, Griffin MD,
Leung N. Nephrogenic fibrosing dermopathy and high-dose erythropoietin therapy. Ann Intern Med
2006; 145: 234235
P13 040 DOT
10
7. Sadowski EA, Bennett LK, Chan MR, Wentland AL, Garrett AL, Garrett RW, Djamali A.
Nephrogenic systemic fibrosis: risk factors and incidence estimation. Radiology 2007; 243: 148157
8. Grobner T. Gadolinium: a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing
dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis ? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1104-1108
9. Marckmann P, Skov L, Rossen K, Dupont A, Damholt MB, Heaf JG, Thomsen HS. Nephrogenic
systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic
resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2359-2362
10. Kallen AJ, Jhung MA, Cheng S, Hess T, Turabelidze G, Abramova L, Arduino M, Guarner J,
Pollack B, Saab G, Patel PR. Gadolinium-containing magnetic resonance imaging contrast and
nephrogenic systemic fibrosis: a case-control study. Am J Kidney Dis 2008; 51: 966-975
11. Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell AC, Kjellin I, Kirk GA. Gadodiamide-associated
nephrogenic systemic fibrosis: why radiologists should be concerned. Am J Roentgenol 2007; 188:
586-592
12. Collidge TA, Thomson PC, Mark PB, Traynor JP, Jardine AG, Morris STW, Simpson K, Roditi
GH. Gadolinium-enhanced MR imaging and nephrogenic systemic fibrosis: retrospective study of a
renal replacement therapy cohort. Radiology 2007; 245: 168-175
13. Khurana A, Runge VM, Narayanan M, Greene Jr JF, Nickel AE. Nephrogenic systemic fibrosis.
A review of 6 cases temporally related to gadodiamide injection (Omniscan). Invest Radiol 2007;
42: 139-145
14. Abraham JL, Thakral C. Tissue distribution and kinetics of gadolinium and nephrogenic
systemic fibrosis. Eur J Radiol 2008; 66 : 200-207
15. Morcos SK. Extracellular gadolinium contrast agents: differences in stability. Eur J Radiol.
2008; 66: 175-179
16. Perazella MA. Rodby RA. Gadolinium use in patients with kidney disease: a cause for concern.
Sem Dialysis 2007; vol 20, No 3 (May-June): 179-185
17. Wedeking P, Kumar K, Tweedle MF. Dissociation of gadolinium chelates in mice: relationship
to chemical characteristics. Magn Reson Im 1992; 10: 641-648
18. Caravan P, Ellison JJ, McMurry TJ, Lauffer RB. Gadolinium (III) chelates as MRI contrast
agents : structure, dynamics, and applications. Chem Rev 1999 ; 99 : 2293-2352
19. Laurent S, Vander Elst L, Copoix F, Muller RN. Stability of MRI paramagnetic contrast media. A
proton relaxometric protocol for transmetallation assessment. Invest Radiol 2001; 36: 115-122
20. Laurent S, Vander Elst L, Muller RN. Comparative study of the physicochemical properties of
six clinical low molecular weight gadolinium contrast agents. Contrast Med Mol Imaging 2006; 1:
128-137
21. Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, Hütter J, Weinmann HJ. Stability of
P13 040 DOT
11
gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C.
Invest Radiol. 2008;43:817-828.
22. Girardi M, Kay J, Elston DM et al. Nephrogenic systemic fibrosis: Clinicopathological definition
and workup recommendations. J Am Acad Dermatol 2011,65:1095-1096
P13 040 DOT