A Phase II Randomized, Double-Blind, Study of the Safety and

Profilaxia Pré-Exposição Sexual ao HIV
Valdiléa G. Veloso
Instituto Nacional de Infectologia Evandro
Chagas/Fiocruz
35 anos de epidemia de AIDS
21.3 Milhões de Infecções pelo HIV
em 2013
6.000 Infecções por dia
2013 Annual
New Infections
12,000
25,000
88,000
94,000
110,000
350,000
1.5 Million
UNAIDS. GAP Report; 2013.
Even with optimal implementation of 2013 WHO
guidance, HIV incidence remains too high
(Futures Group, 2013)
Profilaxia Pre-Exposição (PrEP)
 PrEP (Pre-exposure prophylaxis)
 Estratégia de uso de antiretroviral por
indivíduo não infectado pelo HIV, mas sob
risco de adquirir a infecção pelo HIV
Profilaxia Pre-Exposição (PrEP)
 Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF) +/Emtricitabina (FTC)
 Seguro e bem tolerado
 Uso diário em dose única de formulação em
dose fixa combinada
Avaliação pré-clínica do
tenofovir (TDF) +
emtricitabina (FTC)
• FTC ou TDF foram protetores
– De 70% até 100% efetivos
• Emtricitabina + Tenofovir
– A combinação foi 100% efetiva
– Mesmo após exposições retais repetidas (14)
– Mesmo se administrado por uma vez previamente à exposição e por uma vez após
• Essa proteção provavelmente é um reflexo da
– Alta concentração nos tecidos e fluidos genitais
– Meia-vida intracelular longa
– Atividade nos macrófagos
Tsai ‘95; Van Rompay ‘99 ‘00 ‘01 ‘04; Subbarao ’05; Heneine’06 ‘07 ‘08
Efectividade em Ensaios Clínicos
iPrEx
FEM-PrEP
TDF2
(TDF/FTC)
(TDF/FTC)
(TDF/FTC)
99%
(TDF)
42%
CI: 15-63
6%
49%
80%
CI: -52-41
CI: -22-81
CI: 25-97
VOICE
99%
(TDF/FTC)
Partners PrEP
(TDF/FTC)
(TDF)
-49%
63%
71%
CI: 20-83
CI: 37-87
66%
CI: 28-84
84%
CI: 54-94
CI: +3 to -129
-4.4%
CI: +27 to -149
16/Julho/2012 FDA Aprova o uso do
Truvada para Prevenção
Estudo PROUD
•
•
•
•
•
N=545
Eficácia 86%
90% CI:58% a 98% vs placebo, p=0002
Estudo open label
Demonstrou que na vida real o uso de PrE não
encorajou aumento de comportamento de
maior risco para aquisição do HIV
Principais Questões da PrEP
 Mudança de comportamento?
 Desenvolvimento de Resistência Viral na
soroconversão em uso de PrEP ?
 Segurança a longo prazo
 Melhor via de administração
 Como alcançar boa adesão ?
 É preciso uso diário?
 Quem deve usar PrEP ?
 PrEP é custo-efetiva?
Unprotected Receptive Anal Intercourse in iPrEx
p=0.30
New England Journal of Medicine, online Nov 23, 2010;
Grant et al, Rome 2011;
Unprotected Receptive Anal Intercourse
Those who believed they were taking FTC/TDF in iPrEx
p=0.44
Grant ICAAC Chicago2011;
NEJM Letters April 2011
Condom Use in iPrEx
Grant NEJM Letters April 2011;
Grant ICAAC Chicago 2011
Sexual behavior
At enrollment, 27% of couples reported unprotected
sex in the past month. This declined during follow-up
and was similar across the study arms.
RESISTÊNCIA VIRAL
NO CONTEXTO DE PREP
Probability of Resistance
Qual é a Relação entre Resistência
e Adesão ?
A infecção ocorre,
não tem
medicamento
suficiente para gerar
resistência
Low Adherence
Não ocorre
infecção(não tem
resistência viral)
Moderate Adherence
Adesão
High Adherence
Resistência Viral
 O desenvolvimento de resistência foi um evento raro nos
ensaios clínicos de PrEP
 Resistance mutations assessed: K65R, K70E (TDF) or M184V/I
(FTC)
 Resistance with oral PrEP in PHI – 8/29 (27.5%)
Number of HIV Seroconverters on Active PrEP Arms With HIV Resistance*
N
mITT (oral drug)
HIV Infected After Enrollment,
Resistant / Seroconverters
(randomized to active drug)
iPrEx[1,2]
1224
0/36
Partners PrEP[3,4]*
3140
4/51
TDF2[5]
601
0/10
FEM-PrEP[6,7]*
1024
4/33
VOICE[8]
1978
1/113
TOTAL
7967
9/243 (3.7%)
Modified Total§
7967
5/243 (2.0%) or 0.06% of exposed
Trial
1.
2.
3.
4.
Liegler T, et al. J Inf Dis. 2014.
Grant RM, et al. N Engl J Med. 2010.
Baeten JM, et al. N Engl J Med. 2012.
Lehman DA, et al. J Inf Dis. 2015.
5.
6.
7.
8.
* For 454 sequencing, resistance levels >1% of variants
Thigpen MC, et al. N Engl J Med. 2012.
Van Damme L, et al. N Engl J Med. 2012.
Grant RM, et al. AIDS. 2015.
Marrazzo JM, et al. NEJM. 2015
§After exclusion of resistance likely to be transmitted
Resistência
 A resistência foi rara nos ensaios clínicos de PrEP
 infecção aguda não diagnosticada ao iniciar ARV
 resistência: K65R (TDF) ou M184V/I (FTC)
Número de Soroconvertores (HIV) em PrEP Ativo com Resistência ao HIV
HIV Infected After
Enrollment, n/N
Seronegative Acute
HIV Infection at
Enrollment, n/N
HIV Infections
Averted, n
iPrEx[1,2]
0/36
2/2
28
Partners PrEP[3]
0/30
2/8
74
TDF2[4]
0/10
1/1
16
Trial
1. Liegler T, et al. J Inf Dis. 2014 [Epub ahead of print]
2. Grant RM, et al. N Engl J Med. 2010;363:2587-2599.
3. Baeten JM, et al. N Engl J Med. 2012; 367:399-410. (supplementary appendix).
4. Thigpen MC, et al. N Engl J Med. 2012; 367:423-434. (supplementary appendix).
Tolerância e Segurança
 Síndrome de início
 1-18.5% - náuseas, vômitos e tonteiras
 Alterações renais
 0.2% elevação da creatinine grau 2-4 entre 5469
participantes
 Alterações ósseas
 0.4 to 1.5% perda de densidade óssea total
quadril, coluna, fêmur
 Retorno ao basal com a interrupção
 Não ocorreu aumento do risco de fraturas
 Dados de acompanamento de longo prazo
são necessários
Grant RM, et al. N Engl J Med. 2010.
Baeten JM, et al. N Engl J Med. 2012.
Thigpen M, et al. N Engl J Med. 2012.
Van Damme L, et al. N Engl J Med. 2012.
Marrazzo JM et al. N Engl J Med. 2015.
Solomon MM et al, AIDS. 2014.
Liu AY et al, PLoS One. 2011.
Kasonde M et al, PLoS One. 2014.
Relação entre Efetividade e Adesão em
Ensaios Clínicos de Microbicidas e PrEP
100
Pearson correlation = 0.86, p=0.003
Pearson correlation = 0.86, p=0.003
Effectiveness (%)
80
CAPRISA 004
iPrEX
60
TDF2
Partners PrEP(TDF)
(TDF)
PartnersPrep
40
Partners PrEP(FTC)
(Truvada)
PartnersPreP
20
FemPrEP
0
0
-20
10
20
30
40
50
60
70
80
90
VOICE (TDF)
VOICE (Truvada)
VOICE (TFV gel)
-40
-60
Percentage of Participants’ Samples with detectable drug levels
(Analysis based on a subset of total trail participants, Pearson correlation = 0.86, p=0.003)
SS Abdool Karim, personal communication
O tenofovir alcança na mucosa retal uma
concentração 10-100x maior do que na
mucosa cervico-vaginal
Days post single-dose
Patterson KB et al. Sci Transl Med. 2011.
STD clinics in San Francisco, Miami,
Washington, DC (n=831)
–
–
–
•
MSM, transgender women (1.4%)
Clinic referrals (63%)
Self-referrals (37%): more likely to be
white, higher education level, higher
sexual risk behaviors and risk perception
versus clinic referrals
Offered up to 48 weeks of open-label
emtricitabine/tenofovir DF
–
Accepted PrEP: 60.4%
•
•
77% had TDF-DP levels consistent with
taking >4 doses/week
Tenofovir-DP Levels (Week 4)
Miami (n=157)
Washington, DC (n=100)
San Francisco (n=300)
35%
27%
18%
14%
PrEP uptake associated with
–
Self-referral, prior PrEP awareness,
higher-risk sexual behaviors
52%
43% 43%
40%
Samples (%)
•
High Levels of Adherence are Feasible:
US PrEP Demonstration Project: (20122014)
11%
5%
2%
2%
0%
250-550
<250
BLD
Doses/Week: <2
4%
4%
<2
2
4
>550-950
>4
Tenofovir-DP (fmol/punch)*
BLD: below limit of detection.
Cohen SE, et al. 21st CROI. Boston, 2014. Abstract 954.
*femtomole/punch: measure of flux density.
>950
Como melhorar a Adesão ?
 Next Step
Counseling1 (iPrEX)
 Orientação do Guia
CDC 2
 Mensagens de
texto3,4
 Aplicativos e
frascos/caixas
inteligentes 5,6
1. Amico KR et al. AIDS Behav. 2012.
2. CDC Clinical Practice Guidelines. 2014.
3. Finitsis DJ et al. PLoS ONE. 2014.
4. Moore D et al. CCTG 595.
5. Bekker LG et al. HPTN 067
6. Gulick RM et al. HPTN 069
Tecnologias disponíveis e em desenvolvimento
Preservativo
feminino
Preservativo
masculino
Baixas taxas de uso consistente e dificuldade de negociação
Drug
combinations
Drug/device
combinations
Injetáveis
ART, mAbs , HC
Electrospun
Nanofibers/Films
The future of MPTs…protection from HIV, other STDs, +/- pregnancy
Nano formulações de antirretrovirais:
TMC278LA (Rilpivirine; PATH)
•
•
•
•
NNRTI (Rilpivirine)
Oral formulation in CompleraTM
Long acting: up to 3 months?
Multiple trials:
– Dose ranging PK; PK/PD
– Phase-2: HPTN 076
Cabotegravir (GSK ‘744; ViiV)
•
•
•
•
•
•
Integrase inhibitor
Similar to Dolutegravir
Safe in humans with oral run-in
Activity up to 3 months?
NHP model efficacy
Phase 2: Éclair and HPTN 077
VRC01
• Isolated from long term non-progressor
• Binds to HIV-1 gp120 envelope protein
• Prevented SHIV infection in NHP
– Protected vs. rectal, vaginal and oral challenges
• Broad and potent neutralizing activity
– May provide inform development of effective vaccine
•
•
•
•
•
Phase I evaluation began September, 2013 in VRC
HVTN 104 evaluating subQ and IV dosing: q monthly?
PEP for infants (IMPAACT)
PEP for Adults?
Mucosal administration as a topical film (Anderson IPCP)
PrEP é uma intervenção custo
efetiva ?
 PrEP é uma intervenção custo-efetiva guando
direcionada para os indivíduos sob maior
risco1-5
1. Gomez GB et al. PLoS Med. 2013
2. Schackman BR et al. Curr Opin HIV. 2012.
3. Paltiel AD et al. Clin Inf Dis. 2009.
4. Desai K et al. AIDS 2008.
5. Juusola JL et al. Ann Int Med 2012.
O custo-efetividade da PrEP aumenta quando
disponbilizado para pessoas em alto risco
Buchbinder, Lancet ID, 2014
Redução Global no custo do
Truvada
Várias empresas estão autorizadas a produzir Truvada
$25
TDF/FTC
$20
TDF
$15
$10
$5
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Profilaxia Pré-Exposição (PrEP)
Onde a PrEP está disponível?
• A PrEP está disponível apenas em
projetos de demonstração, exceto
nos EUA
1. WHO, HIV Prevention, Treatment and Care for Key populations, 2014
Como está o uso da PrEP ?
Data from approximately 39% of retail pharmacies, <20% of Medicaid data
1200
6000
1000
5000
800
4000
600
3000
400
2000
200
1000
0
0
Q1 2012
Q2 2012
Q3 2012
Q4 2012
Q1 2013
Men
Q2 2013
Women
Q3 2013
Q4 2013
Q1 2014
Q2 2014
Q3 2014
Cumulative Total
Men
Women
Q1 2012
136
159
Q2 2012
146
166
Q3 2012
205
177
Q4 2012
172
153
Q1 2013
200
161
Q2 2013
186
151
Q3 2013
211
159
Q4 2013
284
130
Q1 2014
414
112
Q2 2014
602
131
Q3 2014
1064
153
Total
3620
1652
Total
295
312
382
325
361
337
370
414
526
733
1217
5272
Flash C et al, HIV Drug Thearpy, Glasgow, UK, 2014
Taxa de prevalência de HIV
Taxa de prevalência de HIV em HSH
Prevalência da infecção pelo HIV no Brasil
Kerr et al. AIDS. 2013
Veras et al. AIDS and Behavior. 2014
Conhecimento
18-24
anos
25-70
anos
89,3
92,4
70,7
72,9
99,0
96,1
Sabe que não pode ser infectado por picada de inseto
69,5
77,6
Sabe que não pode ser infectado pelo compartilhamento de
talheres
81,5
88,2
Sabe que não pode ser infectado em banheiro público
71,3
81,1
Sabe que pode ser infectado ao compartilhar seringa
96,6
93,8
Formas de transmissão
Sabe que uma pessoa com aparência saudável pode estar
infectado pelo HIV
Acha que ter parceiro fiel e não infectado reduz o risco de
transmissão do HIV
Sabe que o uso de preservativo é a melhor maneira de evitar a
infecção pelo HIV
Conhecimento e disposição dos médicos para
prescrever PrEP
• Desejo de Prescrever PrEP - médicos
– 74% entre 573 medicos nos EUA e Canadá em 20131
• Chief concerns: adherence, cost, toxicity, lack of data on PrEP use in
‘real world’
• Principal fator desencadeador de prescrição de PrEP – parceiro HIV+
sem tratamento
– 43% entre 56 medicos no Canada in 20122
• Conhecimento sobre PrEP - médicos
– 57.5% entre 186 medicos no Peru3
• Experiência em prescrever PrEP
– 9% in USA1
•
•
1. Karris et al, CID 2014. 2.Sharma et al, Annual Canadian Conference on HIV
Research 2013.
3. Tang et al, AIDS Res Hum Retroviruses 2014
Purview paradox: contradictory beliefs
about which providers will prescribe PrEP
(Krakower, AIDS and Behavior, 2014)
HIV providers:
Primary care providers
are in the best position
Primary care providers:
to prescribe PrEP
It would not be feasible
to prescribe PrEP
Implementação da Profilaxia Pré-Exposição ao HIV
Um projeto de demonstração- PrEP Brasil
Pacientes e Métodos
• Centros participantes
• Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)- Rio de Janeiro
• Centro de referência para tratamento do HIV (CRT/SP) – São Paulo
• Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo
• Critérios de inclusão
– HSH e mulheres transgêneros, adultos ≥ 18 anos, apresentando risco
sexual de infecção pelo HIV (declarados como ≥ 2 parceiros sexuais anais
sem uso de preservativo OU ≥ 2 intercursos sexuais anais com parceiro
infectados pelo HIV OU diagnóstico de doença sexualmente transmissivel
(DST) nos últimos 12 meses
• Critérios de exclusão
– Anti-HIV positivo, infecção aguda pelo HIV, HBsAG positivo, proteinúria
urinária, clearance de creatinina <60, uso de TARV ou interferon, comorbidades graves, impossibilidade de retorno em 45 dias para
acompanhamento
Pre-rastreamento
Pacientes e Métodos
• Indivíduos recrutados nos centros FIOCRUZ-RJ. CRT-SP and USP-SP
• Fiocruz e CRT: auto-referência ou convidados para participação durante testagem para
HIV ou profilaxia pos-exposição (PEP)
Abordados • USP: auto-referência
Elegiveis
Triados
Incluidos
• Descrição do risco sexual (≥ 2 parceiros sexuais anais sem uso de preservativo OU ≥ 2
intercursos sexuais anais com parceiro infectados pelo HIV OU diagnóstico de doença
sexualmente transmissível (DST) nos últimos 12 meses
• Teste rápido anti-HIV = negativo
• Avaliação dos hábitos de vida
• Carga viral HIV (HIV RNA)
• Avaliação clínica
• Avaliação da função renal
• Testagem para HBV e HIV
• 45 dias após visita de rastreamento
• Avaliação clínica e hábitos de vida + testagem para DST + testagem para HIV
• Carga viral HIV (HIV RNA)
Utilizacao de PrEP (uptake)
Abordados
N=986
Potencialmente
elegíveis
N=798
Rastreados
N=490
Incluídos
N=409
% uptake=
# Incluídos
*100
# Potencialmente elegíveis
51.25%
Características / PrEP uptake
Total
Centro participante
FIOCRUZ
CRT-SP
USP-SP
Idade
18-25 anos
26-35 anos
36-45 anos
>45 anos
Gênero
Masculino
Mulher Trans
Etnia
Causasiana
Não-caucasiana
Escolaridade
<12 anos
≥12 anos
Parceiro (a) fixo(a)
Sim
Não
Abordados
N(%)
Potencialmente
elegíveis N(%)
Incluídos
N(%)
Recusaram
N(%)
PrEP
uptake
986
798
409
365
51.25
Valor
p*
<0.001
622 (63.1)
225 (22.8)
139 (14.1)
455 (57.0)
216 (27.1)
127 (15.9)
175 (42.8)
135 (33.0)
99 (24.2)
282 (77.3)
57 (15.6)
26 (7.1)
38.5
62.5
78.0
0.26
335 (34.0)
435 (44.1)
160 (16.2)
56 (5.7)
266 (33.3)
358 (44.9)
124 (15.5)
50 (6.3)
127 (31.0)
189 (46.2)
62 (15.2)
31 (7.6)
128 (35.1)
165 (45.2)
57 (15.6)
15 (4.1)
47.7
52.8
50
62
0.06
942 (95.5)
44 (4.5)
762 (95.5)
36 (4.5)
385(94.1)
24 (5.9)
351(96.2)
14 (3.8)
50.5
66.7
0.05
455 (46.1)
531 (53.9)
399 (50)
399 (50)
219 (53.6)
190 (46.4)
161 (44.1)
204 (55.9)
54.9
47.6
0.06
89 (9.0)
897 (91.0)
66 (8.3)
732 (91.7)
26 (6.4)
383 (93.6)
42 (11.5)
323 (88.5)
39.4
52.3
<0.001
472 (47.9)
514 (52.1)
385 (48.3)
413 (51.7)
223 (54.5)
186 (45.5)
149 (40.8)
216 (59.2)
57.9
45.0
*chi-square for bivariate analyses
Características / utilizacao de PrEP uptake(cont.)
Abordados
N(%)
Risco de infecção pelo HIV no
ano seguinte
0-25%
50-100%
Teste anti-HIV prévio (12
meses)
Sim
Noão
Conhecimento de PrEP
Sim
Não
# Sexo anal com homenm sem
preservativo (12 meses)
<2
2 ou mais
Sexo anal com HIV + (12
meses)
Sim
Não
Não sabe responder
Historico de diagnóstico de
DST (12 meses)
Sim
Não
Potencialmente
elegíveis N(%)
Incluídos
N(%)
Recusaram
N(%)
PrEP
uptake
Valor
p*
<0.001
569 (57.7)
437 (54.8)
189 (46.2)
237 (64.9)
43.2
417 (42.3)
361 (45.2)
220 (53.8)
128 (35.1)
60.9
<0.001
657 (66.6)
329 (33.4)
575 (72.1)
223 (27.9)
334 (81.7)
75 (18.3)
219 (60)
146 (40)
58.1
33.6
<0.001
594 (60.4)
389 (39.6)
498 (62.6)
297 (37.4)
296 (72.5)
112 (27.5)
183 (50.4)
180 (49.6)
59.4
37.7
<0.001
512 (51.9)
474 (48.1)
370 (46.4)
428 (53.6)
143 (35)
266 (65)
222 (60.8)
143 (39.2)
38.6
62.1
<0.001
346 (35.1)
211 (21.4)
324 (40.6)
87 (10.9)
208 (50.9)
41 (10.0)
104 (28.5)
44 (12.0)
64.2
47.1
429 (43.5)
387 (48.5)
160 (39.1)
217 (59.5)
41.3
0.01
138 (14)
848 (86)
128 (16)
670 (84)
79 (19.3)
330 (80.7)
39 (10.7)
61.7
326 (89.3)
49.2
*chi-square for bivariate analyses
Conclusões
• Elevada utilizacao (uptake) no PrEP Brasil entre HSH e transgêneros
sem experiência prévia à PrEP neste projeto demonstrativo de PrEP.
• Alto interesse pela PrEP na comunidade HSH.
• Atividades educativas focadas na comunidade trans, assim como
ambiente amigável para populaçao trans ts são essenciais para
garantir o acesso de transgêneros ao serviço de PrEP.
• A maior utilizacao de PrEP entre os de maior risco e com
conhecimento previo sobre PrEP enfatiza a necessidade e a
importancia de se estabeleceram estrategias para melhorar a
percepcao de risco e o conhecimento sobre Prep nas comunidades
HSH e Trans no Brasil.
Desdobramentos
• Expansao PrEP Brasil para Porto AlegreSanatorio Partenon
– Inicio em outubro 2015
– Elevado interesse comunidade
– Quase 40 pre-triados, 20 triados e 6 incluidos
• Expansao para Manáus-FMTHVD
– Equipe treinada
– Inicio previsto para dezembro/2015
Porto Alegre
Manaus
Financiamentos
• Doação do Truvada® pela Gilead Sciences. Inc.
Cobertura de teste de HIV na vida
Mulheres profissionais do sexo, 18+
(2009)
Gays e outros HSH, 18+
(2010)
Mulheres sexualmente ativos, 15-64
(2013)
PUD, 18+
(2010)
População geral sexualmente ativa, 15-64
(2013)
Homens sexualmente ativos, 15-64
(2013)
Criando Demanda para os Testes de HIV
Testes na comunidade
França
November, 10th 2010 : possibility to task-shift HIV testing to associations (under conditions)
Oposição e Estigma
Estigma Estrutural e Mortalidade por
todas as causas
Fig. 2. Tempo de sobrevivência por tipo de área residencial,
Pesquisa Social Geral/Índice de Mortalidade Nacional, 1988 - 2002
Hatzenbuehler et al. Social Science & Medicine . 2014
Estigma e discriminação
P16. Eu vou falar coisas que costumam ser ditas sobre os homossexuais, que são os gays e as lésbicas – coisas que algumas pessoas
acreditam e outras não – e gostaria que o/a sr/a. dissesse se concorda ou discorda de cada uma delas.
Resistência a Inovações
Uso de Cinto de Segurança e Air Bags
Seat Belt Use in Cars with Air Bags
Contracepção
May 9, 1960:FDA aprova a pílula
Combinando a prevenção com abordagens
multidisciplinares
Intervenções
biomédicas
Testagem do
HIV e
conexão
com o
atendimento
Intervenções
estruturais
Prevenção do HIV
Intervenções
comunitárias
Adaptado de Coates T
Intervenções
comportamentais
individuais ou em
pequenos grupos
Obrigada!
Risco de aquisição por coito
Tipo de exposição
Risco de transmissão (%)
Penetração anal receptiva a
0,1 – 3,0
Penetração vaginal receptiva b
0,1 – 0,2
Penetração vaginal insertiva c
0,03 – 0,09
Penetração anal insertiva d
Sexo oral receptivo
0,06
0 – 0,04
a- Penetração anal receptiva – pessoa exposta penetrada por parceiro soropositivo em relação sexual anal;
b- Penetração vaginal receptiva - mulher exposta penetrada por parceiro soropositivo em relação sexual vaginal;
c- Penetração vaginal insertiva – homem exposto penetrando mulher soropositiva em relação sexual vaginal;
d- Penetração anal insertiva – homem exposto penetrando pessoa soropositiva em relação sexual anal
Recomendações para terapia antirretroviral em adultos infectados pelo HIV- 2008
Suplemento II – Tratamento e prevenção. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais, SVS, Ministério da Saúde