Uso de quelantes de ferro na sobrecarga de ferro

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REPRODUZIDA SEM A REFERÊNCIA
DO AUTOR.
XIII Jornada Cearense de
Hematologia e Hemoterapia
Aderson Araújo MD phD
Hematologista
Hemope - Recife
Sumário
 Introdução:
Sobrecarga de ferro transfusional ;
Diagnóstico da sobrecarga de ferro transfusional;
 Uso dos quelantes de ferro na Doença Falciforme
Desferoxamina / Deferiprone / Deferasirox
Monitoramento e eventos adversos;
 Conclusões
↑ Saturação de transferrina
• Transfusões de sangue frequentes,
ou
• Eritropoese ineficaz levando a um
aumento da absorção do ferro
Subsequente
formação de
NTBI/LPI no plasma
Hipófise
Paratireoide
Tireoide
Coração
Transferrin saturation %
100%
30%
Toxicidade do ferro
nos órgãos
Normal: sem
produção de
NTBI
Fe
Fe
Fe
Sobrecarga de
ferro
Fe
Fe
Fígado
Pâncreas
Gonadas
Fe
Fe
Consequências do Excesso de Ferro
Aumento Ferro “livre” (NTBI, LPI)
Geração de Radicais Hidroxilas
Peroxidação Lipídica
Lesão de Organelas
Fragilidade lisossomal
Alteração enzimática
Morte Celular
TGF-β 1
Síntese de Colágeno
Fibrose
LPI = labile plasma iron; TGF = transforming growth factor.
Cohen AR & Porter JB. In: Steinberg MH, et al, eds. Cambridge University Press;2001:979–1027.
Variável
Ferritina
(ng/mL)
CHF
(mg Fe/g ps)
T2*
(ms)
Sobrecarga de Ferro
Normal
< 300
Leve
Moderada
≥ 300 a ≥ 1000 a
< 1000 < 2500
Grave
≥ 2500
<3
3a7
>7 a <15
≥ 15
≥ 20
≥ 14 a
< 20
≥8 a
< 14
<8
CHF=concentração hepática de ferro
Olivieri & Brittenham, 1997 Blood. 89; 739-761.
Fibrose, Cirrose Hepática,
Doença Cardíaca
Diabetis Mellitus,
e Morte Precoce
Miocardiopatia, etc
Quelação de Ferro
Objetivos da terapia quelante?
 Quando iniciar a terapia quelante?
 Qual agente quelante?
 Como utilizá-lo e até quando?
 Como fazer o monitoramento dos
parâmetros de sobrecarga de ferro e de
possíveis eventos adversos?
TALASSEMIA, DOENÇA FALCIFORME,
MIELODISPLASIA
Objetivos da Terapia Quelante
 Impedir o acúmulo patológico de ferro no
organismo
• Iniciar o tratamento ferroquelante antes que a quantidade
de ferro do organismo seja excessiva
• Manter o balanço de ferro (Fe excretado ≥ Fe
transfundido) neutro
 Prevenir dano tecidual resultante do aumento do
ferro livre
Diminuir a entrada do NTBI nos tecidos e o tempo de
exposição do ferro livre no plasma e nos tecidos.
Sobrecarga de Ferro
em Doença Falciforme (DF)

Repetidas transfusões de sangue
promovem acúmulo de ferro ;
80
Serum ferritin < 100 μg/L; TS < 50% (N = 21)
Serum ferritin > 1,500 μg/L; TS > 50% (N = 14)
Patients (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
3+ Crises/year
Organ failure
Mortality
Pacientes com baixos níveis de ferritina
e saturação de transferrina tem menor
incidência de crises dolorosas,falência
de órgãos e morte quando comparado
aqueles que tem sobrecarga de ferro
Harmatz P ,2000
Ballas S,2001
DOENÇA FALCIFORME
 Estudo Multicêntrico Americano demonstrou que
60% dos pacientes teriam recebido transfusão em
algum momento de sua vida.
 Com o aumento na sobrevida, a terapia transfusional
pode ocorrer por longos períodos, promovendo a
sobrecarga de ferro corporal.
 Esta sobrecarga é um grande determinante da
morbidade na Doença Falciforme,pois pode
aumentar ou acelerar os efeitos imunomodulatórios
do sangue e a imunossupressão causada pela própria
doença.
(Ballas S.Seminars Hematol,2001)
(Thein SL ,2005)
SOBRECARGA DE FERRO E
DOENÇA FALCIFORME
 Parece razoável que efeitos tóxicos da sobrecarga
de ferro em pacientes com doença falciforme
sejam similares aos que ocorrem em pacientes
com talassemia. Contudo pode haver diferenças:
(Kwiatkowski JL and Cohen A , Hematol Oncol Clin N Am, 2004)
Harmatz mostrou disfunção gonadal e valores
aumentados de ALT mais frequentes em
pacientes com talassemia quando comparados
com pacientes falciformes em transfusão e com
concentração de ferro hepático similar.
(Harmatz P ,Butensky E et al, 2002)
SOBRECARGA DE FERRO E DOENÇA
FALCIFORME
Wood mostrou
T2*menor em
pacientes
talassêmicos quando
comparados com
pacientes falcêmicos
(poucos com história
transf.> que 13 anos )
(Wood JC et al Blood 2004 )
SOBRECARGA DE FERRO E DOENÇA
FALCIFORME
1.
Vichinsky e col compararam as várias disfunções
orgânicas em estudo piloto com 30 pac.
talassêmicos e 43 pac. falciformes, cujos valores da
biopsia hepática eram similares e notaram:


Níveis maiores de ferritina em pac. falciformes ;
Os fatores preditivos mais significativos para a presença
de doença cardíaca ou endócrina secundária à sobrecarga de
ferro eram a tempo de exposição ao ferro e o tipo de
hemoglobinopatia.
Fisiopatologia da Doença Falciforme e seu estado inflamatório crônico
pode ser fator protetor (liberação mais restrita do ferro)
Am J Hematol 2005 ; 80:70-74.
Sobrecarga de ferro e DF
 Causas de morte em 141 pacientes adultos com DF1
 7.0% morreram devido sobrecarga de ferro e 11.4% de cirrose
 43.8% de pacientes com cirrose morreram de sobrecarga de ferro
comparado com 2.4% de pac. sem cirrose (p < 0.001)
 O estudo multicêntrico de sobrecarga de ferro com 199 pac
falciformes transfundidos
2
 Correlação positiva entre gravidade da sobrecarga de ferro (ferritina) e
a frequencia de hospitalização;
 Pacientes que morreram começaram terapia transfusional e quelação
mais tardiamente do que aqueles que sobreviveram;
1. Darbari DS, et al. Am J Hematol. 2006;81:858-63.
2. Fung EB, et al. Am J Hematol. 2007;82:255-65.
Discrepância na avaliação da sobrecarga de ferro
entre talassêmicos e falciformes
Fung EB, et al. Transfusion. 2008;48:1971-80.
AVALIAÇÃO DA
SOBRECARGA DE FERRO
 A ferritina deve ser feita de forma seriada,contudo
ela pode ter sua acurácia comprometida.
 Inflamação ,infecção,doença hepática pode elevar
os valores de ferritina,enquanto deficiência de
acido ascórbico pode diminuir. Isto é relevante
para o paciente com DF que pode ter os valores de
ferritina elevados por semanas após um episódio de
crise vaso-oclusiva.
(Brownell A et al,1986 ; Vichinsky,2001;Kwiatkowski JL,2004);
Ballas SK, Semin Hematol 2001
Para melhor monitoramento da terapia quelante
pode-se usar ferritina,mas deve usar outro método
complementar que pode ser a RNM hepática e
cardíaca. (Karam LB, Disco D et al. Pediatr Blood Cancer 2007)
Quando iniciar terapia quelante
Guideline NIH 2002 1 recomenda iniciar terapia quelante quando:
 Pacientes tenham recebido mais de 120 ml/kg de concentrados de
hemácia
 Ferritina sérica basal >1000ng/dl;
 LIC ≥ 7 mg Fe/g peso seco;
Guideline UK 2008 2 recomenda iniciar terapia quelante (DFO ou DFX)
quando :
•Pacientes tenham recebido mais de 20 transfusões de concentrados
de hemácia
•LIC ≥ 7 mg Fe/g peso seco;
1. The management of sickle cell disease. NIH Publication No. 02-2117. Bethesda, MD: NIH;
2002.
2. Standards for the clinical care of adults with sickle cell disease. Sickle Cell Society, UK; 2008.
DESFERRIOXAMINA :
Dose de tratamento varia de 20-50 mg/Kg/dia em infusão de 8 a
12 horas s.c. (vit.C associado);
Tratamento de difícil adesão devido a necessidade de infusão sc ,
com edema e dor no local de aplicação.
Eventos adversos:
Toxicidade Oftalmológica ,com maior probabilidade devido a
vasculopatia;
Retardo de crescimento,que se acentua com deficiência de zinco,
comum em paciente com DF.
( Vichinsky,2001; Kwiatkowsky JL et al ,2004 )
DEFERIPRONE :
 É um quelante oral que é aprovado para uso clínico
em muitos países.
 Na ANVISA não tem registro para uso em DF.
 Dose varia de 75-100mg/Kg/dia 3x ao dia ;
 Eventos adversos:neutropenia,agranulocitose,
Nauséas,vomitos, artropatias;
Cuidado quando usar concomitante ao Hidroxiuréia
DEFERIPRONE
EVENTOS ADVERSOS
Agranulocitose ocorreu em 1% dos
pacientes;
 Neutropenia variou de 3,6 a 8,5% dos
pacientes. Ocorreu com maior
freqüência em pacientes com o baço
presente.
Time at onset of neutropenia or agranulocytosis
during therapy w ith deferiprone
Monitorar com Contagem semanal de
hemograma (neutrófilos)
Se febre : suspender DFP e repetir
Hemograma.
Se infecção grave ,usar G_CSF
Cohen A et al Blood ,2003;
Galanello R Terap Cl Risk Manag,2007;
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Time (months) at onset
Poucos estudos com
uso de Deferiprone
em doentes
falciformes (1) e
apenas um relato de
caso em terapia
combinada(2).
(1)Voskaridou E,Douskou M et al,Ann Hematol 2005
(2)Tsironi M, Polonifi et al, EJ Hematol,2005
Deferasirox : Um novo
quelante oral de ferro
Quelante de ferro
tridentado oral:
Estudo fase II(0109) em
Doença falciforme teve como
objetivo primário,avaliar
função renal (segurança e
tolerabilidade) e como
objetivo secundário avaliar a
eficácia.
Nick H et al. Curr Med Chem 2003;
Vichinsky E et al. Br J Haematol 2006
OH
O
N
N
N
OH
*
HO
* Fe *
Deferasirox therapy in SCD induces
dose-dependent changes in iron
burden
Serum ferritin
Change in serum ferritin (µg/L)
LIC
Change in LIC (mg Fe/g dw)
4
2
0
-2
-4
-6
Deferasirox (n=54)
DFO (n=113)
-8
3000
2000
1000
0
-1000
-2000
-3000
-4000
-5000
Deferasirox (n=33)
DFO (n=83)
-10
Deferasirox 5
DFO
<25
10
20
25–35
35–50
Doses (mg/kg/day)
Vichinsky E et al. Blood 2005;106(11):abst 313
30
≥50
Deferasirox
DFO
5
<25
10
20
25–35
35–50
Doses (mg/kg/day)
30
≥50
Study 109
Serum ferritin (µg/L)
200
Deferasirox dose (mg/kg/day)
25
100
0
20
−100
−200
15
−300
−400
10
−500
−600
Mean deferasirox dose
(mg/kg/day)
Median change in serum ferritin
levels (µg/L)
Median change in serum ferritin levels
5
−700
−800
BL
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
68
69
71
58
61
49
Time (months)
Patients 132 120 115 109 112 88
BL = baseline.
85
91
81
0
Vichinsky E, et al. Poster presented at ASH 2008:[poster 525];
Vichinsky E, et al. Haematologica. 94:[abstract 200].
Efficacy and importance of compliance with
deferasirox in a paediatric haematology centre
Age (years)
Number (%)
0–5
5 (8)
6–10
17 (29)
11+
37 (63)
Diagnosis
SCD
Thalassaemia
48 (81)
4 out of 59 patients were managed
for ≥ 12 months with deferasirox
3 (5)
Serum ferritin (µg/L)
(mean ± SD)
2,117 ±
1,307
LIC (mg Fe/g dry wt)
(mean ± SD)
14.7 ± 1.8
Months on transfusions
prior to deferasirox
treatment (mean ± SD)
Retrospective review of 59 paediatric
patients (48 with SCD) with significant
iron overload at Texas Children’s
Hematology Center
44 ± 37.5
Serum ferritin levels decreased in
44% of compliant patients
“Outside of clinical trials, deferasirox
can be utilized safely as an oral iron
chelator, although adherence to
therapy still presents a challenge”
53% had received prior deferoxamine
Raphael JL, et al. Pediatr Blood Cancer. 2009;52:616-20.
Como monitorar o paciente com Deferasirox
Frequência dos eventos adversos no
uso do Deferasirox nos estudos clínicos
Eventos
adversos
Freqüência
(%)
36
Observações
Gastro- intestinal
(náuseas,vômitos,
diarréia e dor
abdominal)
26
Leve a
moderada;transitória ,autolimitada ;dose dependente;
Eritema de pele
7
Leve a
moderada;transitória ,autolimitada ;dose dependente;
Aumento não
progressivo da
creatinina sérica
Leve, maior variação dentro
da normalidade. Dose
dependente
Frequência dos eventos adversos no uso
do Deferasirox nos estudos clínicos
Eventos
adversos
Elevação das
transaminases
Perda de audição
em altas freqüências
e opacidade
lenticular
Freqüência
(%)
2
Observações
<1
Não comumente observada em
pacientes usando DFX
Maioria tem elevação previa
antes do tratamento com DFX.
Incomum quando maior que
10x o limite superior da
normalidade (0,3%)
Deferasirox Summary of Product Characteristics
Deferasirox :Segurança
 Aumento leve não progressivo, dose-
dependente nos níveis de creatinina sérica
(36,4% no grupo-DFX x 22,2% no grupo-DFO).
 Houve pacientes que tiveram níveis de
creatinina acima dos limites normais em ambos
os grupos(2,3% x 3,2%).
 30 % dos pacientes em ambos os grupos
tiveram relação proteinúria/creatinina >0,2mg /
mg no basal e não houve mudança ao longo do
estudo.
Vichinsky E et al. Br J Haematol 2006,136:501-8.
Safety profile of deferasirox in patients with
SCD: 3.5-year follow-up
 Overall, 67 patients (50.8%) had an AE considered by the investigator to be
drug-related, the most frequent of which affected the gastrointestinal system
Most common (> 4% overall) drug-related AE, by severity
AE
Nausea
Diarrhoea
Vomiting
Abdominal pain
Frequency, n (%)
20 (15.2)
14 (10.6)
8 (6.1)
6 (4.5)
Mild
15 (11.4)
9 (6.8)
5 (3.8)
5 (3.8)
Severity, n (%)
Moderate
5 (3.8)
4 (3.0)
3 (2.3)
1 (0.8)
Severe
–
1 (0.8)
–
–
 Five patients (3.8%) had an increase in alanine aminotransferase > 10 x ULN on
at least one visit; baseline levels were already above ULN in two patients
 Nine patients (6.8%) had two consecutive increases in serum creatinine
that were both > 33% above baseline and ULN; however, there were no
progressive increases
AE = adverse event.
Vichinsky E, et al. Poster presented at ASH 2008:[poster 525];
Vichinsky E, et al. Haematologica. 94:[abstract 200].
Dotted line represents serum ferritin
threshold of 2,500 µg/L
4,000
SF level associated with significant negative outcomes
3,500
3,000
2,500
2,000
1,500
1,000
500
Mean LIC ± SD in year prior to
study entry (mg Fe/g dry wt)
Median serum ferritin at entry (μg/L)
Estudo EPIC /2409 _DF
25
Dotted line represents LIC threshold
of 7 mg Fe/g dry wt
20
15
10
5
0
0
All
TM
TI
Prior iron chelation
therapy (%)
MDS AA
SCD Rare DBA
All
TM
TI
MDS
AA
(n = 125) (n = 92) (n = 4) (n = 16) (n = 5)
SCD Rare
DBA
(n = 6)
(n = 2)
All
(N = 1,744)
TM
(n = 937)
TI
(n = 84)
MDS
(n = 341)
AA
(n = 116)
SCD
(n = 80)
Rare
(n = 43)
DBA
(n=14)
58.6
66.7
78.6
40.2
26.7
62.5
55.8
71.4
1.6
1.3
–
4.1
–
1.3
2.3
–
Deferoxamine
/deferiprone
16.7
25.0
4.8
7.0
5.2
12.5
11.6
14.3
Other
0.3
0.4
–
0.3
–
–
–
–
None
23.0
7.0
16.7
48.4
68.1
23.8
30.2
14.3
Deferoxamine
Deferiprone
Cappellini MD, et al. Haematologica. [Epub ahead of print 2009 Nov 30].
Cappellini MD, et al. Blood. 2008;112:abstract 3880. Poster presentation.
Com a melhora da sobrevida dos pacientes
falciformes é possível que cada vez mais
pacientes precisem de transfusão e assim
mais pacientes poderão desenvolver
sobrecarga de ferro e mais estudos serão
necessários para avaliar as peculiaridades da
patologia ,inclusive com relação aos órgãos
–alvo relacionados a doença falciforme e a
sobrecarga de ferro,ao stress oxidativo e ao
estado inflamatório crônico.
Conclusões
 Sobrecarga de ferro secundária à transfusão é um
problema comum na doença falciforme(DF), já que a
maioria deles terá recebido uma quantidade
significativa de transfusões até a vida adulta;
 O metabolismo e o tráfico do ferro são diferentes na
DF e estudos são necessários para avaliar qual o
impacto da sobrecarga de ferro na morbidade e
sobrevida destes pacientes;
 A quelação de ferro já é disponível para estes
pacientes e deve ser individualizada para
potencializar resultados favoráveis.