Gerenciamento de Risco

Transcrição

FARMACOVIGILÂNCIA
Um novo olhar sobre o setor
Claudio Pericles, MD, MBA, MSc
Ipsen Brasil & LA
December 10, 2010
1
2
http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_withdrawn_drugs
Agentes removidos do mercado 2000-2010
3
Troglitazone (Rezulin)
2000
risk of hepatotoxicity
Alosetron (Lotronex)
2000
risk of fatal complications of constipation; reintroduced 2002 on a restricted basis
Cisapride (Propulsid)
2000s
risk of cardiac arrhythmias
Amineptine (Survector)
2000
hepatotoxicity, dermatological side effects, and abuse potential.
Phenylpropanolamine (Propagest, Dexatrim)
2000
risk of stroke in women under 50 years of age
Trovafloxacin (Trovan)
2001
risk of liver failure
Cerivastatin (Baycol, Lipobay)
2001
risk of rhabdomyolysis
Rapacuronium (Raplon)
2001
risk of fatal bronchospasm
Rofecoxib (Vioxx)
2004
risk of myocardial infarction
Co-proxamol (Distalgesic)
2004
UK: overdose dangers.
hydromorphone extended-release (Palladone)
2005
accidental overdose when administered with alcohol
Thioridazine (Melleril)
2005
UK: cardiotoxicity
Pemoline (Cylert)
2005
U.S.: hepatotoxicity
Ximelagatran (Exanta)
2006
risk of hepatotoxicity
Pergolide (Permax)
2007
U.S.: risk of heart valve damage. Still available elsewhere.
Tegaserod (Zelnorm)
2007
risk of cardiovascular ischemic events, including heart attack and stroke.
Aprotinin (Trasylol)
2007
increased risk of complications or death
Inhaled insulin (Exubera)
2007
doubts over long term safety and excessive costs
Lumiracoxib (Prexige)
2008
serious side effects, mainly liver damage
Rimonabant (Accomplia)
2009
risk of severe depression and suicide
Efalizumab (Raptiva)
2009
risk of progressive multifocal leukoencephalopathy;
Sibutramine (Reductil)
2010
Europe, Australasia, and U.S.: increased cardiovascular risk
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
2010
U.S.: risks of veno-occlusive disease and poor result in acute myeloid leukemia (AML)
Rosiglitazone (Avandia)
2010
Europe/US: risk of heart attacks and death.
http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_withdrawn_drugs
Agentes removidos do mercado 1950-1999
4
Thalidomide
1950s–
1960s
Withdrawn because of risk of teratogenicity; returned to market for use in leprosy and multiple
myeloma
Lysergic acid diethylamide (LSD)
1950s–
1960s
withdrawn after it became widely used recreationally
Diethylstilbestrol
1970s
risk of teratogenicity
Phenformin and Buformin
1978
risk of lactic acidosis
Ticrynafen
1982
risk of hepatitis
Zimelidine
1983
risk of Guillain-Barré syndrome
Phenacetin
1983
risk of cancer and kidney disease
Methaqualone
1984
risk of addiction and overdose
Nomifensine (Merital)
1986
risk of hemolytic anemia
Terodiline (Micturin)
1991
Prolonged QT interval
Temafloxacin
1992
US: allergic reactions and cases of hemolytic anemia,
Flosequinan (Manoplax)
1993
US: increased risk of hospitalization or death
Alpidem (Ananxyl)
1996
rare but serious hepatotoxicity.
Chlormezanone (Trancopal)
1996
rare but serious cases of toxic epidermal necrolysis
Fen-phen (popular combination of
fenfluramine and phentermine)
1997
Phentermine remains on the market, dexfenfluramine and fenfluramine – later withdrawn as
caused heart valve disorder
Tolrestat (Alredase)
1997
risk of severe hepatotoxicity
Terfenadine (Seldane, Triludan)
1998
risk of cardiac arrhythmias; superseded by fexofenadine
Mibefradil (Posicor)
1998
dangerous interactions with other drugs
Etretinate
1990s
Risk of birth defects; narrow therapeutic index
Tolcapone (Tasmar)
1998
Hepatotoxicity
Temazepam (Restoril, Euhypnos,)
1999
diversion, abuse, and overdose deaths
Astemizole (Hismanal)
1999
Arrhythmias because of interactions with other drugs
Grepafloxacin (Raxar)
1999
Prolonged QT interval
Farmacovigilância (FV)
Ciência e atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e
prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionadaos à
medicamentos
OMS
Os estudos pré-comercialização são insuficientes para garantir um perfil de
segurança. Relatos de eventos aversos (ADRs) podem bastar para se
interpor decisão regulatória abrupta
ISoP and ISPE discussions, Philadelphia, August 2003
Pharmacoepidemiol Drug Saf 14, 665-667, 2005
Epidemiologia >> Estatística >> Lançamento >> Estatística >> Vigilância (PMS)
Foco em
•
•
•
•
5
Melhoria dos cuidados e segurança do paciente
Melhor entendimento do perfil risco-benefício e de subpopulações mais adequadas
Melhor comunicação médico-paciente
Uso racional e seguro de medicamentos
Farmacovigilância (FV) – cont.
FV Pré-Comercialização é insuficiente:
• Estudos clínicos lidam com pequenas amostras, “encaixotadas”, sob cuidados médicos
de alta qualidade
FV como área de tensão:
• Custo para coleta e manejo (SAC >>> Central PV)
• Risco ao ciclo de vida de um produto
• E, nos dias atuais, controvérsias sobre privacidade, transparência, responsabilidade
Tendência atual:
• Sistemas de “data mining”
– Captam interações sutis, precoces e complexas
– NÃO DISPENSA a revisão do caso inicial, nem comprovações clínico-biológicas
“Aqui, Farmacovigilância só vai ser prioridade no
dia em que isso ameaçar meu emprego ou
mandar gente pra cadeia.”
(dito por um Diretor de Área Médica de uma BigPharma)
6
Cenário Pré-2004
7
Cenário Pós-2005

“Todas as drogas têm riscos…”

“Todas as drogas têm riscos!!!”

Apreciação da relação risco/
benefício

“Reguladores” múltiplos:

FDA como agência de
gerenciamento de risco

Discussões Bayesianas

Foco em sistemas PMS
•
•
•
•
•
•
•
Advogados, Juíszes e Procuradores
ONGs
Medical Journals
Mídia leiga
Associações de consumidores
Associações de pacientes
Associações médicas
Questionamentos FDA DEZ/2010
naltrexona+
bupropiona
Segurança em longo
prazo
Obesidade
Risco cardíaco
ácido valpróico
Teratogenia
Epilepsia
Spina bifida
Hipospadia
belimumab
Perfil de segurança
Lupus
Lenalidomide
Mieloma múltiplo
8
Neoplasias
secundárias
FV como Ciência & Prática em Evolução
Período
Quem
Número de ADRs
1998-2001
China
900
(1 Bilhão de habitantes)
1998-2001
Uppsala Drug Monitoring
Centre (UDMC)
>500.000
A China se juntou ao Programa de Farmacovigilância da OMS em 1998.
Fonte: Xi Sun et al., Chinese Cochrane Centre, Nov. 2004
9
ADRs 1995-2001 (Chile)
SISTEMA
Dermatológico
Haematológico
Nº
610
527
SNC
161
Gastrointestinal
115
Hepatico
44
Respiratório
83
Cardiovascular
98
Endoócrino
19
Geral
205
Outros
54
Sistema Chileno de FV1916
(CENIMEF)
TOTAL
http://www.ispch.cl/
10
%
32
28
8
6
2
4
5
1
11
3
100
CLASSE FARMACOLÓGICA
Nº
%
Antipsicóticos
496
36
Antineoplásicos
AINEs
Anticonvulsantes
Vacinas
Antidepressivos
131
115
102
77
34
9
8
7
6
2
Antibióticos
369
26
Outros
73
5
TOTAL
1397
100
Sistema Chileno de FV (CENIMEF)
11
CAUSALIDADE
CERTA
Nº
64
PROVÁVEL
POSSIVEL
1000
549
IMPROVÁVEL
CONDICIONAL
INCLASSIFICÁVEL
19
95
66
TOTAL
%
4
56
31
1
5
4
1793
Sistema Chileno de FV (CENIMEF)
12
100
% do Alvo quanto à Coleta de Relatos de ADRs na África
RaPID Pharmacovigilance Program
(as validated by Uppsala VigiFlow)
O3i
Alvo Recomendado por UMC/WHO
100%
90%
80%
% do alvo
em relação à
coleta de relatos
de ADR
70%
Botswana
Ghana
Sierra Leone
Sudan
Zambia
Zimbabwe
60%
50%
40%
30%
20%
A maioria dos países opera a
1% - 5% do alvo
10%
0%
13
Country
Qualidade dos Relatos de Pacientes
(LAREB, Netherlands, 2009)
60%
53%
50%
40%
32%
Boa
Média
Ruim
30%
20%
15%
10%
0%
Boa
Média
Ruim
http://www.lareb.nl/kennis/signalen.asp?lg=EN
14
Critérios Mínimos para um Bom Relato de ADR
AVANÇADOS
Evento
Follow Up, Resultado
Evento
Tratamento do ADR
Medicamento
Uso prévio? Reintroduzido?
Co-morbidades e HPP
MÉDIOS
MÍNIMOS
15
Paciente
Idade, Etnia, Peso, Altura
Evento
Tempo entre uso e ADR
Evento
Critérios de gravidade?
Medicamento
Dose, LOTE
Paciente
Iniciais, Gênero
Paciente
Gravidez?
Evento
Data, Descrição, Ongoing?
Medicamento
Nome
Qualidade dos Relatos de Médicos
(PubMed/ MedLine, 2010)
35%
33%
33%
33%
30%
25%
20%
Boa
Média
Ruim
15%
10%
5%
0%
Boa
Média
As assessed on DEC/10
16
Ruim
O que leva a um relato de FV?
Volume
de casos
Ambiente
Diagnóstico
do caso
do problema
Tempo,
ADR
Publicidade
Logística
Do caso
etc
17
Relacionamento
Gravidade
com produto
do caso
O que vai para o SAC?
Mudanças de aspecto
Mudanças de sabor
Uso fora da validade
Erros de preparo/ diluição
Alterações da embalagem e/ou lacre
Queixas pós-troca de medicamento (princípio ativo ou marca comercial)
Perda de cabelo ou reações de imapcto estético
Reações alérgicas
Falta de eficácia em medicamentos de alto custo
18
ADRs & PubMed/ MedLine
Relatos de ADRs são de qualidade precária e incompletos (Agarwal VK,
2010)
Dados de segurança, mesmo quando provenientes de estudos clínicos, são
insuficientes (Watanabe N, 2010)
Informações de segurança provenientes do FDA chegam à mídia leiga de
maneira alterada (Yong PL, 2009)
Intervenção educacional contínua está associada à melhora da qualidade
dos relatos de ADRs (Olsen S, 2007; Sevene E, 2008; Pedrós C, 2009)
É importante padronizar e utilizar uma linguagem “natural” para o relato de
ADRs (Gysbers M, 2008)
Propagação de um sistema neural Bayesiano e sistemas de “data mining”
(Bate A, 2007)
Metodologia e resultados da implantação de sistemas de “data mining” do
tipo PEM (Prescription Event Monitoring) (Clark DW, 2006)
Sistemas on-line de relato de ADRs (Ashcroft DM, 2006)
19
Limitações dos Estudos Clínicos
Critérios
limitados
3500
3000
2500
Duração
limitada
2000
1500
Doses
isoladas
1000
500
Voluntários
sadios
0
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Limitações das bases de dados de estudos clínicos:
•Crianças, idosos e gestantes
•Nefropatas, hepatopatas e co-morbidades variadas
•Polimorfismos genéticos
•Minorias étnicas
20
Planejamento de FV
Pré-lançamento
Pós-comercialização
Qualidade
Quantidade

Deve ser contínuo, incluindo PMS

Documentar e comunicar riscos

Buscar colaboração externa (universidade, agências…)

Atuação proativa

Faz parte das diretrizes do FDA e EU
ICH E2E at ICH6 Osaka (14 November 2003)
21
FARMACOVIGILÂNCIA:
PROBLEMAS & TENDÊNCIAS
December 10, 2010
22
Geração & Interpretação de Sinais: Método Tradicional
Exposição do
Paciente
Dados
comparativos
Consultar
Marketing
Caso(s)
Suspeito(s)
Identificar
sinais
potenciais
Consultar
Base de dados
Sinais
potenciais
Consultar
IT
Avaliação
Estatística
23
Integrar
Informação
Sinal(is)
Refinado(s)
Consultar
Literatura
Background
Ação
Processo de Farmacovigilância
Métodos
tradicionais
Data
Mining
Detecção de Sinais
Geração de Hipóteses
Insight externo
Impacto Público,
Risco/ Benefício
Refutar/Verificar
Tipo A
(Baseada em mecanismo)
Tipo B
(Idiossincrática)
24
Estimar
Incidência
Agir
Informar
Mudar Bula
Restringir uso/
Retirar
Problemas …
25

Associações importantes: classificação da doença, idade, gênero, tempo de uso
da medicação…

Determinação da frequência de ADRs com base na incidência acumulada de
ADrs pode não ser a melhor ferramenta.

Odds ratio ≠ Relative Risk

Base de dados ampla é importante, para permitir mais interações
medicamentosas (com drogas novas e antigas)

Bases de dados individuais não costumam incluir vacinas e OTC

Bases de dados são falhas em indicar CAUSALIDADE

Algumas associações de sinais refletem subopulações de pacientes

Difícil determinar “falsos positivos”: implicações éticas e legais

Para obter respostas valiosas, é importante formular adequadamente as
questões, com base em dados clínicos e epidemiológicos.
E mais problemas…
O que fazer com os problemas relacionados à dispositivos?
• E.g., pó inalatório sem gás propulsor
O que fazer com o equívoco/ má administração “crônica”?
• E.g., agente biológico de dose e resposta individual variável
• E.g., medicamento popular entre médicos, mas que requer treinamento adequado
O que fazer com o “abuso” crônico, não psicotrópico?
• E.g., agente broncodilatador de meia-vida curta
O que fazer com um relato de medicamento sem marca?
• E.g., vacinas, no Brasil
• E.g, “genérico”
O que fazer com um EA pós-uso de falsificado?
O que fazer com o uso “off label” disseminado?
26
Tendências em FV: Mudança de Prioridades
Gerenciamento de Risco
HOJE
(Passivo)
Gerenciamento
De Risco
Relatos agregados
Relatos agregados
Gerenciar
FUTURO
Casos
(Proativo)
Gerenciar casos de AEs
27

Maior transparência na divulgação de dados de estudos clínicos

Uso de farmacogenômica para identificar subpopulações susceptíveis

Obrigatoriedade de estudos PMS (≠ “seeding” !)

Incentivos a braços de extensão em subpopulações especiais

Sistemas Epidemiológicos de IT

“Good Vigilance Practice” (GVP)
Brasil: RDC 04/2009
RDC ANVISA 04/2009
•
•
•
•
Qualidade, armazenamento e prazos de relatos
Relatórios periódicos
Plano de contingência e Plano de minimização de risco
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/dd41fc00415701b28bbb9b249cb8e0e2/far
maco4.pdf?MOD=AJPERES&useDefaultText=0&useDefaultDesc=0
MedDRA
Evento Adverso
28
Plano de
minimização de risco
Reação Adversa
Sinal
Plano de
contingência
Métodos de Gerenciamento de Risco

Educação
•
•
•

Monitoração
•

29
Subpopulações especiais
Doenças concomitantes
Medicações concomitantes
Restrição à prescrição
•
•
•
•

Clínica, Laboratorial etc
Restrição de uso
•
•
•

Bula (SmPC) e Orientação ao Paciente (PIL)
Materiais promocionais
Auditorias
Receituários especiais
Titulação de dose
Treinamento de médicos e farmacêuticos
Certificação de centros
Restrição a pacientes
•
•
•
Métodos contraceptivos
Estudos clínicos tipo PMS
Registros de pacientes/ bases de dados
Nova Regulação em Farmacovigilância
EUROPA/ EMEA
Proposta da Comissão EU, para simplificação e agilização de procedimentos
PSURs e ADRs mais simples para as drogas mais antigas
Disponível sob solicitação e/ou durantye inspeções (prazo de 7 dias para entrega)
Boa parte das empresas têm baseado seu PVMF no MHRA’s Summary of
Pharmacovigilance Systems (SPS).
USA/ FDA
FV robusta e ativa
“FDA deve identificar necessidades não preenchidas quanto à segurança de
medicamentos.”
FDAA, Seção 601
“FDA tem autoridade expressa para ordenar estudos de segurança - “PMS” - e requerer
mudanças na bula”
“Decisões acerca de segurança envolvem escrutínio variável, e diferentes pessoas,
ainda que razoáveis e com significativa expertise, podem discordar.”
FDA Guidance, Drug Safety Information — FDA’s Communication to the Public
FDAA, Seções 904-915
30
FDA
SITUAÇÃO ATUAL

Incapacidade de detectar e gerenciar problemas relativamente óbvios

Incapacidade de detectar e comunicar sinais

Incapacidade de coletar a plenitude dos dados de estudos clínicos
TENDÊNCIAS

FDA passa a enfatizar compliance e controles internos

AUDITORIAS internas, proativas, por conta das companhias

Colaboração FDA/ EMEA

Criminal Enforcement & Product Liability (“Effective and Dissuasive Penalties”)
• Drug Safety Failures Implicate Both The Federal Food, Drug and Cosmetic Act (GMPs, GCPs, Adulterated
Drugs) and The Health Care False Claims Act and Anti-Kickback Law
•
•
•
•
31
Corporate Healthcare Settlements Up to Almost $1 Billion
Criminal Exposure: Jail And Large Fines (Felony or Misdemeanor )
Civil Penalties for Individuals: Up to Tens of Millions
State Consumer Fraud
PV Master File (PVMF)
Seções Básicas
• 1) Contact details (Qualified Person and PV Central)
• 2) Marketing authorizations
–
–
–
–
•
•
•
•
•
•
•
32
All MKT authorizations worldwide
All withdrawals in the last 5 years
All safety restrictions and SmPC changes in the last 2 years.
Risk minimisations activities
3) Company structure and Operating Model (incl. portfolio, mergers and PV organization)
4) PV-related CVs and Job descriptions
5) 3rd Party Agreements
6) Clinical Trials
7) PV-related Compliance measures (incl. SUSARs and PSURs)
8) PV-related computerized systems
9) PV-related Quality Management & Assurance (incl. audit & inspection activities, plus
archiving details)
FARMACOVIGILÂNCIA
como SOLUÇÃO
December 10, 2010
33
Talidomida: Gerenciamento de risco

Retirada do mercado na década de 1950
•
•

Altos resultados de eficácia
•
•
•
•
•
•
•
Mieloma múltiplo
Eritema nodoso
Doença de Crohn
Eritema multiforme
LE discóide, AReumatóide, Síndr Behcet, Síndr Waldenstrom
Estomatite aftosa relacionada à AIDS
Reações enxerto-versus-hospedeiro

FDA concedeu status de “droga-órfã”

Monitoração intensiva durante tratamento
•
•
34
Elevado índice de teratogenia, se usada durante a gravidez
Pode ocasionar trombo-embolsimo
Método contraceptivo
Monitoração cardiovascular
Clozapina – Gerenciamento de Risco

Eficácia clara na esquizofrenia

Preocupação: Discrasias sanguíneas

Método de Gerenciamento:
•
•
•
35
Envio periódico de sangue para análise
Laboratórios certificados
Resultados expressos em VERDE/ AMARELO/ VERMELHO
Gerenciamento de risco: Rituximab (MabThera) e
Infliximabe (Remicade)

Anti-TNF:
•
•

Risco:
•

TNF é importante mecanismo de imunidade celular (e.g., BK)
Método de Gerenciamento:
•
•
•
36
Bloqueiam citocinas inflamatórias
Eficácia clara na Artrite Reumatóide
Evitar uso em portadores de BK
RX tórax e PPD antes da prescrição
Em vários países, sistemas de registro de pacientes
Gerenciamento de Risco: Sertindole (SERLECT)
Cause of death
Standaridized mortality
ratio (95% CI)
Incidence rate ratios
(95% CI)
All causes
087 (0.35-1.80)
0.60(0.24-1.26)
Suicide
1.30 (0.03-7.24)
0.95 (0.02-5.79)
Suicide and open
verdict
Cardiovascular
0.83(0.02-4.60)
0.060(0.01-3.54)
0.73 ((0.09-2.63)
0.50(0.06-1.85)
FIRST

Relatos de prolongamento QTc, arritmias cardíacas e morte súbita

Retirada espontânea do mercado Europeu, a despeito da boa eficácia antipsicótica
THEN…

Comparative study of prolongation of the QTc interval, cardiac dysrhythmias and mortality
(sertindole, risperidone and olanzepine) Wilton L, Heeley E, Pickering R, Shakir S. J
Psychopharmacol.2001;15(2);120-6

Estudo PEM vs dois outros antipsicóticos atípicos (olanzapina e risperidona)

Estudo comparativo de risco cardiovascular

6 casos de prolongamento do intervalo QT em 462 patients (1.3%, 95% CI 0.5-2.8%).
FINALLY…
37

Reintrodução do medicamento no mercado

Prescrição sob registro, em pacientes não cardiopatas
Gerenciamento de risco: Bosentan (TRACLEER)
Tracleer. (bosentan): antagonista do receptor da endotelina
Alta eficácia no tratamento da hipertensão pulmobnar grave (HAP)
.HAP tem alta morbidade e mortalidade, com reduzidas opções terapêuticas.
Riscos:
•Hepatotoxicidade
•Teratogenia
Gerenciamento:
Testes de gravidez mensais
Pacientes em Registro/ Programa de Acesso
Dispensação por Farmacêuticos treinados
Monitoração mensal das enzimas hepáticas (ALT e AST) e bilirrubina
Médicos prescritores especificamente capacitados (Cardio e Pneumo)
Não prescrito em casos de PAH secundária (especialmente pós-uso de
Phen-Fen)
Gerenciamento de Risco: Carvedilol

Bloqueador alfa + beta

Previamente aprovado em HAS e angina

Nova indicação: ICC grave (NYHA II & III)

Estudo:
• Carvedilol in the treatment of heart failure - Interim report in 847 patients
Acharya N, Wilton LV, Shakir S. Int J Clin Pharmacol Ther.2005.43;1:1-6.
• Melhora da classificação NYHA em 43% dos casos
• <2.5% de deterioração clínica
Risco:
• requer titulação cuidadosa
Gerenciamento:
• Prescrição somente por especialista
• Monitoração intensiva por 6 meses
39
Referências
ICH E2E
• www.ich.org
Obrigado!
EMEA
• www.emea.europa.eu
[email protected]
[email protected]
FDA
• www.fda.gov
Health Industry forum
• healthforum.brandeis.edu
40