Newsletter - GETH – Grupo de Estudos de Tumores Hereditários

Volume 3
Número 09
09 de abril de 2005
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
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Uma
o Bra
publicação
semanal do Grup
Publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
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Mutações no TP53 em famílias
brasileiras com síndrome Li-Fraumeni ou
Li-Fraumeni-Like: amplo espectro tumoral em portadores da mutação R337H
Maria Isabel W Achatz
Departamento de Oncogenética - Hospital do Câncer A.C. Camargo
A síndrome de Li-Fraumeni está associada à mutação germinativa no
gene TP53. Até o momento foram descritas 264 mutações germinativas em
261 famílias. As mutações germinativas no TP53 foram encontradas em 77%
das famílias com síndrome Li-Fraumeni (LFS) e, em 40% das famílias com
síndrome Li-Fraumeni-Like (LFL). As mutações estão depositadas no banco
de dados da Agência International para Pesquisa do Câncer (IARC).
O espectro tumoral da LFS é amplo. Dentre os tumores mais comuns
estão o carcinoma de mama, sarcomas de partes moles e ósseos, tumores
cerebrais, leucemias, linfomas, tumores da glândula adrenal e de estômago.
A idade de diagnóstico dos tumores nos portadores de mutação no TP53
é inferior a média de idade dos indivíduos sem a mutação. Os tumores da
glândula adrenais e sarcomas são diagnosticados, em maioria, na infância.
Oliver et al. (2003) verificaram que a média de diagnóstico do câncer de
mama, em indivíduos portadores de mutação no TP53 é 34,6 anos, inferior
a média nos não portadores (42,3 anos). Esta diferença é estatisticamente
significativa.
O gene TP53 é um gene supressor de tumor, considerado o “guardião
do genoma”. Está localizado no cromossomo 17p13.1, e possui 11 Exons, com
tamanho aproximado de 20kb. Codifica um fator de transcrição, a proteína
nuclear p53, que possui 393 aminoácidos. Liga-se em tetrâmetros à seqüências
específicas de DNA e atua como fator de transcrição dos genes reguladores
da proliferação celular.
A proteína p53 atua na resposta celular a danos ao DNA. Promove a
transcrição do gene p21, que é inibidor da via das ciclinas, proporcionando
parada no ciclo celular (fase G1). Atua também no reparo do DNA danificado
Mutações no TP53 em famílias brasileiras
e ativa a via de apoptose.
A primeira mutação no TP53 em um
indivíduo com câncer foi relatada em 1989.
Foram descritas mais de 18.000 mutações
pontuais no TP53: 97% são somáticas e 3% são
germinativas. Aproximadamente, 50% dos
tumores apresentam perda de função no p53.
As mutações são, em maioria, missesse, mas
também podem ocorrer mutações non-sense,
deleções frameshift ou inserções de seqüências
repetidas.
Birch et al. (1998) identificaram correlação
genótipo-fenótipo: tumores de mama foram
associados à mutações no Codon 133; tumores
do sistema nervoso central foram associadas
à mutações no Codons 175, 245 e 248; e câncer
adrenocortical foi associado à mutações nos
Codon 151, 152, 219, 220, 337.
Ribeiro et al. (2001) investigaram 25
famílias na periferia de Curitiba, e identificaram
que, dos 37 indivíduos com câncer adrenocortical
na infância, 36 apresentavam mutação no Codon
337.
No Hospital do Câncer está sendo
conduzido um estudo com o objetivo geral de
identificar mutações no gene TP53 em famílias
brasileiras com diagnóstico clínico de LFS ou
LFL. O estudo tem como objetivos específicos
correlacionar a presença e localização da
mutação germinativa no TP53 com o fenótipo;
e comparar o genótipo-fenótipo das famílias
brasileiras com o de outras famílias descritas
previamente no banco de dados de TP53 da IARC.
Foram selecionadas 44 famílias, brasileiras,
sem parentesco; 11 preenchiam critérios para
LFS e 33 para LFL. Do total, 31 famílias foram
selecionadas no Hospital do Câncer; 10 famílias
no Serviço de Genética Médica do Hospital de
Clínicas de Porto Alegre; e 3 foram selecionadas
no Instituto Nacional do Câncer, na Divisão de
Genética Médica.
2
Foi concluída a análise do TP53, e no
momento, ocorre a análise estatística. As famílias
serão convocadas para acompanhamento e
detecção de mutação e polimorfismos.
Contribuíram
para
este
estudo:
Laboratório de Genética de Câncer do Instituto
Ludwig, Hospital do Câncer, Hospital de Clínicas
de Porto Alegre, INCA e IARC.
BIBLIOGRAFIA
Birch JM, Blair V, Kelsey AM, Evans DG, Harris M,
Tricker KJ, Varley JM. Cancer phenotype correlates with
constitutional TP53 genotype in families with the LiFraumeni syndrome. Oncogene 1998;17:1061-8.
Olivier M, Goldgar DE, Sodha N, Ohgaki H, Kleihues
P, Hainaut P et al. Li-Fraumeni and related syndromes:
correlation between tumor type, family structure, and
TP53 genotype. Cancer Res 2003;63:6643-50.
Ribeiro RC, Sandrini F, Figueiredo B, Zambetti GP,
Michalkiewicz E, Lafferty AR. An inherited p53 mutation
that contributes in a tissue-specific manner to pediatric
adrenal cortical carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A
2001;98:9330-5.
GBETH Newsletter 2005; v 03 n 09