DOENÇAS PRIÔNICAS

Grupo de Neurologia Cognitiva e do
Comportamento
Departamento de Neurologia da FMUSP
Doenças Priônicas
Ricardo Nitrini
NEUROSUR 2004
Doenças Priônicas: Encefalopatias
Espongiformes Transmissíveis
•
Grupo de doenças caracterizadas por
progressiva vacuolização do córtex cerebral,
morte neuronal e proliferação glial
•
Presença no SNC de uma proteína anormal
resistente a proteases denominada prion
DOENÇAS PRIÔNICAS
• Acometem animais e seres humanos
• Transmissíveis
• Material transmissor não é inativado por processos que
inativam ácidos nucleicos
• Podem ser hereditárias
– (e, simultaneamente, transmissíveis)
DOENÇAS PRIÔNICAS
HUMANAS
• Kuru
• Doença de Creutzfeldt-Jakob
• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
• Insônia Fatal Familial
MARCOS HISTÓRICOS
• Kuru: Gajdusek & Zigas, 1957
• Semelhança com scrapie (Hadlow,
1959)
MARCOS HISTÓRICOS
• Transmissão do kuru: Gajdusek et al., 1966
• Transmissão da DCJ: Gibbs et al., 1968
• Transmissão da GSS. Masters et al., 1981
D. Carleton Gajdusek (1923- )
Prêmio Nobel 1976
MARCOS HISTÓRICOS
• Proteinaceous infectious agent: Prusiner, 1982
Stanley B. Prusiner (1942- )
Prêmio Nobel 1997
não infectado
infectado
Exposição à
proteinase K
Prusiner SB, 1998
PrPC Proteína normal (celular)
Gene localizado no braço curto do cromossomo 20
Éxon com 759 nucleotídeos
H1
Peptídeo
sinalizador
H2
H3
H4
S-S
GPI
Propriedades físico-químicas de PrPSc :
Insolúvel; forma agregados
Inativada em autoclave a 134o C
ou em NaOH 2M
Resistente à proteinase K (PrP 27-30)
DOENÇAS PRIÔNICAS
A principal hipótese patogênica baseia-se na transformação de uma proteína normal (PrPCC) em uma isoforma
Sc), parcialmente resistente
estruturalmente anormal (PrPSc
Sc atua como uma fôrma (template),
a proteases. A PrPSc
Sc, que se
transformando mais unidades de PrPCC em PrPSc
acumulam no interior da célula, destruindo-a.
MARCOS HISTÓRICOS
• Mutação no PRNP: Hsiao et al., 1989
• nova variante da DCJ: Will et al., 1996
Polimorfismo no codon 129
Pop. Caucasiana: 38% M/M
51% M/V
11% V/V
DCJ esporádico
DCJ iatrogênico
Predominância de homozigose
Está relacionado com a variabilidade do quadro clínico,
da evolução e dos achados anatomopatológicos.
Classificação das Doenças
Priônicas Humanas
•
Esporádicas
•
Hereditárias
•
Adquiridas
Doenças Priônicas Humanas
Esporádicas
Esporádicas:
Doença de Creutzfeldt-Jakob
(Insônia Fatal - Forma esporádica)
Doença de Creutzfeldt-Jakob
Esporádica
85 -90% casos
Igual prevalência entre os sexos
Incidência 1 : 1.000.000 hab./ ano
Idade média de início: 60 anos
Duração média: 8 meses
Doença de Creutzfeldt-Jakob Esporádica
Quadro Clínico
Pródromos
Insônia
Disartria
Hiperreflexia
Sd. Pseudo
bulbar
Dist. do
Movimento
Mioclonias
Astenia
Anorexia
Alt. Comp.
e memória
Ataxia
Nistagmo
Diplopia
Alucinações
Demência
global
Tremor
Sd de
Parinaud
Mutismo
Incoordenação
cerebelar
Cegueira
Cortical
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE
DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB
RES no exame
• DEFINITIVO: quadro clínico + PrPRES
neuropatológico
• PROVÁVEL: Demência rapidamente progressiva<2anos com
atividade periódica no EEG (ou proteína 14-3-3 no LCR; ou
hipersinal na RM-difusão) e pelo menos 2 abaixo:
– mioclonias;
– sinais cerebelares e/ou visuais;
– sinais piramidais e/ou extrapiramidais
– mutismo acinético.
• POSSÍVEL: semelhante ao provável mas sem exames
complementares sugestivos
Anatomia Patológica: DCJ
Anatomia Patológica: DCJ
DCJ:
Imunohistoquímica com
anticorpos anti-PrP (3F4)
EEG típico de DCJ:
Atividade
periódica curta
ENCEFALOPATIAS SUBAGUDAS COM
ATIVIDADE PERIÓDICA NO EEG
•
•
•
•
•
•
•
•
•
P.E.S.A.
Alzheimer
M-E herpética
Enc. Hepática
Enc. Anóxica
Enc. de Hashimoto
Enc. Límbica
D. Estriatonigral
Gliose Subcortical Pr.
•
•
•
•
•
•
Glioblastoma
Metástases
Abscessos
Neurossífilis
Men. Criptocócica
Hematoma
intracraniano
• Hiperparatiroidismo,
hipercalcemia
• Li, tricíclicos, Bi
14-3-3 protein in the CSF of patients with
rapidly progressive dementia
N. Huang, S.K. Marie, J.A. Livramento, R. Chammas,
R. Nitrini. Neurology 2003.
14-3-3 em 46 casos de demência
rapidamente progressiva
• DCJ definida/provável N=17 (14 com 14-3-3
positiva)
• DCJ possível N= 7 (3 com 14-3-3 positiva)
• Outras demências 22 (3 com 14-3-3 positiva)
– (hipercalcemia, doença de Alzheimer, múltiplas
hemorragias)
Proteína tau no líquido cefalorraquidiano
na DCJ (comprovada A/P)
• Provável N=77 [proteína tau>1300pg/ml] 74/77
• Possível N=26
”
• Outras N= 6
”
”
23/26
”
6/6
(14-3-3 positiva em 4)
Otto et al., Neurology, 2002.
CONCLUSÕES
• O diagnóstico de DCJ deve ser baseado no
conjunto de dados clínicos e de ex.
complementares
• Apesar de o diagnóstico definitivo somente
ser possível com exame neuropatológico
(presença de PrPSc), biópsia cerebral só
deve ser indicada para excluir outro
diagnóstico
Doenças Priônicas Humanas Hereditárias
•
D. de Creutzfeldt-Jakob familial
•
Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
•
Insônia Fatal Familial
•
Atípicas
Doença de Creutzfeldt-Jakob
Familiar
10 - 15% casos
Autossômica dominante
• Início mais precoce
• Duração mais longa
Doença de Creutzfeldt-Jakob
Familial
R.Nitrini
Codon 183
Início 44 anos
Duração de 4 anos
Alteração precoce da personalidade
Demência fronto-temporal
Anatomia Patológica:
DCJ (mutação T183A)
Doença de
Gerstmann-Sträussler- Scheinker
Autossômica Dominante
Incidência 10 : 100.000.000
Apresenta-se entre 30 a 70 anos
Degeneração espino-cerebelar e córtico-espinhal
Morte em 2 a 10 anos - média de 5 anos
Doença de
GSS
Insônia Fatal Familial
P.Gambetti, E.Elugaresi, 1996
Autossômica dominante
Mutação codon 178
Idade de início 35 a 61 anos
Curso da doença 7 - 25 meses
Insônia Fatal Familial
P.Gambetti, E.Lugaresi, 1996
Distúrbio do sono
• Insônia progressiva e intratável
• Alucinações complexas
• Estupor e coma
Alterações autonômicas
• Hiperhidrose, Pirexia, Hipertensão,
• Altos níveis de cortisol
• Alteração do ritmo circadiano
Insônia Fatal Familial
P.Gambetti, E.Elugaresi, 1996
Sinais Motores
• Ataxia, Mioclonia, Disartria, Sinais piramidais
Mioclonias
Distúrbio Cognitivo
• Distúrbio precoce da Atenção
• Dificuldade na ordem temporal dos eventos
• Alterna alerta com “status onírico”
Doenças Priônicas Humanas
Adquiridas
Adquiridas
Kuru
Doença de Creutzfeldt-Jakob
- forma iatrogênica
Nova variante da doença de Creutzfeldt-Jakob
Kuru:
Imunohistoquímica com anticorpos anti-PrP (3F4)
Doença de Creutzfeldt-Jakob
Iatrogênica
Transplante de córnea
Hormônio de crescimento de cadáveres
Aloenxertos de dura-máter
Eletrodos intracorticais
NOVA VARIANTE DA
DOENÇA DE
CREUTZFELDT - JAKOB
Nova Variante da DCJ
• 1986 - primeiros casos de BSE
• 1988 - proibido uso de ração com proteína animal;
notificação compulsória de BSE
• 1990 - Centro de controle de unificado para
doenças priônicas humanas na GB
• 1995 - Casos de DCJ atípicos (nvDCJ)
• 1997 - Demonstrado vínculo nvDCJ-BSE
DIAGNÓSTICO da nvDCJ
• I
• a) doença neuropsiquiátrica progressiva
• b) duração dos sintomas > 6 meses
• c) investigação não sugere outro diagnóstico
• d) sem exposição iatrogênica a prions
DIAGNÓSTICO da nvDCJ
• II
• a) sintomas psiquiátricos inaugurais
b) dores/disestesias dolorosas persistentes
c) ataxia
d) mioclonia ou coréia ou distonia
e) demência
• III
• a) EEG sem atividade periódica
• b) hipersinal bilateral no pulvinar (RM)
• IV a) biópsia de tonsila positiva
Confirmado (definido): quadro clínico + neuropatologia
Nova Variante da DCJ na GrãBretanha (até 30 de julho de
2004)
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
3
10
10
18
15
28
20
17
18
3
TRATAMENTO
• Não há tratamento recomendado para as
doenças priônicas. Para as adquiridas,
prevenção é essencial
TRATAMENTO
• Maleato de Flupirtine
– Analgésico não-opióide
– Efeito citoprotetor in vitro e in vivo sobre
neurônios que foram induzidos à apoptose.
• Quinacrina + Clorpromazina n DCJ
Estudo duplo-cego com maleato de
flupirtine na DCJ
• 13 casos com flupirtina 100 mg 3 a 4x/dia foram
acompanhados por cerca de 3,5 meses e
comparados com casos que receberam placebo;
• Pacientes tratados com flupirtina pioraram menos
no Adas-Cog (+8,4±15,3) que os com placebo
(+20,6 ±15,1) p=0,02
• A sobrevida não foi diferente entre os dois grupos
Otto et al., Neurology 2004
PREVENÇÃO
1. Autópsia
• Evitar ferimentos cortantes ou penetrantes usando
luvas adequadas (teflon ou metálicas), proteção
ocular e oral
• Usar proteção de plástico descartável sobre a
mesa
• Remoção do cérebro: a cabeça deve ser colocada
sobre uma espessa placa de celulose e aberto com
uma serra manual
• Descartar plástico, celulose, restos de tecido
(incineração junto com outros materiais do hospital)
• Consensus Report. Brain Pathology 1995
PREVENÇÃO
2. Descontaminação
• Autoclave (Vapor) 1340 C por uma hora
• Outros materiais: NaOH 2N (80g/litro) por 1 hora
(não usar para materiais de alumínio)
• ou hipoclorito de sódio (NaOCl) 5% por 2 horas
• (corrosivo para aço)
• Consensus Report. Brain Pathology 1995
CONCLUSÕES
• Doenças priônicas humanas são encefalopatias
transmissíveis, geralmente espongiformes
• Podem ser esporádicas, adquiridas e hereditárias
• São raras; a mais freqüente é a DCJ
• Outras doenças são: Kuru
Kuru,, GSS e IFF.
• A nova variante merece cuidados especiais de
acompanhamento epidemiológico
• Ainda não existe tratamento específico
• Outras doenças podem ter etiopatogenia similar
Doenças Priônicas Humanas
•
•
•
•
•
Ricardo Nitrini
Sergio Rosemberg
Luís Sidônio T. da Silva
Nancy Huang
Paulo Caramelli
•
•
•
•
Ricardo R. Brentani
Vilma R Martins
Rosa M. S. Castro
Michelle Landemberger
• Mayana Zatz
• Maria Rita Passos-Bueno
• Paula Iughetti
• Suely K. Marie
• Andrea LeBlanc
FIM
Placa “Florida” na nova variante DCJ
Imunohistoquímica anti-PRP na nova variante da DCJ (cerebelo)
Curvas de sobrevida de
camundongos infectados
Com tecido cerebral
Bruce et al., Nature, 1997
Diagnóstico
• Investigation of variant CJD and other human prion
diseases with tonsil biopsy samples
Hill AF et al. Lancet 1999
• Imaging of new variant CJD: the pulvinar sign
Sellar RJ et al. Neuroradiology 1999
• Prion protein in urine
Shaked GM et al. B Med J, 2001
Diagnóstico
Ann Neurol 2000; 47:575-82
Diagnóstico
Diagnóstico
Diagnóstico
Diagnóstico
Diagnóstico
Diagnóstico
Diagnóstico
Descriptive Patient Characteristics
(n=108)
MM1
(n=70)
MM2
(n=3)
MV1
(n=8)
AGE AT
ONSET
64.1
(9.4)
66.5
(7.8)
64.6
(3.8)
SEX M/F (ratio)
1:1.5
1:1.6
DURATION
8.8
(7.3)
7.4
(6.9)
DEMOGRAPHICS
ALL
(n=10)
VV1
(n=2)
VV2
(n=15)
61.8
(7.5)
61.4
(7.0)
27.0
(5.7)
60.9
(10.5)
1:1.5
1:1
1:1
2:0
1:2.7
16.9
(6.7)
4.0
(2.7)
17.6
(5.7)
-
7.9
(3.3)
MV2
Zerr et al., Ann Neurol 2000
Sensitivity of Technical Investigations by Prion Protein
Type and Codon 129 Genotype in CJD
PrP type and
129 genotype
N=108
EEG (PSWCs)
(%)
14-3-3
(%)
MRI (T2)
(%)
MM1
70
80
96
68
MM2
3
33
100
0
MV1
8
75
100
2
MV2
10
0
30
8
VV1
2
0
100
0
VV2
15
0
100
70
Zerr et al., Ann Neurol 2000