Redução da Reestenose Coronária Intra

Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 20-29.
Arruda JA, et al. Redução da Reestenose Coronária Intra-Stent com Agentes Farmacológicos Sistêmicos: Metanálise de Estudos
Randomizados com Seguimento Angiográfico. Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 20-29.
Artigo Original
Redução da Reestenose Coronária Intra-Stent com
Agentes Farmacológicos Sistêmicos: Metanálise de
Estudos Randomizados com Seguimento Angiográfico
J. Airton Arruda1,2*, Igor Castro Bienert1,2, Bruno M. Moulin1,2, Fábio S. Brito Jr3,4,5,
Paulo R. A. Caramori6,7, Valter C. Lima3,5
RESUMO
SUMMARY
Introdução: Os stents eluidores de drogas reduziram significativamente os índices de reestenose. Entretanto, questões de
segurança e custo-efetividade, sobretudo em cenários de
maior risco para reestenose intra-stent, continuam estimulando
pesquisas com terapias alternativas. Os agentes anti-reestenose
administrados sistemicamente são uma alternativa aos stents
farmacológicos eluidores de drogas, permitindo o emprego
dos stents convencionais. Método: A partir de uma revisão
sistemática que identificou 25 ensaios clínicos randomizados,
envolvendo 7977 pacientes, reestudados por angiografia
entre seis a doze meses, utilizando agentes farmacológicos
sistêmicos contra a reestenose intra-stent, foi realizada uma
metanálise de acordo com os parâmetros da “ Cochrane
Collaboration”. Os resultados foram analisados por meio do
modelo de efeitos randômicos. O desfecho analisado foi a
reestenose angiográfica. Achados: A somatória da reestenose
angiográfica foi 17,5% no grupo dos fármacos vs. 29,1%
no grupo controle (OR=0,58 [IC95% 0,47-0,72]). Foi observada redução relativa considerável da reestenose angiográfica
com vários agentes antiproliferativos, como o sarpogrelate
(85%), prednisona (78%), cilostazol/probucol (70%), troglitazona (58%), IECA (56%), valsartan (50%) e sirolimus (48%).
Outros agentes, como o abciximab e o folato, se mostraram
ineficazes. Interpretação: Os fármacos de administração
sistêmica são eficazes na redução da reestenose angiográfica,
identificando-se aqueles com ação antiproliferativa como
os mais promissores.
DESCRITORES: Reestenose coronária, prevenção & controle.
Contenedores. Sistemas de liberação de medicamentos.
Metanálise.
Reduction of In-Stent Coronary Restenosis with
Pharmacological Systemic Agents: Meta-Analysis of
Randomized Studies with Angiographic Follow-Up
Introduction: Drug eluting stents have significantly reduced
restenosis rate. However, safety and cost-effectiveness issues
– especially against scenarios of higher risk of in-stent
restenosis – still stimulate research on alternative therapies.
The systemic administration of anti-restenosis agents is an
alternative to drug eluting stents, with the possibility of
using bare metal stents. Methods: A meta-analysis was
developed following Cochrane Collaboration parameters,
based on a systematic review that identified 25 randomized
clinical trials involving 7,977 patients, who were re-studied
through angiography in a time period between 6 and 12
months. Results were analyzed through randomized effects
model. The outcome under analysis was angiographic restenosis. Findings: Angiographic restenosis stood for 17.5% in the
drug group vs 29.1% in the control group (OR=0.58 [CI95%
0.47-0.72]). Considerable relative reduction of angiographic
restenosis was observed with a number of antiproliferative
agents such as sarpogrelate (85%), prednisone (78%), cilostazol/probucol (70%), troglitazone (58%), ACEI (56%), valsartan
(50%), and sirolimus (48%). Other agents – such as abciximab
and folate – proved to be ineffective. Interpretation: Systemic
administration drugs are effective in reducing angiographic
restenosis. Those with antiproliferative action have been
identified as the most promising.
DESCRIPTORS: Coronary restenosis, prevention & control.
Stents. Drug delivery systems. Meta-analysis.
1
INTERCATH Meridional, Hospital Meridional, Cariacica, ES.
Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, ES.
3
Hospital São Paulo e Hospital do Rim e Hipertensão.
4
Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP.
5
Universidade Federal de São Paulo, SP.
6
Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande
do Sul, RS.
7
Hospital Mãe de Deus, Porto Alegre, RS.
* 2º colocado do I Prêmio Philips SBHCI Jovem Pesquisador - 2005.
Correspondência: J. Airton Arruda. INTERCATH Meridional. Hospital
Meridional. Rua São João Batista, 200, Trevo de Alto Laje - Cariacica
- ES - CEP 29156-580 • E-mail: [email protected]
Recebido em: 24/08/2005 • Aceito em: 27/11/2005
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Randomizados com Seguimento Angiográfico. Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 20-29.
O
s stents coronários reduzem os índices de reestenose quando comparados à angioplastia com
balão e são hoje a terapia padrão para tratamento
da doença aterosclerótica coronária obstrutiva1,2. Entretanto, a reestenose coronária intra-stent (RIS) continua sendo
a principal limitação desses dispositivos, cujo mecanismo
fundamental é uma proliferação tissular benigna.
A reestenose coronária é reconhecida como uma
resposta complexa ao trauma vascular, onde diversos
mediadores inflamatórios estão envolvidos. Na via final
comum desse processo, as células musculares lisas se
replicam e migram da camada média do vaso até a
região subendotelial, onde passam a expressar um
fenótipo capaz de sintetizar várias substâncias que
preenchem a luz do vaso em graus variados4-6.
De todas as abordagens utilizadas para prevenir a
reestenose, o emprego de agentes farmacológicos foi a
estratégia mais investigada na era da angioplastia com
balão. A fácil administração de um ou mais agentes,
antes, durante e após uma intervenção coronária percutânea (ICP), junto com a habilidade para direcionar contra
alvos biológicos “específicos”, oferecia uma ferramenta
lógica contra a reestenose. Porém, apesar de intensos
esforços em pesquisas, muitos agentes promissores em
modelos experimentais mostraram poucos benefícios, resultados conflitantes ou, em alguns casos, nenhum benefício.
Inicialmente, os estudos randomizados tinham como
alvo reduzir a hiperplasia intimal após angioplastia com
balão, acreditando-se que este era o mecanismo de
reestenose predominante neste tipo de intervenção. Este
conceito baseava-se nos achados de experimentos em
animais7, estudos de necropsia em humanos8 e avaliação histológica de espécimes de aterectomia direcionada9.
O conhecimento científico disponível atualmente, elaborado a partir de ferramentas cada vez mais sofisticadas,
entre elas a ultra-sonografia intracoronária (USIC), nos
permitiu entender que a principal razão para o insucesso
da terapia antiproliferativa contra reestenose na era balão
foi o atributo de que esse fenômeno era resultado da
hiperplasia intimal, ao invés do remodelamento negativo, seu principal componente, como entendemos hoje.
a produção de pesquisas com terapias alternativas15,16.
Outro aspecto também relevante quando são considerados
múltiplos SED é a questão do custo de uma terapia que
ainda não traz a RIS para o zero absoluto.
Os agentes anti-reestenose administrados sistemicamente são uma alternativa aos SED em diversos
cenários, permitindo o emprego dos stents convencionais já aprovados e reconhecidamente seguros. Entretanto, semelhante ao que foi observado na era balão,
a eficácia dessa estratégia terapêutica apresenta resultados
conflitantes em diversos ensaios clínicos que empregaram
diferentes agentes farmacológicos anti-reestenose. Assim,
propusemos analisar o papel desses agentes administrados sistemicamente contra a RIS por meio de uma
metanálise de estudos randomizados que tiveram seguimento angiográfico entre seis e 12 meses.
MÉTODO
A partir de uma revisão sistemática, foram identificados 25 ensaios clínicos randomizados com seguimento
angiográfico envolvendo agentes farmacológicos de administração sistêmica contra a RIS. A seguir, foi realizada
uma metanálise de acordo com o protocolo recomendado pelo The quality of reporting of meta-analyses group,
seguindo os parâmetros da Cochrane Collaboration.
Foi utilizada a base de dados PubMed (http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), sendo definidas como
palavras-chave: “stent”, “restenosis”, “angioplasty”, “oral
treatment”, “systemic therapy”, “drug” e grupos de agentes
farmacológicos específicos. Os títulos das referências
foram identificados a partir das palavras-chave descritas. A partir desta etapa, foram selecionados os estudos
que utilizavam os agentes farmacológicos contra a RIS
por via sistêmica. Os resultados da pesquisa foram,
então, limitados a estudos em pacientes adultos, publicados na língua inglesa entre 1994 e 2004. Inicialmente,
foi desenhado um fluxograma para cada um dos desfechos previamente definidos (Figura 1). Foi considerado
desfecho primário a reestenose angiográfica (RA) e secun-
Apesar do stent comprovadamente abolir o remodelamento negativo desencadeado após injúria vascular,
esses dispositivos não reduzem, e até estimulam a
hiperplasia intimal. A combinação mecanicista dos stents
convencionais, capazes de abolirem o remodelamento
negativo, associada à capacidade de inibição da hiperplasia intimal com fármacos antiproliferativos, dispostos em uma mesma plataforma, torna os stents eluidores
de drogas (SED) uma atraente estratégia contra a reestenose intra-stent (RIS). Esta terapia tem por princípio
básico a liberação programada do fármaco armazenado
em camadas seriadas de polímeros biocompatíveis.
Apesar dos resultados favoráveis observados em estudos randomizados10,11, registros12,13 e metanálise14 envolvendo SED, relatos de trombose tardia, a formação de
aneurismas e a falta de comprovação da eficácia desses
dispositivos em lesões de maior risco para RIS estimulam
Figura 1 - Fluxograma de seleção de ensaios elegíveis à metanálise.
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dário, a perda angiográfica tardia. Foram calculadas as
odds ratios (OR), com intervalo de confiança 95%
(IC95%). A heterogeneidade estatística entre os dados
dos estudos foi avaliada baseada numa distribuição
normal, assumindo-se que o efeito do tratamento entre
os grupos era comparável. Os dados foram combinados
em um modelo de efeitos randômicos (random-effects).
Para modelar a variabilidade interensaios, o logaritmo da OR de cada variável de desfecho é assumido
como tendo uma distribuição normal. A média da
distribuição normal do logaritmo da OR entre os estu-
dos representa o efeito da média nos estudos, e a
variância representa a variabilidade interestudos.
Após esta seleção, foram identificados os seguintes
grupos farmacológicos como objeto do teste: corticosteróides, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueador dos receptores AT1, agentes
antiproliferativos, imunossupressores, antiplaquetários,
antialérgicos e hipoglicemiantes orais. Foram elegíveis
à metanálise apenas os ensaios clínicos com um seguimento entre 6 e 12 meses. A Tabela 1 sumariza as
características específicas de cada estudo.
TABELA 1
Características específicas dos estudos incluídos
Estudo
Dose diária do agente
farmacológico*
Kondo et al (quinapril)17
ISHIN (candesartan+probucol)18
Okumura et al (quinapril)19
Val-PREST (valsartan)20
Lee et al (metilprednisolona)21
IMRESS (prednisona)22
OSIRIS (sirolimus)23
Akbulut et al (clopidogrel)24
Park et al (cilostazol)25
Kamishirado et al (cilostazol)26
Kozuma et al (cilostazol)27
Kunishima et al (cilostazol)28
Sekiya et al (probucol + cilostazol)29
TRAPIST (trapidil) 30
PRESTO (tranilast) 31
ERASER (abciximab) 32
EPISTENT (abciximab) 33
DANTE (abciximab) 34
Serruys et al (anti-PDGF) 35
Ohsawa et al (pemirolast) 36
Fujita et al (sarpogrelate) 37
Lange et al (folato) 38
ITALICS (ODN****) 39
Takagi et al (troglitazone) 40
Neumann et al (roxitromicina) 41
20mg
16mg + 1 g
20mg
80mg
1g
1mg/kg (10d) + 0,5mg/kg (20d)
+ 0,25 mgkg (15d)
24mg pré + 2mg dia
75mg
200mg
200mg
200mg
200mg
500mg + 200mg
600mg
900mg
bolus 0,25mg/kg +
0,125mcg/kg bolus 12 e 24h
bolus 0.25mg/kg + 12h
infusão (0,125mcg/kg por
minuto, max. 10 mcg/min)
bolus 0.25 mg/kg + 12h
infusão (0,125 mcg/kg por
minuto, max. 10 mcg/min)
25 mg/kg
20mg
300mg
bolus EV de 1mg ácido fólico,
5mg vit. B6 e 1mg vit. B12 +
seguido com 1,2mg de ácido
fólico, 48mg de vit. B6 e 60µg
de vit. B12 por via oral
10mg
400mg
300mg
Características
Momento
de início do
tratamento
Duração do
tratamento*
(dias)
Seguimento
(dias)
Pós-ATC imediato
Pós-ATC imediato
Pós-ATC imediato
Pós-ATC imediato
6 a 12h pré-ATC
72h pós-ATC
180
180
180
180
DU***
45
180
180
180
180
180
180/360**
48 h pré-ATC
72h pré-ATC
48 h pré-ATC
48 h pré-ATC
Pós-ATC imediato
72h pré-ATC
5 dias pré-ATC
1h pré-ATC
Pós-ATC imediato
0h; 12h e 24h
pós ATC
0h e 12h
pós-ATC
2+7
28
180
180
180
270
180
180
90
DU***
180/360**
180
180
180
180/360**
270
180
180
270
180
DU***
180
0h e 12h pós-ATC
DU***
180
Pré-ATC imediata
24h pós-ATC
72h pós-ATC
Durante ATC
DU***
180
180
180
210
120/240**
180
180
Pós-ATC imediata
48h pré-ATC
2h pós-ATC
DU***
180
28
180
180
180/360**
*O tratamento analisado se refere ao subgrupo de maior dose ou duração no ensaio. **Seguimento angiográfico e clínico, respectivamente.
***DU= Dose única. ****ODN= oligonucleotídeo antisense contra c-myc.
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Arruda JA, et al. Redução da Reestenose Coronária Intra-Stent com Agentes Farmacológicos Sistêmicos: Metanálise de Estudos
Randomizados com Seguimento Angiográfico. Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 20-29.
A reestenose angiográfica foi definida como a recorrência da obstrução de pelo menos 50% à angiografia
coronária envolvendo o segmento do vaso tratado pelo
stent e/ou até cinco mm das bordas proximal e distal.
Se as taxas de reestenose não incluíram separadamente
a medida das bordas, foram utilizadas, apenas as taxas
de reestenose angiográfica intra-stent. A perda tardia foi
calculada tendo por base o diâmetro luminal mínimo
(DLM) final após a intervenção, subtraído do DLM obtido
no reestudo (Perda tardia = DLM final - DLM no seguimento), sabidamente calculados para cada paciente.
observadas reduções significativas com os fármacos
que possuem efeitos antiproliferativos como o sarpogrelate (85%), prednisona (78%), a combinação cilostazol
e probucol (70%), troglitazona (58%), quinapril (56%),
cilostazol (51%), valsartan (50%) e sirolimus oral (48%).
Na média, os antiplaquetários, incluindo o abciximab,
e o folato se mostraram ineficazes (Tabela 2 e Figura 2).
A estratificação por grupos demonstrou benefício
na maioria deles, exceto para os grupos: “antibiótico”
e “outros”, onde não foi observada significância estatística (Figura 3). Na somatória resultante de todos os
grupos, foi demonstrada redução de 43% na reestenose
angiográfica com o uso de fármacos (OR 0,57 [IC95%
0,43-0,75]).
RESULTADOS
Foram tratadas lesões do tipo B2/C em 63% dos
pacientes que receberam algum agente farmacológico
contra a RIS e em 65% daqueles incluídos nos grupos
controles. Também foi identificado que 27% da população nos dois grupos eram compostos de diabéticos.
Perda tardia
A partir dos 25 ensaios clínicos randomizados obtidos
para análise da reestenose angiográfica, foi possível
identificar 15 estudos que relataram a perda tardia,
totalizando 6824 pacientes (Tabela 3). A perda tardia
observada no grupo que recebeu algum fármaco foi de
A taxa de reestenose angiográfica foi 17,5% no
grupo que recebeu algum fármaco versus 29,1% no
grupo controle (OR 0,58 [IC95% 0,47-0,72]). Foram
TABELA 2
Estudos selecionados na prevenção da reestenose angiográfica
N
Estudo
Agente
17
Kondo et al (quinapril)
ISHIN (candesartan+probucol)18
Okumura et al (quinapril)19
Val-PREST (valsartan)20
Lee et al (metilprednisolona)21
IMRESS (prednisona)22
OSIRIS (sirolimus)23
Akbulut et al (clopidogrel)24
Park et al (cilostazol)25
Kamishirado et al (cilostazol)26
Kozuma et al (cilostazol)27
Kunishima et al (cilostazol)28
Sekiya et al (probucol + cilostazol)29
TRAPIST (trapidil)30
PRESTO (tranilast)31
ERASER (abciximab)32
EPISTENT (abciximab)33
DANTE (abciximab)34
Serruys et al (anti-PDGF)35
Ohsawa et al (pemirolast)36
Fujita et al (sarpogrelate)37
Lange et al (folato)38
ITALICS (ODN)g39
Takagi et al (troglitazone)40
Neumann et al (roxitromicina)41
Média
49
43
41
99
63
41
86
40
254
54
61
30
42
139
420
54
46
46
72
40
23
263
47
23
506
Reestenose angiográfica
Controle
Agente
Controle
50
45
35
101
64
42
90
44
240
57
58
40
41
130
1546
52
46
47
72
44
49
156
47
21
504
12%
12%
12%
19%
17%
7%
22%
5%
23%
13%
16%
10%
10%
24%
33%
19%
9%
17%
14%
15%
4%
35%
38%
22%
29%
17,5%
24%
27%
31%
39%
19%
33%
42%
9%
27%
30%
33%
28%
32%
31%
34%
12%
15%
23%
17%
34%
29%
44%
34%
52%
31%
29,1%
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Arruda JA, et al. Redução da Reestenose Coronária Intra-Stent com Agentes Farmacológicos Sistêmicos: Metanálise de Estudos
Randomizados com Seguimento Angiográfico. Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 20-29.
Figura 2 - Gráfico comparando reestenose angiográfica entre agentes farmacológicos sistêmicos e controle individualmente. Os pequenos
quadrados brancos representam as odds ratios para cada estudo. As linhas horizontais representam o IC95%.
Figura 3 - Gráfico comparando reestenose angiográfica entre grupos de agentes farmacológicos sistêmicos e controle. Os pequenos quadrados
brancos representam as odds ratios para cada classe de fármaco. As linhas horizontais representam o IC95%.
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Arruda JA, et al. Redução da Reestenose Coronária Intra-Stent com Agentes Farmacológicos Sistêmicos: Metanálise de Estudos
Randomizados com Seguimento Angiográfico. Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 20-29.
TABELA 3
Estudos selecionados e análise da perda tardia
Estudo
Agente
N
18
ISHIN (candesartan+probucol)
Val-PREST (valsartan)20
Lee et al (metilprednisolona)21
IMRESS (prednisona)22
Kamishirado et al (cilostazol)26
Kozuma et al (cilostazol)27
TRAPIST (trapidil)30
PRESTO (tranilast)31
ERASER (abciximab)32
EPISTENT (abciximab)33
DANTE (abciximab)34
OSIRIS (sirolimus)23
Lange et al (folato)38
ITALICS (ODN)39
Neumann et al (roxitromicina)41
Todos os estudos
44
99
70
41
65
61
148
420
75
794
47
99
316
42
509
2830
Controle
Média
DP
1,03
0,52
1,27
0,39
0,28
0,58
1,12
0,97
0,80
0,69
1,03
0,49
0,90
1,50
1,20
0,85*
0,59
0,16
0,65
0,6
0,4
0,52
0,53
0,76
0,58
0,63
0,63
0,54
0,55
0,53
0,84
0,57
N
45
101
70
42
65
58
155
1546
71
809
49
102
320
43
518
3994
Média
DP
1,40
1,08
1,20
0,85
0,69
1,09
1,04
0,96
0,63
0,90
1,07
0,60
0,76
1,50
1,17
1,00
0,54
0,55
0,73
0,6
0,79
0,65
0,56
0,76
0,58
0,67
0,58
0,56
0,58
0,61
0,85
0,64
*Teste de heterogeneidade Q = 164,06, DF = 14, p < 0,001.
0,85 ± 0,57 versus 1,0 ± 0,64 no grupo controle (Teste
de heterogeneidade Q = 164,06, DF = 14, p < 0,001).
DISCUSSÃO
O objetivo desta metanálise foi quantificar o efeito
dos fármacos administrados sistemicamente contra RIS.
Foi possível demonstrar a eficácia desses agentes na
redução da reestenose angiográfica (17,5% no grupo
que recebeu algum fármaco versus 29,1% no grupo
controle, OR 0,58 [IC95% 0,47-0,72]) e na redução
da perda tardia (0,85 ± 0,57 versus 1,0 ± 0,64,
p< 0,001). Neste contexto, os fármacos que apresentaram os melhores resultados foram aqueles com propriedades antiproliferativas como o sarpogrelate, prednisona,
a combinação cilostazol e probucol, troglitazona, valsartan e sirolimus oral.
O sarpogrelate, um inibidor da serotonina com
propriedades antiproliferativas de células musculares
lisas42, foi associado a substancial redução da RIS (4%
versus 29% (OR 0,11 [IC95% 0,01-0,92]). Não foram
observados quaisquer efeitos na redução de eventos
clínicos, o que poderia ser atribuído, entre outras limitações, à pequena população desse estudo (79 pacientes).
Os corticosteróides foram testados inicialmente por
Lee et al.21 na prevenção da RIS, porém sem sucesso.
Nesse estudo, os autores utilizaram um pré-tratamento
com metilprednisolona em única dose administrada
6-12h antes da ICP. A reestenose angiográfica em seis
meses foi de 17% no grupo esteróide versus 19% no
grupo controle (OR 0,92 [IC95% 0,37-2,26]). Também
não foram observadas diferenças nos eventos clínicos
entre os dois grupos.
Mais recentemente, no estudo IMPRESS (Immunosuppressive Therapy for the Prevention of Restenosis
After Coronary Artery Stent Implantation), Versaci et
al.22 administraram prednisona durante 45 dias em pacientes que apresentavam níveis de PCR elevados após
o terceiro dia da ICP. O estudo envolveu 83 pacientes
distribuídos aleatoriamente em dois grupos (esteróide
ou controle). Após um ano de seguimento, as taxas de
sobrevida livres de eventos foram 93% e 65% em
pacientes tratados com prednisona ou controle, respectivamente (RR 0,16 [IC95%= 0,04-0,60]). As taxas de
reestenose angiográfica (7% versus 33%, OR 0,38
[IC95% 0,20-0.72]) e a perda tardia em seis meses
(0,39 ± 0,6 mm versus 0,85 ± 0,6 mm, p= 0,001)
também foram mais baixas no grupo tratado com prednisona do que no grupo controle.
O fundamento desse estudo partiu de observações
anteriores de que níveis persistentemente elevados de
PCR após implante de stent se correlacionavam com
RIS43,44. Os corticóides exercem um profundo efeito
inibitório no processo inflamatório e influenciam a
função plaquetária, a proliferação de células musculares lisas e a síntese do colágeno.
Algumas possíveis explicações para os diferentes
resultados observados no estudo IMPRESS22 e no estudo de Lee et al.21 podem ser postuladas. Primeiro, o
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processo da RIS é contínuo, sendo pouco provável
que apenas uma dose de esteróide, como foi administrada nesse último, pudesse abolir a RIS. A reendotelização do stent demora cerca de 28 dias e, nesse
período, suas hastes continuam estimulando uma reação
inflamatória do tipo “corpo estranho” em pacientes
susceptíveis. Por fim, diferente de outros estudos, o
IMPRESS utilizou um marcador sistêmico de atividade
inflamatória que caracterizava os pacientes envolvidos
no estudo como de “maior” risco para RIS.
A conhecida associação entre diabetes e reestenose
coronária, explicada pela exagerada proliferação intimal
observada em diabéticos, motivou pesquisa com o hipoglicemiante oral troglitazona. Em estudo com 52 pacientes
diabéticos não insulino-dependentes, Takagi et al.40 demonstraram redução da hiperplasia intimal com o uso
deste fármaco, que foi administrado durante os seis
meses de seguimento após ICP. O volume de obstrução
porcentual intra-stent observado à ultra-sonografia intracoronária foi de 27,1 ± 11,5% no grupo tratado versus
49,0 ± 14,4% no grupo controle (p < 0,001). De modo
semelhante, também foi observada redução nos índices
de reestenose angiográfica associada à administração
da troglitazona (22% versus 52%, OR 0,25 [0,07-0,93]).
Não foram observadas reduções nos índices de reestenose
clínica em qualquer dos grupos, o que poderia ser
explicado pela baixa complexidade das lesões envolvidas nesse ensaio. Apesar desses resultados promissores, infelizmente, porém, devido a sua intensa toxicidade
hepática, esta droga foi retirada do mercado por recomendação do FDA.
Os inibidores da enzima conversora da angiotensina
foram testados para prevenir a RIS nos estudos conduzidos por Kondo et al.17 e Ribichini et al.45, obtendo-se
resultados conflitantes. O valsartan, um antagonista
dos receptores da AT1 da angiotensina II, foi administrado imediatamente após a ICP e mantido por 180 dias
no estudo Val-PREST20. Nesse ensaio onde foram randomizados 200 pacientes com lesões do tipo B2 e C
para tratamento com valsartan ou controle durante a
ICP, foi demonstrado claro benefício do emprego desse
agente na prevenção da reestenose angiográfica e da
revascularização do vaso-alvo. Foram observadas taxas
de RIS de 19% versus 39% (OR 0,38 [IC95% 0,200,72]) e reintervenção de 12% versus 29% (OR 0,34
IC[0,16-0,72]) nos grupos candesartan e controle, respectivamente, no seguimento de seis meses.
O cilostazol, um potente antiagregante plaquetário
que atua inibindo a fosfodiesterase III e que também
possui propriedades antiproliferativas, apresentou resultados promissores na prevenção da RIS em dois estudos26,27. No estudo publicado por Kamishirado et al.26,
esse agente reduziu as taxas de reestenose angiográfica
(13% versus 31%, OR 0,35 [IC95% 0,13-0,93]) e a
revascularização do vaso-alvo (7% versus 21%, OR
0,30 [IC95% 0,09-0,99]) em relação ao controle com
AAS e ticlopidina, no seguimento de seis meses. No
outro ensaio clínico, Kozuma et al.27 demonstraram que
o cilostazol administrado 48h antes da ICP e mantido
por seis meses se associou com significativa redução
nos índices de reestenose angiográfica (OR 0,40 [IC95%
0,17-0,96]), perda tardia (0,58 ± 0,52 mm versus 1,09
± 0,65 mm, p<0001), revascularização da lesão-alvo
(OR 0,40 [IC95% 0,17-0,93]) e dos eventos cardíacos
adversos maiores (OR 0,34 [IC95% 0,15-0,79]). A associação do probucol com cilostazol se mostrou eficaz
na prevenção da reestenose angiográfica (OR 0,23 [IC95%
0,06-0,77]), sem entretanto interferir na RLA e nos ECAM.
Em desacordo com esses estudos, Park et al.25 não demonstraram qualquer benefício do emprego de cilostazol na
redução das taxas de reestenose.
Outro agente inibidor da fosfodiesterase III testado
e com resultados iniciais favoráveis na era balão foi o
trapidil, porém sem redução da hiperplasia intimal
após implante de stent, durante o estudo TRAPIST30
(Trapidil for In-Stent Restenosis) avaliado por ultrasonografia intracoronária (USIC) ou nos índices de
reestenose angiográfica, perda tardia, revascularização
da lesão-alvo e eventos cardíacos adversos maiores.
Resultados também encorajadores durante a era balão
obtidos com o tranilast, um agente antiproliferativo,
não foram reproduzidos quando administrado em conjunto com o implante de stent, como descrito no estudo PRESTO31 (Prevention of Restenosis with Tranilast
and its Outcomes).
O ensaio ERASER32 (Evaluation of Reopro and Stenting to Eliminate Restenosis), um importante estudo multicêntrico, randomizado, delineado com o abciximab
para verificar o impacto sobre a redução da reestenose
angiográfica após implante de stent, não mostrou efetividade desse inibidor da GPIIb/IIIa na redução na reestenose angiográfica. Utilizando-se da USIC, os autores
também não encontraram diferenças na quantidade de
hiperplasia intimal (25 ± 15% vs. 29 ± 14%, p=ns),
expressa como porcentual de obstrução do volume do
stent. Também não foi observada redução nas taxas de
reestenose angiográfica, bem como nos eventos clínicos. Posteriormente, foi demonstrado, em uma subpopulação de diabéticos do estudo EPISTENT33 (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting Trial – Diabetic Substudy), que a utilização do abciximab se associava com a redução de cerca de 50% na necessidade
de revascularização do vaso-alvo em seis meses (8,1%
no grupo stent e abciximab e 16,6% no grupo stent e
controle, p= 0,021). Entretanto, a redução da reestenose
angiográfica com a combinação stent e abciximab não
atingiu significância estatística. Mais recentemente, o
estudo randomizado DANTE34 (Diabetes Abciximab stent
Evaluation) foi elaborado para verificar se o abciximab
reduzia a hiperplasia intimal associada ao implante de
stent em diabéticos. Nesse estudo, Chaves et al.34 incluíram 96 pacientes diabéticos tipo II submetidos à ICP
eletiva para receberem ou não o inibidor da GPIIb/IIIa.
A análise feita através de USIC, aos seis meses de se-
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Randomizados com Seguimento Angiográfico. Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 20-29.
guimento, não mostrou diferenças entre os dois grupos
no volume de hiperplasia intimal, expressa como porcentagem de obstrução do volume do stent: 41,3 ± 21,0%
para aqueles tratados com abciximab versus 40,5 ±
18,3% naqueles não tratados. A reestenose angiográfica
também não diferiu entre os grupos. Apesar das taxas
de RIS serem significativamente maiores nos pacientes
diabéticos do que nos não diabéticos, o que é explicado por uma exagerada hiperplasia intimal nesses pacientes46, o potencial efeito do abciximab na redução hiperplasia intimal, hipoteticamente alcançado através do
potente bloqueio plaquetário, da vitronectina e MAC-1
foi descartado nesse estudo.
Uma das drogas mais promissoras testadas para
inibir a hiperplasia intimal, o sirolimus (Rapamune®), é
um antibiótico macrolídio com potente atividade imunossupressora que foi aprovado para profilaxia da rejeição
de transplante renal em 1997 pelo FDA. A droga ligase ao receptor citosólico FKBP-12, promovendo a catálise
do mTOR (mammalian target of rapamycin), bloqueando a fase de transição G1/S no ciclo celular. Além de
promover potente bloqueio nos linfócitos T, são descritas
inibições da proliferação e migração de células musculares lisas de ratos e humanas47,48. Sua ação é citostática,
sendo descrita ainda ativação da proteína BcL-2, que
tem propriedade antiapoptótica49.
No ensaio randomizado OSIRIS23 (The Oral Sirolimus
to Inhibit Recurrent In-Stent Stenosis trial), a eficácia
do sirolimus oral foi avaliada em 300 pacientes sintomáticos com RIS, estratificados em subgrupos de acordo com a dose utilizada, comparativamente ao controle. Após seguimento de seis meses, observou-se
significativa redução da reestenose angiográfica quando esse agente era administrado em doses altas (22,1%
versus 42,2%, nos grupos alta dose de sirolimus e
controle, respectivamente, OR 0,38 [IC95% 0,20-0,75]).
Entretanto, não foram observados benefícios na redução da perda tardia e em eventos clínicos.
Limitações
Algumas limitações desta metanálise devem ser ressaltadas. A grande quantidade de agentes farmacológicos analisados e a diversidade dos protocolos de utilização, seja quanto a dosagem, tempo de utilização ou
momento de início do fármaco, dificultam um melhor
entendimento do papel exato desses agentes na RIS.
Apesar da acessibilidade aos dados resultantes
dos ensaios clínicos, não houve acesso a dados individuais dos pacientes incluídos nos mesmos, impossibilitando assim qualquer subanálise derivada de características individuais específicas.
CONCLUSÕES
Os fármacos de administração sistêmica são eficazes na redução da reestenose angiográfica intra-stent.
Nesse amplo espectro é possível identificar os fármacos
com ação antiproliferativa como os mais eficazes. Apesar
da menor perda tardia no grupo dos agentes farmacológicos (0,85 mm), este valor ainda é considerado alto,
quando comparado às diversas séries históricas dos
stents farmacológicos10,11,50,51.
Nos diversos estudos com agentes farmacológicos
administrados por via sistêmica algumas questões são
pertinentes: 1- os resultados favoráveis podem depender da administração do fármaco antes da ICP; 2- a
eficácia na redução da hiperplasia intimal pode estar
diretamente relacionada à necessidade de concentrações sangüíneas mais elevadas; 3- a aderência ao
tratamento está diretamente relacionada à tolerabilidade
da droga. Nesses quesitos é inegável que uma plataforma
que introduza o agente diretamente no seu sítio de
ação tem vantagens potenciais em relação a qualquer
agente administrado sistemicamente.
A despeito do impacto financeiro da RIS, do incômodo para o médico e paciente, a reestenose coronária
é uma entidade benigna, sem associação com infarto
ou óbito. Por isto mesmo, o emprego dos stents farmacológicos, semelhante aos stents metálicos convencionais, não reduz as taxas de mortalidade e de infarto.
A redução da taxa de eventos cardíacos adversos maiores associada a essa nova tecnologia é então unicamente
atribuída à diminuição da reestenose clínica. Ainda
que questões como a reestenose tardia decorrente do
chamado late catch-up e trombose tardia possam se
revelar irrelevantes, a relação custo-efetividade dos
stents farmacológicos para prevenir e tratar uma condição clínica benigna, como a RIS, continuará tendo
peso na universalização contemporânea desse novo
dispositivo. Enquanto isso, as pesquisas com fármacos
antiproliferativos por via sistêmica contra a RIS deve
continuar sendo estimulada.
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