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www
w.dol.innf.br Imunobio
ológicos: u
uma nova era na terapêutica
Thiago
o Mattar Cu
unha *
Silvio M
Manfredo Vieira
V
**
Muitos avanços têm ssido alcançados na terapêutica nas ultimas déc
cadas.
Entre
e estes avan
nços, o dese
envolvimentto de terapias imunobio
ológicas talv
vez seja uma das
mais importantes, principalm
mente no usso de antico
orpos contra
a proteínas endógenas. Com
certeza, a imuno
oterapia dese
envolveu-se a partir da descoberta da
d estrutura
a dos anticorrpos e
do de
esenvolvime
ento da tecnologia de hi bridomas, que
q
possibilittou a produçção de antic
corpos
mono
oclonais. No início, a maioria das ten
ntativas de se
s utilizar an
nticorpos na terapêutica foi na
área de neoplasias, sem muito suce sso devido à baixa tolerabilidade
e. Os antic
corpos
sentavam um
ma meia-vid
da muito baiixa, devido à formação de imuno-ccomplexos, já que
apres
undongos). Este ramo da
eram
m originários de outra es
spécie (camu
d ciência a vançou e ho
oje os
antico
orpos de camundongos (sufixo oma
ab) foram substituídos pelos
p
antico
orpos monoc
clonais
quiméricos (sufix
xo ximab) ou
o humaniza
ados (zumab). Mais rec
centemente,, a tecnolog
gia do
hibrid
doma tem ficado para trás e a tecn
nologia do DNA
D
recombinante vem proporcionando o
desen
nvolvimento dos anticorpos humano
os (mumab),, uma nova revolução
r
ne
essa área.
Atualmentte a imunote
erapia invadiu todas as áreas da terrapêutica e a lista
de im
munobiológic
cos não para de crescer, principalme
ente para uso em doença
as inflamató
órias e
auto--imunes, como a artrite
e reumatóid
de e a psorííase. Abaixo
o, descreverremos algun
ns dos
mais recentes an
nticorpos mo
onoclonais la
ançados no mercado
m
(para consultarr a lista completa:
http:///en.wikiped
dia.org/wiki//List_of_mon
noclonal_anttibodies).
Antic
corpos hum
manizados: o centro da
as atenções
s
O ano de 2009 foi de avanço parra a indústria
a bio-farmaccêutica no que
q
se
refere
e às drogas imunobiológicas. Qu atro anticorrpos monoc
clonais (mAb
bs) humanizados
foram
m aprovados em 2009
9 para com
mercialização
o, representando o m
maior númerro de
aprov
vações anua
al em mais de uma déccada. Anteriiormente, o ano de ma
aior aprovação de
imunobiológicos havia sido 1998,
1
quand
do a Genenttech aprovou
u a Herceptiina (trastuzu
umab,
para o tratamento do cânce
er) e a Centtacor teve aprovado
a
o Remicade (iinfliximab, para
p
o
tratamento de do
oenças autoimunes).
Alguns rec
combinantess biológicos aprovados em
e 2009 (co
ompanhia/pa
arceira
Produ
uto Indicação):
 Centocorr Ortho Biote
ech - Simpo
oni (mAb hu
umano espe
ecífico para o TNF-α): Artrite
A
reumatóide, artrite psoriática
p
ee
espondilitis.
 Genzyme
e - Atryn (a
antitrombina
a III): Pacie
entes com coágulo
c
no sangue dev
vido à
deficiência de antitro
ombina.
 Freseniuss Biotech e TRION
T
Pharm
ma - Remov
vab (mAb bi-específico (rrato/murino) com
uma regiião específic
ca para EpCA
AM e outra para CD3): aprovado n
na Europa para
p
o
tratamen
nto de pacien
nte com asciite maligna com
c
carcinom
mas positivo
os para EpCA
AM.
Ab humano e
específico pa
ara IL-1β): síndrome pe
eriódica asso
ociada
 Novartis - Illaris (mA
a criopirina.
ech - Stelarra (mAb hum
mano especíífico para su
ubunidade p40 da
 Centocorr Ortho Biote
IL-12): psoríase.
p
pecífico para CD20): leuc
cemia linfocíítica crônica.
 GSK - Arzerra (mAb humano esp
albitor (inibidor da calicrreína plasmá
ática): angio
oedema here
editário.
 Dyax - Ka
Neste con
ntexto farma
acêutico, o impacto da alta eficácia
a terapêutica
a com
imunobiológicos se tornou de grande im
mportância para a melho
oria da qualiidade de vid
da dos
pacie
entes. Basea
ado no suce
esso da tera
apia com an
nti-TNF-α, empresas
e
co
omo a Johns
son &
Johns
son (subsidiária da Centocor) invesstiram em te
ecnologia e em abril de 2009, o Sim
mponi
1 www
w.dol.innf.br (golim
mumab), dro
oga da linha
a dos anti-TN
NF-α, foi aprrovada para comercializzação. Enqua
anto o
inflixiimab é um anticorpo
a
mo
onoclonal qu
uimérico (co
om regiões de camundon
ngo e human
no), o
golim
mumab é um anticorpo
o monoclon al totalmen
nte humaniz
zado. Esta peculiaridad
de do
Simp
poni reduz a probabilidad
de de produ
ução de auto
oanticorpos contra a dro
oga, o que ocorre
o
comu
umente quan
ndo o pacien
nte é tratado
o com o inflix
ximab.
A liberaçã
ão para co
omercializaçã
ão destes novos
n
fárma
acos varia entre
paíse
es. Um exem
mplo recente
e é o caso d
do Actemra (tocilizumab
b; inibidor d
da interleucin
na-6).
Esta droga, dese
envolvida pella Genentech
h em parcerria com a Ro
oche, foi aprrovada em ja
aneiro
de 2
2009 na União Européia para o tratamentto da artritte reumató
óide e tem sido
come
ercializada pelo
p
nome RoActemra,
R
porém o tra
amite de ap
provação noss Estados Unidos
U
perco
orreu o ano de 2009 e, até 11 de ja
aneiro de 20
010, a droga
a ainda não havia chegado no
último estágio pa
ara aprovaçã
ão.
Do m
mercado para o mercado
Todos os anticorpos a
aprovados em 2009 estã
ão sendo co
omercializado
os por
grand
des empresa
as farmacêuticas. Um ca
aso curioso é a do Ilaris
s (canakinum
mab), um in
nibidor
de in
nterleucina-1
1β, que foi totalmente
e desenvolvido na sede da Novarrtis Instituto
os de
Inves
stigação Biomédica (NIB
BR), em Bo
oston. O Ilarris não é um
ma droga p ioneira, pois
s dois
outro
os inibidores de IL-1β já existiam: 1 ) O Kineret (anakinra), uma versão
o recombinan
nte da
antagonista do recepttor da IL- 1, originalm
prote
eína que ocorre
o
naturalmente, a
mente
desen
nvolvido pela Amgen e que agorra é comerc
cializado pe
ela Stockhollm-based Orphan
O
Biovittrum e; 2) o Arcalyst (rilonacept) q ue é uma prroteína de fu
usão da IL-1
1 e funciona como
um re
eceptor solú
úvel, comercializado pela
a Regeneron
n Pharmaceuticals. Entre
etanto, o Ilarris é o
prime
eiro anticorp
po a ser des
senvolvido co
om sucesso contra a IL
L-1β. Ele é m
muito especíífico e
tem uma meia-v
vida longa, podendo
p
sup
primir o efeito da IL-1 por muitos meses após
s uma
única
a administraç
ção (ver alerrta nesta ed ição).
O Ilaris obteve
o
aprov
vação inicialmente para
a o tratame
ento da sínd
drome
auto--inflamatória
a familiar da exposição a
ao frio e da síndrome de
e Muckle-We
ells, duas da
as três
doenças do sisttema imune
e inato con hecidas coletivamente como sínd romes perió
ódicas
assoc
ciadas à crio
opirina. A co
ondição é ca
ausada por uma
u
mutação autossôm ica dominan
nte no
gene NLRP3, que
e codifica a criopirina, que é um ativador
a
do inflamossom
ma, um com
mplexo
multi-protéico en
nvolvido na regulação d a resposta inflamatória. A mutação
o resulta em
m uma
d
de IL-1β.
I
O Illlaris também tem pote
encial terap
pêutico na artrite
a
superrprodução danosa
idiopá
ática juvenil sistêmica e em outra
as doenças mais comu
uns, tais com
mo gota, doença
pulmonar obstruttiva crônica e diabetes t ipo 2.
A Centoco
or Ortho Biiotech, afilia
ada da John
nson & Joh nson, reivin
ndicou
recen
ntemente a aprovação de dois o
outros imun
nobiológicos, um dos quais o Stelara
(uste
ekinumab), que
q
é uma droga pioneirra. Ela inibe as citocinas pró-inflama
atórias IL-12
2 e IL23 po
or ligação à subunidade
e p40 comum
m às duas proteínas.
p
O Stelara imp
pede a ligaç
ção da
IL-12
2 e IL-23 à cadeia
c
IL-12 β1 do recep
ptor, na sup
perfície celula
ar e consequ
uente ativaç
ção de
suas respectivas
s cascatas imunológicass. As duas cascatas sã
ão distintas,, pois em última
ú
anális
se as subun
nidades IL-1
12 p35 e IL
L-23 p19 ligam-se a differentes rece
ceptores e ativam
a
difere
entes vias in
nflamatórias
s. A IL-12 e
está associad
da a uma resposta T-h
helper (Th) tipo
t
1
(Th1)), enquanto a IL-23, qu
ue vem sido
o descrita como
c
a princ
cipal citocina
a inflamatórria na
doença de Crohn
n e na psorríase, está a
associada a uma respos
sta Th17. O Stelara recebeu
aprov
vação inicialmente com
mo uma drog
ga para tratamento da
a psoríase d
de placa, mas os
estud
dos na doenç
ça de Crohn e artrite pso
oriática também estão em
e andamen
nto. No entanto, a
molécula não con
nseguiu dem
monstrar eficcácia na esclerose múltipla e seu pe
erfil de segu
urança
em lo
ongo prazo ainda
a
não é bem compre
eendido.
2 www
w.dol.innf.br Mais
s por vir
A taxa de
d
entrada
a de antico
orpos em estudos cl ínicos aum
mentou
dram
maticamente desde o final dos anos 90. Naquella época, menos de 20 anticorpos foram
uso no me
introd
duzidos na clínica, enquanto cercca de 40 anticorpos estão em u
ercado
atualmente. O panorama
p
de
e desenvolviimento clínico atual de drogas biollógicas inclu
ui 240
antico
orpos monoclonais e 12
20 proteínas,, em várias outras categ
gorias, inclu
uindo proteín
nas de
fusão
o e versões de recombin
nação natura
al de proteín
nas plasmáticas. Com b
base nas tax
xas de
suces
sso anteriores de aprox
ximadamente
e 20% e em
m prazos de
e desenvolviimento típic
cos de
sete a oito anos, estima-se que
q
48 anticcorpos monoclonais pode
erão chegar ao mercado
o. Esta
é uma questão em aberto.
Há anticorpos monoclonai
m
is para trattamento da dor?
Até o mo
omento nen
nhum antico
orpo monoclonal está a
aprovado para o
tratamento específico de do
ores crônicass. No entan
nto, o uso de
d anticorpo
os monoclonais já
aprov
vados, por exemplo,
e
con
ntra TNF-α e
em doenças auto-imune
es como a arrtrite reuma
atóide,
bem como contrra IL-β na gota
g
(ver a lerta desta edição), vem apresenta
ando eficácia em
reduz
zir a dor associada a essas do
oenças. Recentemente,, estudos pré-clínicos vem
inves
stigando o possível effeito benéficco de antic
corpos monoclonais co
ontra o fato
or de
cresc
cimento de nervos
n
(NGF
F), em mode
elos de dores crônicas de
d vários tip
pos. Os resultados
deste
es estudos demonstra
aram que estes antiicorpos aprresentam e
efeito analg
gésico
considerável. Baseado nesse
es estudos pré-clínicos, estudos clínicos estão
o em andam
mento
utiliza
ando o tane
ezumabe (a
anti-NGF) pa
ara o tratam
mento de dores crônica
as. Resultad
dos já
divulg
gados de fa
ase I e II demonstraram
m efeito be
enéfico em três
t
tipos de
e dores crônicas,
como
o dor crônic
ca nas costtas, osteoarrtrite e cisttite interstic
cial (Tive ett al., 2010). No
momento a Pfiz
zer, empres
sa responsá
ável pelo desenvolvim
d
mento do ta
anezumabe, está
recru
utando partic
cipantes para um estu do clínico de
d fase III para tratam
mento da do
or em
ostea
artrite.
A me
elhor forma
a é ter cuidado: risco x benefício x custo
Apesar de
e estar revollucionando a terapêutica, essa pod
derosa ferram
menta
não e
escapa do principal mal de todos oss fármacos: os efeitos adversos
a
ind
desejáveis. Vários
V
estud
dos vêm re
elatando efe
eitos adverssos com a utilização de anticorp
pos monoclonais,
inclus
sive edições
s anteriores do DOL tra
azem discus
ssões sobre o assunto. Entre os efeitos
e
indes
sejáveis obse
ervados, pod
demos desta
acar os associados à utilização de an
nticorpos contra o
TNF-α
α. O mais relatado é o aumento
o na suscep
ptibilidade a doenças infecciosas como
tuberrculose. Além
m disso, em
m pacientes q
que apresen
ntam insuficiência cardía
aca, o tratam
mento
com anti-TNF-α pode piorarr o quadro cclínico. Na edição
e
desse
e mês do D
DOL trazemo
os um
alerta
a que relata
a mais um efeito
e
adverrso associado ao uso de
e anti-TNF, uma neutro
openia
signifficativa. No final do an
no passado, o anticorpo
o monoclona
al contra o receptor da
a IL-6
(tocilizumab) foi introduzido no mercado
o, inclusive no
n Brasil, para uso na arrtrite reuma
atóide.
O uso
o desse anticorpo tamb
bém está asssociado a um
m aumento no risco de desenvolvim
mento
de infecções séria
as e, além disso,
d
um co
onsiderável aumento
a
nas
s concentraçções sistêmic
cas de
enzim
mas hepática
as, sugerindo
o uma possíível disfunção desse órgã
ão. Assim, a
acreditamos que o
monitoramento criterioso
c
do
os pacientess que utiliza
am esses an
nticorpos po
ode evitar muitas
m
comp
plicações futu
uras.
Outro fato de extre
ema importâ
ância quand
do se fala da terapia com
antico
orpos mono
oclonais é o custo. Na
a grande maioria
m
dos casos os ccustos são muito
eleva
ados, limitan
ndo muito a utilização. O custo com
m a terapia com o tociliizumab, no Reino
3 www
w.dol.innf.br Unido
o, sai por mais
m
ou men
nos 10.000 £ anuais, o que em Re
eais daria m
mais ou menos R$
30.00
00,00 por an
no, ou seja, bem elevad o. De qualqu
uer maneira, a tendênci a do preço é cair,
uma vez que a te
ecnologia para desenvolv
vimento de novos antico
orpos monocclonais está muito
adian
ntada e a ve
elocidade co
om que eless são desenvolvidos e a agilidade n
nos process
sos de
desen
nvolvimento tem diminu
uído muito os custos, o que certam
mente reflettirá no preç
ço das
terap
pias.
Refe
erências
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p
neutra
alising antiibody,
ustekinum
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or do Departtamento de Farmacologia da FMRP-USP
** D
Doutor em Farmacologia
a pela FMRP -USP, atualmente traba
alha no Insttituto Nacion
nal de
Pesqu
uisas da Amazônia (INPA
A)
4