Newsletter: Vol. 02 – # 19 – Síndorme de Cowden

Volume 2
Número 19
25 de junho de 2004
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
o
r
i
e
l
i
s
Uma
o Bra
publicação
semanal do Grup
SÍNDROME DE COWDEN: ESTUDO CLÍNICO E
MOLECULAR EM 11 FAMÍLIAS BRASILEIRAS
Luciane T. Kagohara1, Mariana Morais2, Maria Isabel W. Achatz3, Fernando Soares2, Suzanne
Baker4, José Cláudio C. da Rocha3
1 Laboratório de Genética do Câncer - Instituto Ludwig, 2 Departamento de Anatomia Patológica
do Hospital do Câncer A. C. Camargo, 3 Deptartamento de Oncogenética do Hospital do Câncer A.
C. Camargo, 4 Developmental Neurobiology Dept. - St. Jude Children’s Research Hospital
NE
S T E
NÚ
M E R O
A síndrome de Cowden (SC) é uma síndrome hamartomatosa, com
predisposição ao desenvolvimento de tumores benignos e risco elevado ao
desenvolvimento de tumores malignos. Tem padrão de herança autossômico
dominante.
Síndrome de Cowden
pg 1-3
Estima-se sua incidência em 1 indivíduo por 200.000, no entanto, se
acredita que esta seja subestimada em razão do desconhecimento dos
profissionais de saúde a cerca dos critérios para diagnóstico.
A penetrância é completa aos 40 anos de idade e tem expressão
variável, com várias manifestações:
• lesões cutâneas: pápula assintomática (de 1mm a 4mm, com
morfologia variável), pode ser lesão única ou centenas de lesões, em 85%
dos casos são faciais, principalmente triquilemomas; podem ser também
lipomas, fibromas e hemangiomas;
• lesões na mucosa oral ( presentes em até 80% dos indivíduos):
acometem lábios, língua e cavidade oral;
• lesões de extremidades (73% de ocorrência): são em maioria queratoses
acrais;
• lesões palmo-plantares (50%): denominados “pits”, são pápulas
queratósicas com depressão central;
• tireóide: em 68% a 76% dos pacientes são observadas lesões benignas;
o carcinoma não-medular de tireóide ocorre entre 3% e 10% dos indivíduos,
principalmente do subtipo folicular;
2
Síndrome de Cowden
GBETH Newsletter
É uma publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários.
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
[email protected]
Editor
Erika Maria M Santos
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Gilles Landman
Diretor Científico
Jose Cláudio C da Rocha
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Erika Maria M Santos
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
Conselho Científico
Beatriz de Camargo
Maria Aparecida Nagai
Maria Isabel W Achatz
Paulo Eduardo Pizão
Samuel Aguiar Jr
Conselho Fiscal
Titulares
André Lopes Carvalho
Gustavo Cardoso Guimarães
Stênio de Cássio Zequi
Suplentes
Fábio José Hadad
Mariana Morais C Tiossi
Milena J S F L Santos
• mama: 70% das mulheres são afetadas, podem ser lesões
benignas e o carcinoma de mama em idade precoce ocorre entre 25% e
50%;
• trato gastrintestinal: são observados pólipos em todo o tubo
digestivo, em maioria hamartomatosos e hiperplásicos; tumores
malignos são pouco relatados;
• alterações ósseas: a macrocefalia é observada entre 21% e 38%
dos indivíduos;
•
alterações neurológicas: é rara a síndrome de Lhermitte-Duclos
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da síndrome é clínico baseado em critérios
patognomônicos, critérios maiores e critérios menores.
• Critérios patognomônicos: apenas lesões mucocutâneas - seis
ou mais pápulas faciais (3 triquilemomas); ou pápulas cutâneas faciais;
ou papilomatose de mucosa oral e queratoses acrais; ou seis ou mais
queratoses palmo-plantares (“pits”).
• Dois critérios maiores: carcinoma de mama; carcinoma de
tireóide não medular - subtipo folicular; macrocefalia ( megalencefalia);
doença de Lhermitte-Duclos; carcinoma de endométrio; ou
• Um critério maior e três menores (lesões benignas de tireóide;
lesões benignas de mama; hamartomas gastrointestinais; lipomas;
fibromas; tumores ou malformações genitourinários); ou
•
4 critérios menores.
O diagnóstico operacional em uma família com um indivíduo
portador é obtido com a presença de: critérios patognomônicos;
qualquer critério maior com ou sem critérios menores; ou dois critérios
menores.
SÍNDROME
DE
BANNAYAN-RILEY-RUVALCABA (BRR)
É
descrita como uma variante da SC, com as seguintes
manifestações clínicas: macrocefalia, lipomatose múltipla, hemangiomas
viscerais e de partes moles, polipose intestinal, lentiginose de genitália
externa, e retardo mental leve. Inicialmente, a BRR não foi considerada
como de risco elevado para o desenvolvimento de neoplasias, porém
são relatados casos em que há manifestações características da SC.
GBETH Newsletter 2004; v 2 n 19
O
GENE
3
PTEN
O gene PTEN é um supressor de tumor,
localizado no cromossomo 10q22-23. Codifica
uma fosfatase citoplasmática que defosforila o
segundo mensageiro PIP3, inibindo a proteinaquinase AKT, responsável pela transdução de
sinais de sobrevivência e proliferação celular e
inibição de apoptose.
Foram realizadas reações de PCR e
seqüenciamento direto dos 9 Exons. Apenas
uma mutação foi identificada em 2 pacientes
(irmãos) com diagnóstico de BRR - sítio de
splicing – intron 2 (+1) G>T. Também se detectou
de dois polimorfismos: intron 2 (-95) G>A, em 10
famílias; e intron 8 (+32) G>T, identificado nas
11 famílias avaliadas.
Foram observadas mutações somáticas ou
perda de heterozigosidade (LOH) em tumores
esporádicos. Na síndrome de Cowden as
mutações são detectadas entre 13% e 80%
dos casos. As mutações podem ser pontuais,
inserções e deleções. O hot spot está no Exon 5,
que codifica o centro ativo da enzima fosfatase.
Não foi determinada relação fenótipo-genótipo.
Após o seqüenciamento do gene foi realizado
também seqüenciamento direto da região
promotora do gene PTEN, no entanto, não foram
detectadas mutações ou polimorfismos.
O gene PTEN também está mutado em
pacientes com a síndrome de BRR. Mutações
idênticas são encontradas em pacientes com SC
e BRR
1 metástase linfonodo cervical (ca mama); 2
carcinomas de tireóide (provenientes do mesmo
paciente); e 1 meningioma. Utilizaram-se os
anticorpos para PTEN e Akt, e a expressão
destes não apresentou alterações, exceto em um
carcinoma de tireóide com expressão simultânea
de PTEN e Akt . Não foi encontrada explicação
para este fenômeno.
ANÁLISE DE MUTAÇÕES
BRASILEIRAS
NO
PTEN
EM
FAMÍLIAS
Também foram selecionadas lesões benignas
e malignas para análise imunoistoquímica (IHQ).
Foram analisados 1 triquilemoma; 4 pólipos
do trato gastrintestinal; 3 displasias mamárias;
Está em andamento um estudo para
Além dos métodos descritos, foi realizada
determinar a freqüência e o tipo de mutações
nos pacientes brasileiros e correlacionar com os detecção de LOH por Fluorescence in situ
Hybridization (FISH) nas mesmas lesões
dados clínico-patológicos.
analisadas por IHQ, sem detecção de LOH nas
Os pacientes selecionados foram atendidos
amostras; e quantificação relativa do gene PTEN
no Hospital do Câncer A.C. Camargo. Utilizoupor Real Time PCR, porém não foram detectadas
se os critérios clínicos para síndrome de Cowden
deleções no PTEN.
de 2000. Foram selecionados 38 indivíduos,
A avaliação dessas famílias irá prosseguir
pertencentes a 11 famílias. Para a comprovação
dos
casos foram utilizados exames e/ou com a análise de linkage, para detectar se os
polimorfismos segregam com a síndrome de
relatórios médicos e atestados de óbito.
Cowden. Também será analisada a freqüência
Os
controles constituem-se de 80
dos polimorfismos nos controles.
indivíduos sem a síndrome de Cowden
A detecção das mutações foi inferior ao
selecionados na Faculdade de Medicina da
esperado. Isto pode ser conseqüência da seleção
Universidade de São Paulo em Ribeirão Preto
dos pacientes a partir de um critério para
Foi realizada coleta de sangue periférico,
diagnóstico amplo, por isso, pode ser necessária
com extração de pellet linfocitário e extração de
modificação desses critérios.
DNA.
GBETH Newsletter 2004; v 2 n 19