Patricia de Moraes Mello Boccolini EXPOSIÇÃO A AGROTÓXICOS

Transcrição

Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto de Estudos em Saúde Coletiva
Doutorado em Saúde Coletiva
Patricia de Moraes Mello Boccolini
EXPOSIÇÃO A AGROTÓXICOS E MORTALIDADE POR LINFOMA
NÃO-HODGKIN NO BRASIL E NO MUNDO
Rio de Janeiro
2015
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Patricia de Moraes Mello Boccolini
EXPOSIÇÃO A AGROTÓXICOS E MORTALIDADE POR LINFOMA
NÃO-HODGKIN NO BRASIL E NO MUNDO
Tese de Doutorado apresentada ao
programa de Pós-Graduação em
Saúde Coletiva, Instituto de Estudos
em Saúde Coletiva da Universidade
Federal do Rio de Janeiro, como
requisito parcial à obtenção do
Título de Doutora em Saúde
Coletiva.
Orientador: Prof. Armando Meyer, Dr
Rio de Janeiro
2015
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"o barro
toma a forma
que você quiser
você nem sabe
estar fazendo apenas
o que o barro quer"
(Paulo Leminski).
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DEDICATÓRIA
A Jesus, meu Senhor e Salvador,
ao meu grande amigo, companheiro e marido de uma longa jornada, Cristiano, pelo apoio
incondicional em todos os momentos, sem você ao meu lado nada disso seria possível.
à minha avó, Iracema, que sempre me incentivou com suas palavras de fé e carinho,
e aos meus pais Maria Helena e Moacyr agradeço por tudo que sou e creio que certamente os
encontrarei na eternidade.
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AGRADECIMENTOS
A Deus pоr ter sido essencial nessa jornada, autor do mеu destino, guia e socorro
presente nаs horas de angústia.
Ao meu orientador Armando Meyer pela paciência e por acreditar em mim.
A minha família, marido, irmão, sobrinhos, cunhadas e sogros por acreditar e me
incentivar em todos os momentos.
Аоs meus amigos da Betânia e da célula, pеlаs orações, alegrias, tristezas е dores
compartilhadas. Cоm vocês, аs pausas entre um parágrafo е outro dе produção foram um
conforto e descanso, como é bom estar entre amigos de uma vida!
Aos meus queridos amigos conquistados durante minha caminhada acadêmica, Ju,
Bila, Gesiele, Maíra, Brenda, Karla, Marianne, além dos demais companheiros de journal.
Aоs professores do IESC, quе foram importantes nа minha vida nesses últimos quatro
anos е nо desenvolvimento dеstа tese, em especial aos professores Gabriel, Volney e
Carmem.
As secretárias da pós Nadja e Fátima pela imensa paciência e dedicação aos alunos.
A todos aqueles quе dе alguma forma estiveram е estão próximos a mim fazendo esta
vida valer cada vеz mais а pena.
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ÍNDICE DE QUADROS E TABELAS
Quadro 1: Toxicidade aguda - DL50 oral para ratos (mg/kg)
Quadro 2: Classe toxicológica e cor da faixa no rótulo de produto agrotóxico
Tabela 1: Classificação da Organização Mundial de Saúde para os LNH
Tabela 2: Associações entre agentes infecciosos e alguns subtipos de LNH
Quadro 3: Classificação de Agentes Carcinogênicos segundo a International Agency for
Research on Cancer (IARC).
Quadro 4: Revisão da literatura sobre exposição a agrotóxicos e Linfoma não-Hodgkin
ÍNDICE DE TABELAS E FIGURAS DOS ARTIGOS
PRIMEIRO ARTIGO
Tabela 1: Taxas padronizadas de mortalidade por Linfomas Não-Hodgkin por faixa etária e
percentual de variação entre o primeiro e último quadriênio das séries, nas regiões brasileiras
e Brasil, no período de 1980-2012.
Tabela 2: Percentual anual de mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade
padronizada por Linfomas não-Hodgkin no Brasil e Regiões, de acordo com sexo, no período
de 1980 a 2012.
Tabela 3: Percentual Anual de Mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade por
linfomas não-Hodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, de acordo com sexo, no
período de 1980 a 2012.
Tabela 4: Variação Anual Média Percentual (AAPC – Average Annual Percent Change) de
mortalidade por linfomas não-Hodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, para ambos
os sexos, nos últimos dez anos do período (2002 a 2012).
Figura 1: Gráfico de tendência da taxa de mortalidade padronizada (por 100.000) por Linfoma
Não-Hodgkin (LNH) no Brasil e regiões, 1980 a 2012.
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SEGUNDO ARTIGO
Tabela 1: Descrição do consumo per capita de agrotóxicos, IDH, prevalência de HIV por
nível de renda segundo o Banco Mundial (n=117 países), 1998-2002
Tabela 2: Taxas de mortalidade por neoplasias hematológicas , por sexo e por nível de renda
segundo Banco Mundial (n=117 países)
Tabela 3: Tercis de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e
todos os agrotóxicos por tipo de neoplasia e por sexo.
Tabela 4: Razão de taxa de mortalidade (RTM) por Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia,
Mieloma Múltiplo (MM), Linfoma não-Hodgkin (LNH) e todas as neoplasias hematológicas
por tercil de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os
agrotóxicos e por sexo.
Tabela 5: Coeficiente de associação entre o consumo per capita de agrotóxicos, IDH e
prevalência de HIV com as taxas de mortalidade padronizadas de Linfoma de Hodgkin,
Leucemia, Mieloma Múltiplo, Linfoma não-Hodgkin e todas as neoplasias
hematológicas**** por sexo.
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LISTA DE ABREVITURAS E SIGLAS
LNH – Linfoma não-Hodgkin
IARC – International Agency for Research on Cancer
IDH – Índice de Desenvolvimento Humano
HIV - Human Immunodeficiency Virus
LH – Linfoma de Hodgkin
MM – Mieloma Múltiplo
CDSS - Comissão de Determinantes Sociais em Saúde
OMS - Organização Mundial de Saúde
ALAMES - Associação Latino-Americana de Medicina Social
MST - Movimento dos Trabalhadores Rurais Sem Terra
EPA - Environmental Protection Agency
INCA - Instituto Nacional de Cancer José de Alencar
SMR – Standard Mortality Ratio
RR – Relative Risk
OR – Odds Ratio
IC – Intervalo de Confiança
HR – Hazard Ratio
SRR – Standard Rate Ratio
IMC – Índice de Massa Corporal
MRR – Motality Rate Ratio
SIR - Razão Padronizada de Incidência/Standard Incidence Ratio
DATASUS - Departamento de Informática do SUS
SIM - Sistema de Informação sobre Mortalidade
IBGE - Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
APC - Variação Percentual Anual/Anual Percentage Change
AAPC - Variação Percentual Anual Média /Average Anual Percentage Change
FAOSTAT - Food and Agriculture Organization of the United Nations
RTM – Razão de taxa de mortalidade
DDT - diclorodifeniltricloroetano
EPI - Equipamentos de Proteção Individual
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária
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SNC - Sistema Nervoso Central
CID - Classificação Internacional de Doenças
LNT – Linfoma Nasal das células T
NK – Natural Killer
EBV- Epstein-Barr Virus
AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome
HTLV1 - Vírus Linfotrópico da célula humana do tipo um
HHV8 - Herpes vírus tipo 8 humano
HCV - Vírus da hepatite C
MALT - Mucosa-associated lymphoid tissue
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SUMÁRIO
1) INTRODUÇÃO
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1.1. Relações entre as condições de saúde da população do campo e seus determinantes
1.2. Uso de Agrotóxicos e Impactos Sobre a Saúde Humana
1.3. Definição e Classificação dos Agrotóxicos
1.4. Linfoma não-Hodgkin (LNH)
1.5. Linfoma não-Hodgkin e Ocupação
1.6. Agrotóxicos e Linfoma não-Hodgkin (LNH)
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2) JUSTIFICATIVA
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3) OBJETIVOS
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3.1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
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4) ASPECTOS ÉTICOS
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5) MATERIAL E MÉTODOS
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6) RESULTADOS E DISCUSSÃO
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PRIMEIRO ARTIGO: Tendência de mortalidade por linfomas não-Hodgkin
no Brasil, 1980 a 2012
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SEGUNDO ARTIGO: Exposição a agrotóxicos e mortalidade por Linfoma não
Hodgkin, Leucemia, Linfoma de Hodgkin e Mieloma Múltiplo em adultos
de 117 países: um estudo ecológico
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7) CONCLUSÕES GERAIS
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ANEXOS
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS DA TESE
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1
INTRODUÇÃO:
Nas últimas décadas do século XX, o mundo vem passando por inúmeras
transformações tecnológicas, as quais abrangem, inclusive, a agricultura. A chamada
“Revolução Verde” resultante do aumento do uso de agentes químicos agrícolas como
fertilizantes e agrotóxicos provocaram uma profunda mudança na lógica produtiva da
agricultura em todo mundo (Pimentel, 1996).
O consumo mundial de agrotóxicos sofreu um rápido incremento a partir da segunda
metade do século XX (Yudelman et al, 1998). Estima-se que em 1992 a América do Norte e a
Europa Ocidental consumiram mais da metade dos agrotóxicos produzidos mundialmente,
regiões estas que abrigam um pouco mais que 25% das terras globais ocupadas com
agricultura (Yudelman et al, 1998).
Embora a difusão de novas tecnologias agrícolas tenha acontecido inicialmente em
países mais desenvolvidos, os impactos gerados por essas inovações repercutiram, também,
nos países em desenvolvimento (Koh e Jeyaratnam, 1996).
O aumento do uso de agrotóxicos e fertilizantes no Brasil ocorreu a partir da década de
1970, após inserção de políticas governamentais de incentivo ao uso de tais produtos. Àquela
época, era oferecido aos trabalhadores rurais um financiamento destinado à compra de
sementes, havendo, contudo, a pré-condição do direcionamento de uma parcela dos recursos
concedidos para a compra de agrotóxicos e fertilizantes (Araújo et al, 2007).
O Brasil encontra-se entre os cinco maiores consumidores mundiais de agrotóxicos
(OPAS, 2010). Segundo o Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para Defesa Agrícola
(SINDAG), as vendas, em dólares, de agrotóxicos no Brasil aumentaram 945,51% entre os
anos de 1992 e 2008. (SINDAG, 2002).
Jeyaratnam e colaboradores (1987) realizaram um inquérito epidemiológico entre
agricultores de quatro países asiáticos e encontraram uma prevalência de intoxicação por
agrotóxicos entre 3 e 7%. Resultados semelhantes foram observados em estudos sobre
intoxicação por agrotóxicos em trabalhadores agrícolas da América Latina (Murray et al,
2002), inclusive no Brasil (Oliveira-Silva et al, 2001; Moreira et al, 2002; Faria et al, 2005).
Sendo assim, o aumento do uso de agrotóxicos em todo mundo pode representar um risco não
somente ao meio ambiente (Pimentel et al, 1992), como também para a saúde humana
(Koifman e Hatagima, 2003).
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No que tange aos efeitos crônicos, um dos maiores desafios é estabelecer uma relação
causal entre exposição aos agrotóxicos e desfechos crônicos em saúde. Isto se deve
basicamente à necessidade de controle de fatores como: características biológicas individuais,
consumo de tabaco e álcool, propriedades químicas dos produtos e condições específicas nas
quais ocorreu a exposição (OPAS/OMS, 1996).
Em recente revisão, Muller e colaboradores (2005) ressaltaram que diferenças
metodológicas empregadas na análise dos diversos estudos podem limitar a comparação dos
resultados e as conclusões sobre efeitos dos agrotóxicos na saúde humana.
Os estudos que avaliam os impactos do uso de agrotóxicos no Brasil são escassos e
enfatizam, na maioria das vezes, os efeitos agudos (Meyer et al, 2003). Dentre os efeitos
crônicos, o uso de agrotóxicos pode ser considerado como uma condição potencialmente
associada à etiologia do câncer, por sua possível atuação como iniciadores, substâncias
capazes de alterar o DNA de uma célula e/ou como promotores tumorais, substâncias que
estimulam a célula alterada a se dividir (Wünsch-Filho e Koifman, 2003).
Em relação aos efeitos crônicos pode-se destacar alguns estudos no Brasil
relacionados a distúrbios reprodutivos (Meyer et al 1999; Koifman, et al, 2002; Gibson e
Koifman, 2008), a alterações psiquiátricas (Pires et al, 2005), a efeitos neurotóxicos/
teratogênicos (Meyer, et al, 2004) e ao câncer (Meyer et al, 2003; Koifman e Koifman, 2003;
Chrisman et al, 2009).
Os agrotóxicos têm sido apontados como fator de risco para o desenvolvimento de
alguns tipos de câncer em agricultores, com destaque para os tumores hematológicos entre
eles o Linfoma não-Hodgkin (Rusiescki et al, 2004; Chiu et al, 2006). Os LNH são um grupo
heterogêneo de neoplasias malignas originárias no tecido linfóide, com características
biológicas e quadro clínico variado (Alexander et al, 2007). Embora não haja consenso sobre
os fatores causais, alguns estudos apontam para o risco aumentado de LNH entre
trabalhadores agrícolas, pois durante sua jornada de trabalho estão expostos constantemente a
variadas classes de agrotóxicos e substâncias potencialmente cancerígenas (Fritschi et al,
2005; Mills et al, 2005).
1.1. Relações entre as condições de saúde da população do campo e seus determinantes
Diante do breve panorama acerca do uso de agrotóxicos e algumas de suas
consequências para o ambiente e para a saúde humana, pode-se pensar um pouco mais sobre
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as complexas relações entre as condições de saúde da população do campo e seus
determinantes.
Embora a produção científica no Brasil sobre esse tema ainda seja pouco explorada,
geralmente, os estudos existentes sobre as condições desfavoráveis de saúde dessa população
que vive no campo associam o estado nutricional com a posse da terra, processos de trabalho
e saúde (incluindo o uso de agrotóxicos), morbimortalidade e relação com acesso aos serviços
de saúde (Brentlinger et al, 1999; Veiga e Burlandy, 2001; Carneiro et al, 2008).
Na verdade, poucos estudos vão além da tentativa de evidenciar um perfil mais
precário de saúde da população rural quando comparada a população urbana (Figueiredo et al,
1987). Questões como acesso e qualidade dos serviços de saúde no campo, bem como
saneamento básico são também pontuados em algumas pesquisas, mas o processo de
“modernização conservadora” da agricultura brasileira e os rumos que a mesma tem tomado
nas últimas cinco décadas é uma questão estrutural pouco debatida nos meios acadêmicos,
principalmente entre epidemiologistas (Silva, 1999; Kassouf, 2005).
Este tópico não pretende discutir o termo “modernização conservadora” cunhado por
Barrington Moore1, mas talvez pensar nos rumos que a agricultura brasileira tomou, visto que
não tivemos uma, propriamente dita, Reforma Agrária. A questão agrária no Brasil é um tema
delicado e, talvez, pouco discutido nos meios acadêmicos atualmente, mas de fato a não
consolidação de uma reforma agrária plena no Brasil país pode ser considerada como uma
das principais causas da vulnerabilidade em que se encontra a população rural nacional
(Moore, 1966; Silva, 1981).
Em uma crítica ao conceito de determinantes sociais em saúde forjado no contexto da
Comissão de Determinantes Sociais em Saúde (CDSS) da Organização Mundial de Saúde
(OMS), Navarro analisa as mudanças, nos últimos 30 anos, nas condições de saúde e
qualidade de vida das populações de países em desenvolvimento, resultante do impacto das
políticas neoliberais colocadas em prática por muitos governos e promovidas pelo Banco
1
Esse termo foi elaborado pelo sociólogo Barrington Moore (1913-2005) com o objetivo de retratar o processo
de desenvolvimento capitalista em países como Grã-Bretanha, França, Alemanha, EUA, China, Japão e Índia.
Países como Alemanha e Japão, segundo o autor, realizaram revoluções burguesas vindas "de cima", ou seja, o
processo de modernização (industrialização) dessas sociedades foi sedimentado no pacto político forjado entre a
burguesia e os grandes proprietários de terras. Alguns pensadores nacionais como José Graziano da Silva
utilizaram esse termo modernização conservadora na realidade brasileira a fim de mostrar que no Brasil houve
uma entrada de forças produtivas de características capitalistas na agricultura. Com isso, esse autor destaca o fato
de a estrutura fundiária brasileira, ao longo dos séculos, manteve-se concentrada nas mãos dos grandes
proprietários rurais. Assim, segundo o autor, a agricultura nacional foi se integrando ao mercado ao se apropriar
de tecnologias avançadas, mas, ao mesmo tempo, ainda mantém um grande abismo social ao não realizar uma
reforma agrária.
4
Mundial e outras agências internacionais (Navarro, 2009). O autor também tenta desmitificar
questões como o “desaparecimento do Estado” ao destacar a importância de se permanecer
atento as práticas e não a teoria do neoliberalismo, pois o Estado não está desaparecendo, mas
o que está havendo é uma mudança na natureza das intervenções do Estado. Segundo o autor,
o que vem ocorrendo no mundo nas últimas décadas é o forjamento de alianças entre as
classes dominantes dos países do Norte e do Sul, uma aliança que promove políticas
neoliberais contra os interesses das classes populares desses países (Navarro, 2009).
Por fim, em uma crítica contundente ao documento da CDSS o autor aponta que uma
das principais fraquezas do mesmo é o fato deste ser profundamente apolítico. Assim, o autor
vai além da premissa do documento de que são as desigualdades sociais que matam tentando
pensar, que, na verdade, em quem são aqueles que se beneficiam dessas desigualdade que
matam (Navarro, 2009). A experiência da leitura do texto do Vicente Navarro proporciona um
olhar mais ampliado, sendo, talvez, o olhar mais apropriado para a situação atual da
agricultura brasileira.
O modelo agrário hegemônico no Brasil está baseado na monocultura para exportação,
caracterizada pela intensa mecanização e uso de agrotóxicos (além dos transgênicos). Esse
modelo é caracterizado pela cada vez maior concentração de terras, água e renda nas mãos de
poucos e grandes proprietários causando um aumento no desemprego entre pequenos
agricultores, aumento na migração campo-cidade, aumento da pobreza no campo e também
no surgimento do trabalhador “boia-fria” totalmente expropriado de qualquer direito
trabalhista (Porto e Soares, 2012). Em uma agricultura na qual a terra não mais pertence ao
pequeno ou médio agricultor, bem como a água e até as sementes (transgênicas propriedade
de grandes corporações), mostra a perda de soberania sobre a alimentação, ou seja, mostra um
povo totalmente vulnerável (Breilh, 2006), como mostra o último censo agropecuário
realizado em 2006, no Brasil, que constatou um aumento da concentração de terras nas mãos
dos ricos e grandes proprietários rurais (IBGE, 2009).
A população rural do Brasil é de cerca de trinta milhões de pessoas e desses mais da
metade é composta de pobres e miseráveis, pois a renda média do trabalhador rural é de 80%
do salário mínimo (IBGE, 2009). Além disso, quase três milhões de famílias de camponeses
estão na pobreza absoluta, com renda familiar mensal de meio salário mínimo. Contando seis
pessoas por família, temos um contingente de dezoito milhões de pobres no campo.
Constituem a classe de semiproletários, que para sobreviver têm que assalariar parte da
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família e, muitas vezes, complementar renda com o Bolsa-Família (Alves et al, 2012).
Enquanto o Brasil se converte num dos principais produtores de alimentos do mundo, baseado
em monoculturas para exportação aumentam as dificuldades para milhões de pequenos
proprietários rurais permanecerem no campo (Porto e Soares, 2012).
No artigo produzido pela Associação Latino-Americana de Medicina Social
(ALAMES) discute-se que para a Medicina Social e para a Saúde Coletiva a atual fase de
desenvolvimento capitalista deteriora de forma acelerada a qualidade de vida das maiorias e
tem impacto sobre quatro processos que apesar de diferentes estão relacionados: aumento da
pobreza, aprofundamento das desigualdades econômicas e políticas, deterioração ecológica e
suas consequências para a saúde (Arellano et al, 2008).
Arellano e colaboradores vão além, ao afirmar em seu estudo, que os atores centrais
para a mudança nesse cenário são “os povos do mundo” agindo através de suas organizações,
movimentos sociais, redes sociais e políticas onde a perspectiva de que os determinantes
sociais da saúde são considerados uma ferramenta fundamental que permite ampliar a
compreensão das causas das desigualdades e, assim, enfrentar o atual modelo de globalização
neoliberal configurando novas formas de desenvolvimento econômico e social que não sejam
centradas na acumulação de capital e consumo (Arellano et al, 2008).
Nesse sentido o Movimento dos Trabalhadores Rurais Sem Terra, o MST surgiu com
objetivos definidos: luta pela terra, luta pela Reforma Agrária, luta por transformações na
estrutura da sociedade brasileira e luta por um novo modelo agrícola. Fundado em 1984, ainda
em período militar, o MST tem um papel estratégico e um acúmulo de práticas e também de
propostas que podem contribuir para a construção de uma política de saúde voltada para o
campo, para a população rural (Scopinho, 2010).
No documento chamado Carta de Brasília do ano de 2007, um conjunto amplo de
organizações sociais do continente americano expressou a importância da participação do
Estado e dos movimentos sociais na transformação do modelo de desenvolvimento
econômico e agrário vigente na superação das iniquidades em saúde apontando para a
necessidade de se configurar modelos de desenvolvimento social e econômico sustentáveis,
um modelo de Estado que garanta esses direitos impulsionando a soberania e segurança
alimentar e a existência de processos agrícolas sustentáveis com uma proposta de agricultura
familiar e camponesa. (Carta de Brasília, 2007 apud Arellano et al, 2008).
6
O aumento excessivo do uso de agrotóxicos no Brasil é apenas mais um produto desse
modelo agrário hegemônico e que contribui ainda mais para uma faceta cruel: não são apenas
as grandes lavouras monocultoras que utilizam esses produtos químicos em larga escala, mas
também o pequeno produtor familiar, indicando que os conceitos da Revolução Verde ainda
estão bem inseridos na realidade brasileira. O pequeno produtor rural adquire os agrotóxicos,
que em geral já foram proibidos em seus países de origem, com recursos próprios ou através
de financiamentos, gerando, com isso, endividamentos, mas essa ação se faz necessária para
que sua mercadoria final seja aceita pelo “mercado”, este, sempre em busca de alimentos
“bonitos e grandes” além, é claro, de ter que manter um mínimo de produtividade necessária
para sustentar sua família e arcar com os custos de sua propriedade (Porto, 2007; Scopinho,
2010; Porto e Soares, 2012).
1.2. Uso de agrotóxicos e impactos sobre a saúde humana
Atualmente, com o objetivo de atender a demanda crescente de grãos, hortaliças e
frutas, os agricultores têm sido estimulados, sobretudo pelo mercado, a utilizar os agrotóxicos
para aumentar a produção e reduzir as perdas das safras. Essa prática tem gerado graves
conseqüências à saúde dos trabalhadores rurais e de seus familiares assim como da população
de uma forma geral (Davis et al, 1992).
Os agrotóxicos são compostos de origem química diversa ou mesmo produtos
biológicos, desenvolvidos para combater pragas agrícolas e urbanas, sobre as quais exercem
sua ação biocida (OPAS/OMS, 1996).
Embora tais substâncias ainda exerçam um papel importante para a sociedade
moderna, seu uso tem sido associado a diversos riscos ao ambiente e à saúde humana (Zahm e
Blair, 1992; Lynge et al, 1997). Os possíveis efeitos adversos dos agrotóxicos à saúde
humana dependem de suas especificidades químicas, da quantidade absorvida, do tempo de
exposição e das condições gerais de saúde da pessoa exposta (OPAS/OMS, 1996). Grande
parte do que se conhece sobre tais efeitos se deve especialmente a pesquisas em trabalhadores
agrícolas, pois estes estão constantemente expostos aos riscos associados ao uso intensivo
dessas substâncias químicas, e, por isso mesmo, formam um subgrupo populacional muito
estudado (Pearce e Bethwaite, 1992; Scherr et al, 1992; Karunanayake et al, 2008).
7
Os efeitos sobre a saúde humana podem ser divididos em agudos e crônicos. Os
efeitos agudos resultam da exposição a concentrações de um ou mais agentes suficientes para
produzir um dano efetivo e aparente em um período de até vinte e quatro horas após a
exposição. Isto se dá na forma de alergias, espasmos musculares, náuseas, desmaios, vômitos,
convulsões, alterações do sistema nervoso e danos ao aparelho respiratório (OPAS/OMS,
1996).
Os efeitos crônicos, por sua vez, são resultantes de uma exposição prolongada a doses
relativamente baixas de um ou mais agrotóxicos, e que podem se manifestar, no longo prazo,
na forma de malformações congênitas, infertilidade e algumas neoplasias, como: leucemia,
linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, sarcoma de tecidos moles,
melanoma e tumores de próstata, mama, cérebro e lábio (Cocco et al, 2005; Pukkala et al,
2009). Esses efeitos também podem ser observados em gerações que sucedem àquela de
contato com tais produtos e, por isto mesmo, torna-se difícil se estabelecer uma relação causal
entre exposição e desfecho. Com isto, esses efeitos podem ser confundidos com distúrbios de
outra natureza, ou apenas não estarem relacionados ao agente etiológico (Alexander et al,
2007).
Nos países em desenvolvimento, os trabalhadores pertencentes a pequenas
comunidades agrícolas geralmente apresentam baixos índices de escolaridade. Isto pode
ocasionar dificuldade na leitura de rótulos, no entendimento dos procedimentos de preparação
e aplicação, aumentando o risco de “superexposição” ou mesmo intoxicação (Silva et al,
2005). Pode-se considerar que os efeitos adversos de uma possível exposição a agrotóxicos
sobre a saúde humana seriam ainda mais agravados nessas comunidades agrícolas pelas
condições sanitárias precárias e por déficits no sistema de saúde (Castro e Confalonieri, 2005;
Peres e Moreira, 2003).
Ainda nesses países em desenvolvimento, as famílias de trabalhadores dividem suas
funções na agricultura, onde homens, mulheres e crianças têm diferentes atribuições. Essas
famílias geralmente estocam os agrotóxicos de maneira imprópria dentro de suas residências o
que gera um grande risco para a saúde de todos os habitantes. Um inquérito realizado no
Quênia observou que 62% dos agricultores estocavam agrotóxicos em locais onde dormiam
ou cozinhavam (Mwanthi, 1993).
Além disso, agricultores rotineiramente descartam embalagens de agrotóxicos de
maneira imprópria. Um estudo realizado no Brasil, nos estados de São Paulo e Santa Catarina,
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respectivamente 21 e 27% dos agricultores descartavam embalagens de agrotóxicos de
maneira inadequada (Garcia e Almeida, 1991).
Nos Estados Unidos, os primeiros relatos veiculados acerca dos efeitos da exposição a
agrotóxicos ocorreram a partir da década de 1960, por trabalhadores rurais que sofreram
intoxicação por organoclorados (Pimentel, 1996).
O livro “Silent Spring”, lançado em 1962, marcou o início do movimento
ambientalista americano e a mudança de postura dos EUA e de outros países do mundo em
relação aos agrotóxicos, culminando com a criação da EPA (Environmental Protection
Agency).
Nele,
a
escritora
Rachel
Carson
mostrou
como
o
inseticida
DDT
(diclorodifeniltricloretano) penetrava na cadeia alimentar de homens e animais selvagens e
como seu efeito cumulativo estava levando a extinção de algumas espécies, entre as quais a
águia-de-cabeça-branca, símbolo dos Estados Unidos (Carson, 2002).
No Brasil, alguns casos envolvendo agrotóxicos adquiriram grande repercussão, como
aquele envolvendo uma unidade industrial no Estado de São Paulo, o caso da Rhodia, ou
ainda o da “Cidade dos Meninos”, localizado em Duque de Caxias, no Estado do Rio de
Janeiro. Em ambas as situações foi observada uma severa contaminação humana e ambiental
(Soares e Porto, 2007).
O uso de agrotóxicos organoclorados foi limitado, no Brasil, pela Portaria 329, de 2 de
setembro de 1985, tendo sua utilização, a partir de então, permitida somente para o controle
de formigas (Aldrin) e em campanhas de saúde pública (DDT e BHC). Substâncias químicas
como o DDT foram proibidas na agricultura em 1985 e nas campanhas de saúde pública em
1997 por serem consideradas cancerígenas e apresentarem uma grande persistência no meio
ambiente (Soares e Porto, 2007).
1.3. Definição e Classificação dos Agrotóxicos
A Lei Federal nº 7.802 de 11/07/89, regulamentada pelo Decreto 98.816 de 11/01/90,
no seu Artigo 2º, Inciso I, define o termo AGROTÓXICO: "Os produtos e os componentes de
processos físicos, químicos ou biológicos destinados ao uso nos setores de produção,
armazenamento e beneficiamento de produtos agrícolas, nas pastagens, na proteção de
florestas nativas ou implantadas e de outros ecossistemas e também em ambientes urbanos,
hídricos e industriais, cuja finalidade seja alterar a composição da flora e da fauna, a fim de
preservá-la da ação danosa de seres vivos considerados nocivos, bem como substâncias e
9
produtos empregados como desfolhantes, dessecantes, estimuladores e inibidores do
crescimento” (Brasil, 2008).
Essa definição exclui o uso de fertilizantes e agentes químicos administrados a animais
a fim de estimular seu crescimento e/ou modificar comportamento reprodutivo (Brasil, 2008).
No Brasil, o termo agrotóxico passou a ser utilizado em detrimento de defensivo
agrícola, pois certifica, ou ao menos sugere a toxicidade destas substâncias químicas,
notadamente quando são manipuladas sem os equipamentos de proteção individual (EPI)
adequados (Araújo et al, 2007).
Devido à grande diversidade de produtos e também a fim de facilitar o diagnóstico das
intoxicações e, com isso, aplicar o tratamento específico, os agrotóxicos são classificados
segundo o grupo químico que pertencem e segundo a sua ação.
Os inseticidas possuem ação de combate a insetos, formigas e larvas e são divididos
em organofosforados, carbamatos, organoclorados, piretróides e neonicotinóides.
Já os fungicidas possuem ação de combate a fungos e os principais grupos químicos
são: etileno-bis-ditiocarbamatos (como por exemplo, Maneb, Mancozeb, Dithane, Zineb,
Tiram), trifenil estânico, captan e o hexaclorobenzeno.
Os herbicidas possuem ação de combate a ervas daninhas e os tipos mais utilizados
são:
paraquat,
glifosato,
pentaclorofenol,
derivados
do
ácido
fenoxiacético
(2,4
diclorofenoxiacético (2,4 D) e 2,4,5 triclorofenoxiacético (2,4,5 T) e dinitrofenóis.
Os raticidas possuem ação de combate a roedores (dicumarínicos), enquanto os
acaricidas possuem ação de combate a ácaros diversos e os molusquicidas possuem ação de
combate a moluscos, basicamente contra o caramujo da esquistossomose.
Os agrotóxicos são classificados também segundo sua toxicidade:
Quadro 1: Toxicidade aguda - DL50 oral para ratos (mg/kg).
Classe
Classificação
Dose Letal
Classe 1 A
Extremamente tóxico
DL50 < 5
Classe 1B
Altamente tóxico
DL50 5 – 50
Classe 2
Moderadamente tóxico
DL50 50-500
10
Classe 3
Pouco tóxico
DL50 500-5000
Classe 4
Muito pouco tóxicos
DL50 > 5000
Fonte: The WHO Recommended Classification of Pesticides by Hazard
(extraído de: http://www.who.int/entity/ipcs/publications/pesticides_hazard_rev_3.pdf).
Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), todos os produtos
devem apresentar nos rótulos uma faixa colorida indicativa de sua classe toxicológica, por
determinação legal, conforme demonstra o Quadro 2.
Quadro 2: Classe toxicológica e cor da faixa no rótulo de produto agrotóxico.
Classe
Classificação
Cor da Faixa
Classe I
Extremamente tóxicos
Faixa Vermelha
Classe II
Altamente tóxicos
Faixa Amarela
Classe III
Medianamente tóxicos
Faixa Azul
Classe IV
Pouco ou muito pouco
Faixa Verde
tóxicos
Fonte: ANVISA
(extraído de: http://anvisa.gov.br/toxicologia/atos/2008/maio/rotulo_arena.pdf)
1.4. Linfoma não-Hodgkin
Os Linfomas não-Hodgkin (LNH) fazem parte de um grupo heterogêneo de tumores
malignos hematológicos de origem no tecido linfóide como os linfonodos ou outros locais
representando mais de 3% das neoplasias malignas que ocorrem em todo mundo (Alexander
et al, 2007).
Os LNH são resultado de um dano ao DNA da célula precursora de um linfócito. Os
linfócitos são as únicas células que se submetem a recombinação genética e mutação do DNA
como parte do seu ciclo de vida normal de um processo denominado instabilidade genética
11
controlada. Essa alteração ou mutação do DNA do linfócito resulta em crescimento
descontrolado e excessivo dos linfócitos. Anormalidades no controle ou nos mecanismos
subjacentes ao processo podem resultar em imunodeficiência e/ou doença linfoproliferativa
(Vanasse et al, 1999).
Quando o acúmulo dessas células se dá inicialmente nos linfonodos, como amídalas,
anel de Waldeyer e placas de Peyer no intestino delgado o linfoma é chamado de nodal. No
entanto, os LNH também podem surgir a partir de células linfáticas em órgãos caracterizandose como extranodal , que acomete de 25% a 40% de todos os casos de LNH, como, por
exemplo, no Sistema Nervoso Central (SNC), estômago e intestino (Costa et al, 2010; Padhi
et al, 2012).
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), os LNH são agrupados de acordo
com o tipo de célula linfóide, se linfócitos B, T e NK(natural killer). A maioria dos LNH tem
sua origem nas células B (Dich et al , 1997).
Tabela 1: Classificação da Organização Mundial de Saúde para os LNH
Classificação da Organização Mundial de Saúde para os LNH
Neoplasias de células B
Precursores de células B
Leucemia/linfoma de precursor B linfoblástico (leucemia linfoblástica aguda de
precursor de célula B)
Neoplasias de células B maduras (periféricas)
Leucemia linfóide crônica de células B/linfoma linfocítico de pequenas células
Leucemia pró-linfocítica B
Linfoma linfoplasmocitóide
Linfoma de zona marginal esplênico (com ou sem linfócitos vilosos)
Leucemia de células vilosas
Mieloma múltiplo/plasmocitoma
Linfoma da zona marginal extranodal do tipo MALT
Linfoma da zona marginal nodal (com ou sem células B monocitóides)
Linfoma folicular
Linfoma de células do manto
12
Linfoma difuso de células B
Linfoma mediastinal de grandes células B
Linfoma de cavidade
Linfoma de Burkitt/ leucemia de célula tipo Burkitt
Neoplasias de células T e NK
Precursores de células T
Leucemia/linfoma de precursor T linfoblástico (leucemia linfoblástica aguda de
precursor de célula T)
Neoplasias de células T maduras (periféricas)
Leucemia pró-linfocítica T
Leucemia linfocítica granular de células T
Leucemia agressiva de células NK
Leucemia/linfoma de células T do adulto (HTLV-I+)
Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal
Linfoma de células T tipo-enteropatia
Linfoma de células T γδ hepatoesplênico
Linfoma de células T tipo paniculite subcutânea
Micose fungóide/síndrome de Sézary
Linfoma anaplásico de grandes células, tipo T/null, primário de pele
Linfoma de células T periféricas não caracterizado
Linfoma de células T angioimunoblástico
Linfoma anaplásico de grandes células, tipo T/null, tipo primariamente sistêmico
Fonte: OMS/2000
A OMS inclui a leucemia linfocítica crônica e mieloma múltiplo como LNH (Willett e
Roman, 2007), no entanto, eles estão classificados separadamente pela Classificação
Internacional de Doenças (CID).
Atualmente, a Classificação Internacional de Doenças, a CID-10, inclui os seguintes
subtipos de LNH: Linfoma não-Hodgkin folicular (C82.0, C82.1, C82.2, C82.7, C82.9),
Linfoma não-Hodgkin difuso (C83.0, C83.1, C83.2, C83.3, C83.4, C83.5, C83.6, C83.7,
C83.8, C83.9), linfoma de células T cutâneas e periféricas (C84.0, C84.1, C84.2, C84.3,
13
C84.4, C84.5) e outros tipos de Linfoma não-Hodgkin não especificados (C85.0, C85.1,
C85.7, C85.9).
São poucos os fatores de risco estabelecidos para o desenvolvimento de LNH, dos
quais, a literatura destaca: o sistema imune comprometido de usuários de drogas
imunossupressoras, infecção pelo vírus HIV, vírus Epstein-Barr (EBV), HTLV1 e pela
bactéria Helicobacter pylori (Mwakigonja et al, 2008). A exposições a alguns agentes
químicos como agrotóxicos (herbicidas e inseticidas), solventes e fertilizantes também tem
sido apontadas como possíveis fatores de risco para LNH (Mills et al, 2005; Dreiher &
Kordysh, 2005; Vineis et al, 2007) além da exposição à radiação ionizante (Karipidis et al,
2007).
Tabela 2: Associações entre agentes infecciosos e alguns subtipos de LNH
Associações entre agentes infecciosos e alguns subtipos de LNH
Agentes infecciosos
Vírus Epstein-Barr (EBV)
Tipo de LNH relacionado
Linfoma de Burkitt endêmico na África
Linfoma de Burkitt esporádico
Linfomas associados à AIDS
HTLV-I
Leucemia/linfoma de células T do adulto
Herpes vírus tipo 8 humano
Linfoma de cavidade ou primary effusion lymphoma
(HHV8)
Vírus da hepatite C (HCV)
Linfoma linfoplasmocitóide associado à crioglobulinemia
mista tipo II
Linfoma de zona marginal esplênico
Helicobacter pylori
Linfoma MALT (mucosa associated lymphoid tissue) do
estômago
Chlamydia psittaci
Linfomas MALT de anexos oculares
Fonte: Hartge et al 2006
O aumento da incidência de LNH é, neste momento, ainda pouco explicado, contudo
é apontada a existência de uma melhoria nas técnicas de diagnóstico, na classificação
histopatológica, na captação dos casos pelos registros de câncer de base populacional e
também no aumento da expectativa de vida da população (Willett e Roman, 2007).
14
Além disso, esse aumento da incidência de LNH também pode ser justificado pelo
aumento de casos de AIDS ocorridos a partir do início da década de 80 (Willett e Roman,
2007). Indivíduos portadores do vírus HIV apresentam um risco de 60 a 100 vezes superior ao
da população soronegativa para desenvolver LNH (Kersten & Oers, 2001). Mesmo com o
início do uso da terapia antirretroviral em fins da década de 1980 e com a consequente
diminuição de infecções oportunistas, da incidência do sarcoma de Kaposi e do linfoma
primário do SNC (Sistema Nervoso Central), a incidência dos linfomas relacionados a AIDS
parece não tem diminuido de maneira consistente (Levine et al, 2000).
No entanto, uma revisão realizada por Chassagne-Clément e colaboradores (1999)
apontou que o aumento de LNH não refletiu somente a epidemia de AIDS, cujo impacto sobre
a incidência pareceu especialmente notório nos Estados Unidos, mas poderia ser atribuído,
também, à fatores ambientais. A exposição de grande parte da população a um ou mais fatores
ambientais poderia elevar o número de casos novos de LNH.
Em relação a variação geográfica dos LNH, geralmente as taxas de incidência e
mortalidade por LNH são maiores na Europa Ocidental, Oceania e América do Norte e
menores na Ásia. Essa variação, no entanto, parece não se aplicar a um subtipo raro de LNH
denominado linfoma nasal das células T/NK, muito frequente em países da Ásia e alguns
países como México, Guatemala e Peru (Iturraspe et al 2005; Hartge et al, 2009).
Alguns tipos de vírus associados ao desenvolvimento de linfomas, como o HTLV-1,
também conhecido como Vírus Linfotrópico da célula humana do tipo um, retrovírus da
mesma família do HIV, são frequentes em países do Caribe e Japão (Hartge et al, 2009).
Outro exemplo é o linfoma de Burkitt, uma neoplasia das células B fortemente associada a
infecção pelo Episten-Barr Vírus (EBV) que é endêmico em alguns países da África onde
acomete principalmente crianças (Hartge et al, 2009).
Nos países Ocidentais há uma clara predominância dos linfomas de células B de
células T na área de cabeça e pescoço , constituindo aqueles entre 55% e 85 % dos linfomas
sinonasais (Bugalia et al, 2013). A origem geográfica dessa diferença ainda não foi
esclarecida, embora em algumas áreas geográficas, como o sul da China, a incidência
mortalidade relativamente alta de LNT / NK corresponde às áreas endêmicas de infecção por
EBV(Epstein Barr vírus), que também está associada à alta incidência do carcinoma de
nasofaringe (Bugalia et al, 2013). Nesta região linfomas das células B também estão
associados com EBV , o que parece sugerir que os fatores relacionados com a localização
15
geográfica são mais sugestivos do que a associação de diferentes linhagens celulares
(Iturraspe et al 2005; Bugalia et al, 2013).
Merhi e colaboradores (2007) conduziram uma meta-análise de 13 estudos do tipo
caso-controle de base populacional com pesquisas realizadas dos EUA, França, Shanghai,
Itália e Austrália e observaram que os tipos mais comuns de LNH (originários de linfócitos B)
são os LNH difuso, com cerca de 30 a 40% de todos os casos e LNH folicular com 20 a 30%
dos casos.
Nos países desenvolvidos, no final da década de 90, a mortalidade por câncer em geral
apresentou uma diminuição significativa. Segundo alguns autores, este fato pode ser atribuído
ao declínio de neoplasias relacionadas ao fumo, notadamente ao câncer de pulmão (Pukkala et
al, 2009). Entretanto, nesses mesmos países desenvolvidos, alguns tumores continuaram
apresentando um aumento em suas taxas de mortalidade, como carcinoma hepatocelular,
mieloma múltiplo e Linfoma não-Hodgkin (Willett & Roman, 2007).
O aumento na mortalidade por LNH nos Estados Unidos ocorrido entre os anos de
1950 e 1980 foi observado, sobretudo, em regiões agrícolas (Schreinemachers et al, 1999;
Garry et al, 1996).
Nos Estados Unidos, as taxas de incidência e mortalidade por LNH por 100 mil são
de 4,8 e 3,3 para homens e 4,4 e 3,5 para as mulheres (GLOBOCAN, 2012). Para o ano de
2012 foram estimados 38.160 casos novos de LNH entre homens e 31.970 entre as mulheres,
além de 10.320 mortes por LNH entre os homens e 8.620 mortes entre as mulheres (Siegel et
al, 2012).
Na Europa, as taxas de incidência e mortalidade por LNH foram de 2,7 e 2,1 por 100
mil entre os homens e de 2,8 e 2,4 por 100 mil entre as mulheres (GLOBOCAN, 2012).
Países como Austrália e Nova Zelândia o LNH ocupam o quinto lugar entre os cânceres com
as maiores taxas de incidência e mortalidade. Nesses países, as taxas de incidência e
mortalidade, são, respectivamente, 3,9 e 3,7 por 100 mil entre os homens e 4.0 e 3.8 mil entre
as mulheres (GLOBOCAN, 2012).
Como pode ser observado na maioria dos cânceres, o risco para o desenvolvimento do
LNH aumenta com a idade e os homens, em geral, apresentam um risco maior que as
mulheres em desenvolver LNH (Willett & Roman, 2007).
No Brasil, o LNH encontra-se entre os 10 tipos de câncer mais incidentes (Brasil,
2012). Segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA), para o ano de 2012 foram
16
estimados 5.190 novos casos de LNH em homens e 4.450 em mulheres (Brasil, 2012). Nesse
mesmo período, as taxas de incidência estimadas para homens residentes nas capitais
brasileiras foram de 7,66 por 100 mil habitantes e para mulheres também residentes nas
capitais do país foram de 6,85 por 100 mil habitantes (Brasil, 2012).
1.5. Linfoma não-Hodgkin e Ocupação
O câncer pode surgir como consequência da exposição a agentes carcinogênicos
presentes nos ambientes onde se vive e trabalha ou mesmo como decorrência das condições
de vida e de fatores ambientais produzidos ou alterados pela atividade humana. Estima-se que
60 a 90% dos cânceres sejam devidos à exposição a fatores ambientais. Em cerca de 30% dos
casos, não tem sido possível identificar a causa do câncer, sendo atribuída a fatores genéticos
e mutações espontâneas (MS/OPAS, 2001).
As estimativas sobre a contribuição dos fatores ocupacionais no desencadeamento dos
cânceres variam entre 4 e 40% dependendo do tumor e metodologia de estudo empregada.
(Ribeiro & Wünsh Filho, 2004). Entre os trabalhadores dos países em desenvolvimento
(principalmente aqueles mais industrializados), a exposição a cancerígenos parece ser maior
como decorrência de procedimentos precários de segurança e do uso de tecnologia obsoleta
(Ribeiro & Wünsh Filho, 2004).
Estima-se ainda que existam cerca de 50.000 a 70.000 substâncias de uso industrial, e
que cerca de 3.000 novos produtos químicos sejam colocados no mercado por laboratórios e
centros de pesquisa, a cada ano, sem que se conheça perfeitamente seu efeito tóxico sobre a
saúde e seu potencial cancerígeno (Câmara, 2002; MS/OPAS, 2001).
A exposição ao asbesto, por exemplo, chegou a ser relacionada ao desenvolvimento
de linfomas, mas estudos recentes não encontraram associação (Becker et al, 2001; Seidler et
al, 2010).
Alguns estudos epidemiológicos têm observado a influência de riscos ocupacionais no
desenvolvimento de LNH (Boffetta, 2004; Neasham et al, 2009; Orsi et al, 2009). Entre essas
ocupações podemos destacar: agricultores, pecuaristas, trabalhadores de matadouros,
aplicadores de pesticidas, químicos, cosmetologistas, trabalhadores de gráficas, pintores,
trabalhadores da indústria petrolífera, trabalhadores do setor elétrico e trabalhadores da
indústria da borracha (Costantini, 2001; Rushton et al, 2010).
17
1.6 Agrotóxicos e Linfoma não-Hodgkin
Em muitos países existem programas específicos que atuam no controle da exposição
a substâncias cancerígenas, como a EPA – Environmental Protection Agency nos Estados
Unidos, gerando múltiplos sistemas de classificação. No entanto, a classificação da IARC
(International Agency for Research on Cancer) é considerada referência internacional no
meio científico e apresenta critérios definidos em seu programa de monografias que consiste
em revisões sistemáticas acerca de estudos de substâncias consideradas cancerígenas (Wünsch
Filho e Koifman, 2003), como é possível observar no Quadro3:
Quadro 3: Classificação de Agentes Carcinogênicos segundo a International Agency for
Research on Cancer (IARC).
Grupo 1 - O agente (mistura) é carcinogênico para seres humanos. Evidências
epidemiológicas suficientes para carcinogenicidade em seres humanos.
Grupo 2A - O agente (mistura) é provavelmente carcinogênico para seres humanos.
Evidência limitada em seres humanos e evidência suficiente em animais.
Grupo 2B - O agente (mistura) é possivelmente carcinogênico para seres humanos
Evidência suficiente em animais, mas inadequada em seres humanos, ou evidência limitada
nestes.
Grupo 3 - O agente (mistura ou circunstâncias de exposição) não é classificável em relação
a sua carcinogenicidade para os seres humanos.
Grupo 4 - O agente (mistura ou circunstâncias de exposição) provavelmente não é
carcinogênico para os seres humanos.
O câncer é uma doença que apresenta um longo período de latência e etiologia
multifatorial, com isso, diversos modelos teóricos foram propostos para explicar a
carcinogênese, envolvendo relações de probabilidade entre o risco de desenvolver a doença e
os componentes temporais, genéticos e ambientais (Wünsch Filho e Koifman, 2003).
18
De acordo com a IARC, entre os agrotóxicos mais utilizados, somente os derivados do
arsênico têm apresentado provas suficientes de carcinogenicidade em seres humanos (grupo
1). Outros agrotóxicos, incluindo herbicidas como o ácido fenoxiacético, os clorofenóis, os
derivados da triazina com a atrazina e os inseticidas organoclorados foram classificados como
possíveis agentes carcinogênicos em humanos, ou seja, grupo 2B da IARC (Mc Duffie et al,
2001).
Alguns estudos em animais têm observado que algumas substâncias químicas
apresentam potencial imunossupressor, incluindo agentes utilizados largamente nos locais de
trabalho, como agrotóxicos, metais e químicos industriais (D´Cruz, 2000; Sobel et al, 2005).
A possibilidade de que substâncias poluidoras do meio ambiente possam interferir no sistema
imune dos seres humanos têm crescido diante de estudos realizados em indivíduos expostos
de maneira acidental ou em seu local de trabalho (Corsini et al, 2008).
Uma questão importante que alguns trabalhos têm procurado responder é se esses
poluentes ambientais e ocupacionais podem afetar a resposta imune individual, e, assim,
também aumentar a sensibilização a determinados antígenos desencadeando doenças
autoimunes e, por fim, no desenvolvimento de neoplasias (Voccia et al, 2009; Alavanja &
Bonner, 2005; Alavanja & Bonner, 2012).
No entanto como o risco de desenvolver câncer pode ser aumentado através da
exposição a agrotóxicos é uma questão ainda em debate. Alguns estudos tem sugerido que
agrotóxicos podem interferir no funcionamento do sistema imunológico afetando o processo
de reconhecimento e destruição de células anormais podendo aumentar a incidência de
tumores associados a vírus oncogênicos como o LNH (Repeto & Baliga, 1997; Pearce &et al,
2005; Grulich & Vajdic, 2005).
Um estudo realizado em agricultores nos Estados Unidos que investigou alterações na
função imune em relação a atividades agrícolas e exposição aos agrotóxicos observou uma
ativação dos marcadores das células T e NK (Vermeulen et al, 2005). Esses dados são
consistentes com outros estudos que observaram que alterações nas atividades das células
NK provocadas por exposição aos agrotóxicos podem estar relacionadas a um aumento no
risco de desenvolvimento de LNH e/ou infecções virais, pois as células NK desempenham
importante função na defesa do sistema imune contra infecções virais e formação de tumores
(Querioz et al, 1998; Daniel et al, 2001; Corsini et al, 2005).
19
Segundo a IARC, apenas cinco agrotóxicos são considerados como prováveis ou
possíveis carcinógenos humanos (Grupo 2A e 2B) entre eles: o herbicida glifosato, o
inseticida tetraclorvinfos, paration, malation e diazinon (IARC, 2015; Guyton et al, 2015).
No entanto, alguns agentes químicos ativam cânceres indiretamente alterando o
material genético das células, rompendo a divisão celular. Como os linfócitos submetem-se
rotineiramente a um processo rápido de divisão celular, um dano genético pode se acumular
rapidamente. Alguns agrotóxicos podem induzir um dano cromossomial nos linfócitos e
alguns estudos levantaram a hipótese que esse mecanismo pode proporcionar o surgimento de
neoplasias (Ali et al, 2008; Bolognesi et al, 2011; Miranda e Contreras et al, 2013).
Diante disso, o interesse em explorar a associação entre exposição por agrotóxicos e o
aumento das taxas de incidência e mortalidade de LNH tem estado presente em diversos
outros estudos (Hoar et al, 1986; Becher et al, 1996; Lynch et al, 2009). Uma revisão
sistemática realizada por Bassil e colaboradores (2007) identificou 27 artigos que
investigaram a associação entre agrotóxicos e LNH e em 23 destes artigos realizados nos
Estados Unidos, Canadá, Europa e Austrália observou-se uma associação positiva, entre os
quais 10 eram do tipo coorte, 12 do tipo caso controle de base populacional e 1 estudo
ecológico.
Segundo alguns estudos, a exposição aos agrotóxicos, especialmente herbicidas como
ácido fenoxiacético e a atrazina, têm sido associados com um aumento no risco para LNH
(Zahm et al, 1990; Becher et al, 1996; MacLennan et al, 2003).
Outro herbicida muito utilizado na agricultura mundial e brasileira é o glifosato.
Seu uso aumentou acentuadamente durante a década de 1990, e, atualmente, é o herbicida
mais utilizado em muitos países. Um estudo realizado na Suécia observou um risco
aumentado para LNH em agricultores expostos por um longo período ao glifosato (Hardell &
Eriksson, 1999). No entanto, em uma coorte realizada nos Estados Unidos não foi observado
um aumento no risco de desenvolver LNH em aplicadores de pesticidas expostos ao glifosato
(De Roos et al, 2005).
Quanto aos fungicidas, estes comportam muitos compostos de vários grupos químicos.
Poucos estudos epidemiológicos têm avaliado a associação do LNH com fungicidas. Chiu e
colaboradores (2006) avaliaram que agricultores que fizeram uso de fungicidas tinham um
risco cinco vezes maior de desenvolver LNH em comparação aos agricultores que nunca
20
usaram tais agrotóxicos. No entanto, um estudo realizado na França essa associação entre
fungicidas e LNH não foi estatisticamente significativa em agricultores (Orsi et al, 2009).
Embora não haja consenso sobre os fatores causais, alguns estudos apontam para o
risco aumentado de LNH entre agricultores (Dubrow et al, 1988 ; Blair et al, 1992; Fleming et
al, 2003). Eles estariam submetidos durante a jornada de trabalho a diferentes solventes
potencialmente cancerígenos, poeira, vírus de origem animal e variadas classes de agrotóxicos
(Mills et al, 2005; Schumacher & Delzell, 1988). Uma meta-análise realizada por KellerByrne e colaboradores (1997) com seis estudos do tipo caso-controle observou um aumento
significativo no risco para LNH entre agricultores da região central dos Estados Unidos.
Agricultores tendem a ser mais saudáveis que a população geral, apresentando uma
diminuição no risco para todos os tipos de câncer (Schreinemachers et al, 1999). Segundo um
estudo de revisão realizado por Blair e Zahm (1995), isto pode ser atribuído à baixa
prevalência de tabagismo observada entre os agricultores, aos maiores níveis de atividade
física e talvez dietas mais ricas em fibras e com menor consumo de produtos refinados e/ou
industrializados.
A exposição a inseticidas organoclorados também têm sido apontada em alguns
estudos como possíveis fatores de risco para LNH entre agricultores (Waddell et al, 2001;
Spinelli et al, 2007). Amostras de sangue e de tecido adiposo são indicadores fundamentais de
uma exposição passada a agrotóxicos lipossolúveis, principalmente se coletados antes do
diagnóstico de LNH. Um estudo do tipo caso controle realizado na Suécia pacientes com
LNH tinham maiores níveis de chlordane e PCBs que os controles (Hardell et al, 1996). Um
estudo de coorte realizado nos Estados Unidos observou um aumento significativo no risco de
LNH em trabalhadores agrícolas expostos ao inseticida organoclorado lindane (Purdue et al,
2007).
Um estudo do tipo caso-controle de base populacional realizado na Austrália observou
que a duração de exposição aos agrotóxicos foi relacionada como um fator de risco para o
LNH com significância estatística para ambos os sexos e na faixa etária entre 20 a 74 anos
(Fritschi et al, 2005).
Contudo, outro estudo também do tipo caso-controle de base
populacional realizado na Suécia observou que a duração de exposição aos agrotóxicos
apresentou apenas um risco reduzido, sem significância estatística, para LNH em ambos os
sexos e na faixa etária entre 27 a 84 anos (Hardell e Eriksson, 1999).
21
Alguns estudos epidemiológicos apontaram para um aumento no risco de
desenvolvimento de LNH em indivíduos expostos ao carbamato (Zahm et al, 1990; Lynch et
al, 2009), enquanto que em um estudo realizado por Cantor e colaboradores (1992) não foi
encontrada associação significativa.
Poucos estudos em trabalhadores agrícolas têm observado os efeitos do uso de
agrotóxicos em mulheres, mesmo esta constituindo aproximadamente 36% da força de
trabalho agrícola total nos países desenvolvidos (FAO, 2002). Alguns estudos observaram um
aumento no risco para LNH em mulheres em virtude do uso de agrotóxicos (Sperati et al,
1999; Mills et al, 2005).
No Brasil, Chrisman e colaboradores (2009) investigaram a associação entre o
consumo per capita de agrotóxicos e a mortalidade de câncer por diferentes neoplasias em
onze estados onde observaram um aumento na mortalidade por alguns tipos específicos de
câncer entre agricultores do sexo masculino, inclusive o LNH.
O quadro a seguir descreve de maneira sumária os principais estudos revisados.
Quadro 4: Revisão da literatura sobre exposição a agrotóxicos e Linfoma não-Hodgkin
Autor; ano; local
de estudo
Becher et al;
1996; Alemanha
Delineamento
do estudo
Coorte
prospectiva
Sujeitos
Resultados
2.479
agricultores
Sperati et al;
1999; Itália
Coorte
prospectiva
2.978
agricultores e
2.586 esposas
de agricultores
Fleming et al;
2003; EUA
Coorte
prospectiva
9.471
agricultores e
aplicadores de
agrotóxicos
Houve um incremento significativo
na mortalidade por LNH em
agricultores expostos a herbicidas e
dioxinas (SMR= 3,26; IC 95%
=1,19-7,10). Dados ajustados por
sexo e idade.
O tempo médio de acompanhamento
foi de 3 anos. Entre as esposas de
agricultores houve um incremento
não significativo na mortalidade por
LNH (SMR= 2,29; IC 95% = 0,62–
5,86). Dados ajustados por sexo e
idade.
Aumento significativo no risco de
neoplasias do sistema linfático e
hematopoiético em agricultores
(RR= 2,2; IC 95%=1,5-3,2). Dados
ajustados por sexo e idade.
Houve um incremento significativo
na mortalidade por LNH em
agricultores expostos a herbicidas
Mac Lennan et al;
2003; EUA
Coorte
prospectiva
32.473
agricultores
22
De Roos et al,
2005; EUA
Coorte
prospectiva
51.311
agricultores
Samanic et al,
2006; EUA
Coorte
prospectiva
22.036
agricultores
Mahajan et al,
2007; EUA
Coorte
prospectiva
51.311
agricultores
Purdue et al;
2007; EUA
Coorte
prospectiva
22.409
agricultores
Lynch et al; 2009; Coorte
EUA
prospectiva
19.655
agricultores
(SMR= 3,72; IC 95% = 1,01-9,52).
Dados ajustados por sexo e idade.
Houve um aumento não
estatisticamente significativo de 60%
no risco de desenvolver LNH em
agricultores expostos ao carbaryl por
mais de 56 dias ao ano (OR=1,66; IC
95%=0,61-4,53)
Dados ajustados por idade, fumo,
local de residência e outros
agrotóxicos.
foi de 5 anos.
Entre os indivíduos expostos por
mais de 116 dias ao ano ao herbicida
dicamba o risco relativo observado
foi de RR=1,31 IC 95%=0,74-2,3.
Enquanto que entre os pouco
expostos (menos de 116 dias ao ano)
o risco relativo foi de RR=0,99 IC
95%=0,53-1,87.
Dados ajustados por idade, local de
residência e outros agrotóxicos.
agricultores expostos ao glifosato
(OR=1,0; IC 95%=0,7-1,9). Dados
ajustados por idade, local de
residência e outros agrotóxicos.
foi de 6,7 anos.
foi de 7,3 anos.
Houve um aumento significativo no
risco relativo de LNH em
trabalhadores agrícolas expostos ao
inseticida lindane RR = 2,6; IC 95%
= 1,1-6,4.
Dados ajustados por idade, sexo,
estado de residência, nível
educacional, tabagismo, uso de
álcool, história familiar de câncer e
tempo de uso de agrotóxicos.
foi de 9 anos. Houve um aumento
significativo no risco relativo de
LNH em trabalhadores agrícolas
23
Bonner et al,
2010; EUA
Coorte
prospectiva
Alavanja et al,
2014; EUA
Coorte
prospectiva
Hoar et al; 1986;
EUA
Caso-controle
de base
populacional
Xu et al, 2006;
Japão, Coréia do
Sul e China
Caso-controle
de base
hospitalar
expostos ao butilato (RR =3,44, IC
95% =1,29-9,21).
57.310
Foi observada associação
agricultores e
significativamente positiva entre
aplicadores de LHN e terbufos (inseticida
agrotóxicos
organofosforado) no 2o tercil de
exposição HR=1,94 IC 95%= 1,163,22).
54.306
Foi observada associação entre LHN
agricultores e
e os seguinte agrotóxicos inseticidas
aplicadores de e fungicidas: Terbufos, RR=1,6 (1,2agrotóxicos
2,2); Clordano, RR=1,4 (0,9-2,2);
DDT, RR=1,6 (1,0-2,3); Dieldrin,
RR= 2,2 (0,9-5,3); Heptacloro,
RR=2,0 (1,2-3,4); Lindano, RR=1,8
(1,0-2,3); fungicida Benomyl,
RR=2,2 (1,1-4,3); Mancozeb,
RR=1,6 (0,8-3,3); Brometo de
Metila, RR=1,8 (1,2-2,7).
Casos 443
Um aumento no risco para LNH foi
Controles 1005 observado em trabalhadores
agrícolas expostos a herbicidas por
mais de 20 dias por ano (OR=6,0 IC
95%=1,9-19,5) quando comparados
com trabalhadores não agrícolas. Um
aumento no risco para LNH foi
observado em trabalhadores
agrícolas expostos a fungicidas
(OR=2,1 IC 95%=1,2-3,7) quando
comparados com trabalhadores não
agrícolas. Dados ajustados por sexo,
idade, raça, freqüência de uso de
agrotóxicos e classe de agrotóxicos.
Casos 88
Foi observada associação positiva
Controles 305 entre LHN e herbicidas (OR=3,17 IC
95%=1,36-7,38); inseticidas
(OR=3,45 IC 95%=1,67-7,13) e
fungicidas (OR=6,05 IC 95%=1,98-
24
Schumacher e
Delzell, 1988 ;
EUA
Caso controle
utilizando
certificado de
óbito
Dubrow et al,
1988; EUA
Caso controle
utilizando
certificado de
óbito
Zahm et al; 1990;
EUA.
Caso-controle
de base
populacional
Cantor et al;
1992; EUA
Caso-controle
de base
populacional
Hardell e
Eriksson, 1999;
Suécia
Caso-controle
de base
populacional
Mc Duffie et al,
2001; Canadá
Caso-controle
de base
populacional
18,46).
Não foi encontrada uma associação
entre LNH e agricultores no estado
da Carolina do Norte nos EUA
(OR=0,89 IC 95%=0,64-1,25).
Dados ajustados por idade, ano de
óbito, raça e local de residência.
76 casos e 304 Houve um aumento não
controles
agricultores (OR=1,6; IC 95%=0,83,4). Dados ajustados por idade e
ano de óbito.
201 casos e
725 controles
agricultores expostos a herbicidas
(OR=1,5; IC 95%=0,9-2,5). Dados
ajustados por local de residência e
freqüência de exposição.
622 casos e
1.245 controles estatisticamente significativo de 20%
agricultores. (OR=1,2; IC 95%=1,01,5). Dados ajustados por idade,
status vital, local de residência,
tabagismo, histórico familiar de
câncer hematológico, ocupação e
tintura para cabelo.
404 casos e
Um aumento no risco para LNH foi
741 controles
observado em indivíduos expostos a
herbicidas (OR=1,6; 95% IC=1,02,5) e fungicidas (OR=3,7; 95%
IC=1,1-13,0). Dados ajustados por
idade e ano de óbito.
517 casos e
Foi observado neste estudo que entre
1506 controles as principais classes químicas
de herbicidas houve risco para LNH
entre os expostos a fenóxi herbicidas
(OR= 1,38 IC ; 95% = 1,06 -1,81) e
ao herbicida
dicamba (OR= 1,88; IC 95%= 1,322,68), além dos expostos a
carbamatos (OR= 1,92; IC 95%=
1,22-3,04) e
inseticidas organofosforados
(OR=1,73; IC 95%=
1,27-2,36).
Casos 501
Controles 569
25
Waddell et al,
2001; EUA
Caso-controle
de base
populacional
Fritschi et al,
2005; Austrália
Caso-controle
de base
populacional
Spinelli et al,
2007; Canadá
Caso-controle
de base
populacional
Band et al, 2008;
Canadá
Caso-controle
aninhado
Mills et al, 2005;
EUA
Caso-controle
aninhado
Casos e controles foram pareados
por idade e estado de residência.
Variáveis de confundimento
utilizadas: antecedentes médicos
(sarampo, caxumba, câncer, história
familiar de câncer e alergia), tempo e
freqüência de exposição e classes
químicas de agrotóxicos a qual
foram expostos, se já morou em área
rural e tabagismo.
748 casos e
Houve um aumento no risco para
2236 controles LNH entre trabalhadores agrícolas
de base
que utilizaram 2,4D (OR=1,5, IC
populacional
95%=1,0-2,3), lindane (OR=1,5, IC
95% =1,1-2,0) e para aqueles que
utilizaram organofosforados por
mais de 20 anos (OR=1,6, IC 95%
=1,1-2,2). Dados ajustados por sexo,
idade, raça e estado de residência.
694 casos e
Neste estudo foi observado que uma
694 controles
exposição a herbicidas esteve
associada com um aumento no risco
para LNH (OR=3,09, IC 95%=1,426,70)
raça e estado de residência.
422 casos e
Houve um aumento no risco para
460 controles
LNH em indivíduos expostos ao
oxiclordano, metabólito do clordano
(OR=2,68 IC 95%=1,69-4,24).
estado de residência, raça,
escolaridade, histórico familiar de
LNH, IMC (Índice de Massa
Corporal) e ocupação.
769 casos e
Houve um aumento não significativo
9.076 controles no risco de desenvolver LNH em
agricultores (OR=2,14 IC
95%=0,76-6,03). Dados ajustados
por estado civil, escolaridade,
ingestão de álcool e tabagismo.
131 casos de
Foi observado um risco elevado para
LHC (sendo 60 todos os LHC em agricultores
de LNH, 51 de hispânicos que cultivavam vegetais
leucemia e 20
(OR=1,67, IC 95% = 1,12-2,48).
de mieloma
Houve um aumento do risco de LNH
múltiplo) e 655 para os que foram expostos ao 2,4-D
controles
(OR=3,80, IC 95% =1,85-7,81).
26
oriundos da
coorte de
fazendeiros
americanos
(United Farm
Workers of
América –
UFW).
172 casos e
1.432 controles
Chiu et al, 2006;
EUA
Caso-controle
de base
populacional
Mannetje et al,
2008; Nova
Zelândia.
Caso-controle
de base
populacional
291 casos e
471 controles
Orsi et al, 2009;
França.
Caso-controle
de base
hospitalar
491 casos e
453 controles
Pahwa et al,
2012; Canadá
Caso-controle
de base
populacional
513 casos e
1506 controles
Foi observado um aumento no risco
de LNH para o sexo feminino
exposto ao brometo de metila (OR =
3,78, IC 95% = 1,11-12,82).
Dados ajustados por sexo, idade e
raça (apenas casos identificados
como hispânicos foram utilizados
neste estudo).
Houve um aumento estatisticamente
significativo de desenvolver LNH
em agricultores expostos a
fungicidas (OR=5,0; IC 95%=1,714,5) e herbicidas (OR= 2,9; IC
95%= 1,1-7,9). Dados ajustados por
sexo, idade, local de residência e
histórico familiar de câncer.
Houve um aumento no risco de
desenvolver LNH entre
trabalhadores agrícolas. Para
agricultores do sexo masculino que
cultivavam vegetais (OR=2,74; IC
95%=1,04-7,25) e para aqueles que
cultivavam hortaliças e frutas
(OR=2,28; IC 95%= 1,37- 3,79).
Para agricultores do sexo feminino
que cultivavam hortaliças e frutas
(OR= 3,15; IC 95%1,50-6,61).
Dados ajustados por sexo, idade,
raça, tabagismo e ocupação.
Houve um aumento não significativo
de 60% no risco de desenvolver
LNH em agricultores expostos a
fungicidas (OR=1,6; IC 95%=0,92,1). Dados ajustados por idade,
duração da exposição, residência
rural ou urbana e escolaridade.
Houve um aumento estatisticamente
significativo no risco de desenvolver
LNH entre os expostos ao DDT
(OR=1,69; IC 95%=1,07-2,67);
inseticidas organofosforados
(OR=1,91; IC 95%=1,43-2,55);
herbicidas OR=1,45; IC 95%=1,131,87; No mesmo estudo foi
observada uma associação não
estatisticamente significativa entre
LNH e o herbicida 2,4-D (OR=1,27;
IC 95%=0,98-1,65) e inseticidas
27
Zakerinia et al,
2012; Irã
Caso-controle
de base
hospitalar
Balasubramaniam
et al, 2013; Índia
Caso-controle
de base
hospitalar
Cocco et al, 2013; Caso-controle
Espanha, França, multicêntrico
Alemanha, Itália, (com base
Irlanda, República populacional e
Tcheca.
hospitalar)
200 casos (100
LNH, 54 HL,
46 MM) e 200
controles
390 casos e
1383 controles
2348 casos e
2462 controles
Schreinemachers
et al; 1999; EUA
Ecológico
Sexo
masculino=
1.968,287 e
sexo
feminino=
2.051,064.
Sexo
masculino=
628.358 e sexo
feminino=
643.965
Schreinemachers,
2000; EUA
Ecológico
Chrisman et al,
2009; Brasil
Ecológico
Sexo
masculino=
88.959,213.
Burns et al, 2011;
EUA
Ecológico
N=1316
trabalhadores
organoclorados (OR=1,29; IC
95%=0,99-1,67).
Dados ajustados por idade e estado
de residência.
Foi observada uma OR = 3.9; IC
95%= 2,2-6,8 entre os indivíduos
expostos a agrotóxicos.
Foi observada uma OR = 3.1; IC
95%= 1,5-6,2 entre os agricultores
expostos a agrotóxicos.
Foi observada uma OR= 1,4; IC
95%= 0.8-2,6 entre os agricultores
expostos a organofosforados. No
mesmo estudo foi observada uma
associação não estatisticamente
significativa entre LNH e glifosato
OR=3,1; IC 95%= 0,6-7,1.
Dados ajustados por idade e país de
residência.
Um aumento significativo na SRRs
foi observado no sexo feminino para
LNH (SRR=1,35; IC 95%: 1,091,66). Foram utilizadas as variáveis
idade e sexo como controle de
confundimento.
Não houve um aumento significativo
na SRRs para o sexo masculino
(SRR=0,89 IC 95% 0,75-1,07) e para
o sexo feminino (SRR=0,95 IC 95%
0,78-1,16)
Foram utilizadas as variáveis gênero
e idade como controle de
confundimento.
Neste estudo de correlação a venda
de agrotóxicos foi utilizada como
proxy da exposição. Foi observado
um aumento na mortalidade por
LNH no sexo masculino. A razão de
taxa de mortalidade por LNH no
segundo tercil de exposição foi
(MRR = 1,73; IC 95% 1,66-1,81) e
no terceiro tercil de exposição foi
(MRR = 1,50; IC 95% 1,43-1,57).
Foi utilizada a variável idade como
controle de confundimento.
A Razão Padronizada de Incidência
(SIR) para os 14 casos de LNH foi
28
Boccolini et al,
2013; Brasil
Ecológico
Yldirim et al,
2013; Turquia.
Ecológico
do sexo
de 1,36 (IC 95% 0,74-2,29).
masculino na
produção do
herbicida 2,4D no Estado de
Michigan,
EUA.
Neste estudo de correlação a venda
de agrotóxicos foi utilizada como
proxy da exposição. Foi observado
um aumento na mortalidade por
LNH no sexo masculino e feminino.
A razão de taxa de mortalidade por
LNH no segundo quartil de
exposição foi (MRR = 1,69; IC 95%
1,68-1,84); no terceiro quartil de
exposição (MRR = 2,41; IC 95%
2,27-2,57); no quarto quartil de
exposição MRR=2,92, IC 95% 2,743,11). Para o sexo feminino, a razão
de taxa de mortalidade por LNH no
segundo quartil de exposição (MRR
= 1,87; IC 95% 1,69-2,06); no
terceiro quartil de exposição (MRR
= 2,28; IC 95% 2,10-2,47); no quarto
quartil de exposição (MRR=3,20, IC
95% 2,98-3,43).
N=1514
Neste estudo ecológico foram
utilizados os dados de pacientes com
diagnóstico confirmado de LNH
disponíveis no Registro de Câncer e
de uso de agrotóxico por kg. Foi
observada uma correlação moderada
através do coeficiente de Spearman
de 0,497 com um p valor igual a
0,05.
29
2) JUSTIFICATIVA
A utilização de agrotóxicos na agricultura brasileira e mundial é intensiva e muitos
relatos de intoxicações por essas substâncias representam um grave problema à saúde,
sobretudo em trabalhadores do campo. O uso de agrotóxicos no Brasil aumentou de forma
bastante expressiva nas últimas décadas e o país se tornou, nos dias atuais, em um dos
principais consumidores destas substâncias químicas. Entretanto, estudos epidemiológicos
realizados no país, relacionando a exposição por agrotóxicos com agravos à saúde, ainda são
escassos diante da gravidade do problema.
Além disso, o aumento das taxas de incidência e mortalidade por LNH e neoplasias
hematológicas tem sido observado para ambos os sexos e alguns estudos tem apontado para
uma associação entre exposição a agrotóxicos e desenvolvimento de neoplasias
hematológicas.
Torna-se, portanto, imprescindível a realização de estudos epidemiológicos nacionais
que possam descrever a situação do uso de agrotóxicos e verificar se tal fato pode estar
relacionando com possíveis efeitos crônicos adversos, como o Linfoma não-Hodgkin e
demais neoplasias hematológicas. Com isso, pretende-se produzir resultados que subsidiem a
discussão de políticas públicas que promovam o uso racional de agrotóxicos.
3) OBJETIVO PRINCIPAL
Analisar uma possível associação entre consumo de agrotóxicos e a mortalidade por
linfoma não-Hodgkin, leucemia, linfoma de Hodgkin e mieloma múltiplo.
3.1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Analisar a tendência de mortalidade por LNH na população de ambos os sexos com 20
anos ou mais, para todos os estados da Federação, por região e para o Brasil, no período
compreendido entre 1980 e 2012.
30
Investigar uma possível associação entre a mortalidade por LNH e demais neoplasias
hematológicas no ano de 2012 e exposição a agrotóxicos em 117 países.
4) ASPECTOS ÉTICOS
Por se tratar de um estudo que utiliza bases de dados secundários agregados por
estados, região e países, e, com isso, sem a possibilidade de identificação de indivíduos, em
acordo com a Resolução 466/12 o presente estudo não foi submetido à apreciação do Comitê
de Ética para avaliação quanto aos riscos a seres humanos.
5) MATERIAL E MÉTODOS
A tese foi estruturada sob a forma de dois artigos, cobrindo os objetivos específicos.
As metodologias utilizadas bem como os resultados estão integralmente apresentados
no corpo desses dois artigos.
A numeração das referências bibliográficas será exclusiva dos referidos artigos, não
seguindo a sequência até então apresentada na tese.
6) RESULTADO E DISCUSSÃO
Como discussão e resultados serão apresentados dois artigos:
Primeiro Artigo
Titulo: Tendência de mortalidade por Linfoma não-Hodgkin no Brasil, 1980 a 2012.
Title: Non Hodgkin Lymphoma Time Trends in Brazil, 1980 -2012.
Segundo artigo
“Exposição a agrotóxicos e mortalidade por Linfoma não-Hodgkin, Leucemia, Linfoma
de Hodgkin e Mieloma Múltiplo em adultos de 117 países: um estudo ecológico”.
Pesticide exposure and non-Hodgkin lymphoma, leukemia, Hodgkin lymphoma and
multiple myeloma mortality in adults at 117 countries: an ecological study.
31
ARTIGO 1:
Tendência de mortalidade por linfomas não-Hodgkin no Brasil, 1980 a 2012.
Title: Non-Hodgkin lymphoma Time Trends in Brazil, 1980 -2012.
Autores: Patricia de Moraes Mello Boccolini1, Cristiano Siqueira Boccolini2, Armando
Meyer3.
1
Doutoranda do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, Brasil.
2
Pesquisador Associado do Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica em Saúde - Fundação Oswaldo Cruz, Brasil.
3
Professor Adjunto do Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.
RESUMO:
Objetivo: Analisar a tendência de mortalidade por Linfoma Não-Hodgkin (LNH) em adultos
no Brasil. Metodologia: Estudo de série temporal, que utilizou informações sobre os óbitos
por LNH obtidas do Sistema de Informações sobre Mortalidade entre 1980 e 2012. As taxas
de mortalidade padronizadas pelo método direto foram agrupadas por estados, regiões
brasileiras e Brasil. Utilizou-se regressão Possion (joinpoint), obtendo-se a mudança anual
percentual (APC) das taxas de mortalidade por LNH. Resultados: No Brasil e na região
Sudeste, a taxa de mortalidade por LNH apresentou tendência crescente somente no período
de 1989 a 1998 (APC=3,4%; p<0,05 e APC=3,0%; p<0,05, respectivamente); enquanto nas
regiões Centro Oeste (APC=2,3%; p<0,05), Norte (APC=1,5%; p<0,05) e Nordeste
(APC=3,1%; p<0,05), houve tendência estatisticamente significante de aumento em todo o
período. A região Sul não apresentou tendência estatisticamente significativa no período.
Conclusão: As tendências das taxas de mortalidade por LNH não foram homogêneas no
Brasil e regiões, o que pode sugerir diferentes fatores de risco, qualidade dos sistemas de
informação e até mesmo mudanças no diagnóstico e tratamento do LNH em cada estado e
região brasileiras.
Palavras-chave:
epidemiologia.
Linfoma
não-Hodgkin;
estudo
de
séries
temporais;
mortalidade;
32
Abstract:
Objective: This paper aims to analyze the NHL mortality time trend in Brazil. Methodology:
This was an epidemiological temporal trend study, with information on NHL deaths from
1980 to 2012 (ICD 9 and 10), standardized by age using the direct method. A Poisson
(joinpoint) model was employed to estimate the Annual Percent Change (APC) of NHL
mortality. Results: In Brazil and regions, there had a statistical significant increasing trend in
the mortality ratio by NHL only from 1989 a 1998 (APC=3,4%; p<0,05 and APC=3,0%;
p<0,05, respectively), but in the Middle West (APC=2,3%; p<0,05), North (APC=1,5%;
p<0,05) and Northeast regions (APC=3,1%; p<0,05), the increasing trend was constant
through all the period. In the South region there was no trend in NHL mortality. Conclusions:
The increasing trends in NHL mortality observed were not homogeneous, and future studies
should be conducted to understand the risk factors.
Keywords: Non Hodgkin Lymphoma; time series studies; mortality; epidemiology.
33
ITRODUÇÃO:
Os linfomas não-Hodgkin (LNH) fazem parte de um grupo heterogêneo de tumores
malignos das células B e T que surgem nos linfonodos (nodal) ou em outros locais, como
placas de Peyer, baço, tonsilas, entre outros, onde são chamados de extranodais1,2,3. O LNH
geralmente é mais incidente em países desenvolvidos que em países em desenvolvimento4,
sendo que entre as décadas de 1970 e 1980 foi observado um aumento das taxas de incidência
por LNH de 3 a 4% ao ano, principalmente nos Estados Unidos, nos países da Europa e
Austrália5,6,7,8, sugerindo que existem distintos padrões de distribuição de incidência dessa
doença pelo mundo.
A incidência e taxa de mortalidade por LNH nas populações podem sofrer influências
de diversos fatores, como melhoria na captação dos casos pelos registros de câncer, melhoria
das técnicas de diagnóstico e na classificação histopatológica3,4, pelo aumento de casos de
AIDS ocorridos a partir do início da década de 19803,10 e até mesmo pelo desenvolvimento de
novas drogas para seu tratamento, resultando em melhora na sobrevida de pacientes com
LNH9,10,11.
Em relação ao Brasil, o Instituto Nacional do Câncer estimou 5.190 novos casos de LNH
em homens e 4.450 em mulheres em 2012 (taxa bruta de 7,66 e 6,85 por 100 mil habitantes,
respectivamente)12, o que indica diferentes incidências entre os sexos.
Considerando as
tendências de taxas de mortalidade por LNH no Brasil, um estudo analisou a tendência de
mortalidade por LNH apenas capitais da Região Sudeste entre 1980 e 2007, observando uma
tendência de aumento das taxas de mortalidade por LNH em Belo Horizonte/BH e São
Paulo/SP13. Com base em levantamento realizado nos dados disponíveis pelo SIM (Sistema
de Informação de Mortalidade), foi observado que o LNH foi a segunda causa de morte por
neoplasia hematológica para o sexo masculino e feminino14.
Diante da magnitude da incidência e das taxas de mortalidade por LNH no cenário
nacional, as possíveis variações regionais na incidência, a limitação dos estudos publicados, e
as potenciais diferenças de taxas de mortalidade entre os sexos, torna-se fundamental a
elaboração de estudos epidemiológicos que demonstrem como a mortalidade por LNH se
comporta ao longo do tempo na população brasileira. Assim, o objetivo do presente estudo
34
foi analisar a tendência de mortalidade por LNH por estados da Federação, região e sexo,
entre 1980 e 2012.
MATERIAL E MÉTODOS:
Desenho de estudo
Trata-se de um estudo de série temporal de mortalidade por LNH que utilizou dados
secundários obtidos por meio do Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM) da base de
dados do Departamento de Informática do SUS (DATASUS). No estudo foram incluídos
todos os óbitos por residência de indivíduos de ambos os sexos, com 20 anos ou mais,
residentes nos estados brasileiros e Distrito Federal entre os anos de 1980 a 2012.
Dados sobre mortalidade por LNH
Os dados sobre a mortalidade por LNH obtidos do SIM são referentes ao período de
1980 a 2012, no qual, de acordo com a Classificação Internacional de Doenças (CID), o LNH
recebe os códigos 200 e 20215 segundo a CID-9 (até 1995) e C82-C8516 de acordo com o
CID-10 (a partir de 1996). As taxas específicas foram calculadas a partir de 20 anos de idade
para as faixas etárias, utilizando-se intervalos de 10 anos (20 a 39, 40 a 59, e 60 ou mais
anos). As taxas padronizadas de mortalidade por LNH foram calculadas pelo método direto,
utilizando a população mundial de 196617. As informações sobre idade e sexo foram obtidas
do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE)14, sendo agrupados por estado, para
as cinco regiões brasileiras e para o Brasil.
Análise dos dados
Inicialmente foi realizada uma análise descritiva, observando-se a mortalidade por
LNH por faixa etária, e comparando as taxas quadrienais de mortalidade do início e do final
do período (1980 a 1983; e 2009 a 2012, respectivamente) para obtenção do percentual de
variação entre os quadriênios por meio da fórmula [(taxa do quadriênio final - taxa do
quadriênio inicial)/taxa do quadriênio inicial] x 10013.
Foram calculadas, então, a variação percentual anual (Anual Percentage Change APC) da taxa de mortalidade por LNH no período; e a variação percentual anual média
(Average Anual Percentage Change – AAPC) dos últimos 10 anos por meio de regressão
Poisson utilizando o programa Joinpoint (Joinpoint - http://www.srab.cancer.gov/joinpoint)
35
que permite o ajuste de dados de uma série a partir do menor número possível de pontos de
inflexão: os valores podem ir de menos a mais infinito (números negativos representando
tendência decrescente, e positivos tendência crescente), sendo que o valor zero representaria a
ausência de tendência18.
Os testes de significância utilizados basearam-se no método de permutação de Monte
Carlo e no cálculo da variação percentual anual da taxa, utilizando-se o logaritmo da taxa,
podendo haver de um até quatro pontos de inflexão (ou de mudança de tendência)18.
Como não é possível extrair o logaritmo do número zero, todos os estados do Brasil
que apresentaram o valor zero de taxa de mortalidade por LNH em um ou mais anos do
período considerado (nos cálculos das taxas para a população geral ou por sexo) foram
excluídos da análise. Como conseqüência, em algumas tabelas houve ausência do valor da
tendência e taxas para os referidos estados.
Cada ponto significativo, que indica uma mudança na tendência (caso tenha havido
alguma), foi mantido no modelo final. Para descrever a tendência linear por período, o
percentual anual estimado de mudanças e o Intervalo de Confiança de 95% (IC95%) foram
depois computados para cada uma de suas tendências, compondo uma linha de regressão de
acordo com o logaritmo natural dos índices, utilizando-se o calendário anual como a variável
de regressão.
Por se tratar de um estudo que utiliza bases de dados secundários agregados por
estados e região, sem a possibilidade de identificação de indivíduos, em acordo com a
Resolução 466/12 o presente estudo não foi submetido à apreciação do Comitê de Ética para
avaliação quanto aos riscos a seres humanos.
RESULTADOS:
As taxas de mortalidade por LNH são maiores entre indivíduos das faixas etárias mais
elevadas, além de serem maiores entre os homens do que entre as mulheres. Quando
comparados o primeiro e o ultimo quadriênio da série (1980-1983 e 2008-2012,
respectivamente), percebe-se que houve aumento das taxas padronizadas de mortalidade por
LNH nas faixas etárias superiores a 40 anos, principalmente entre os indivíduos com 60 anos
ou mais e entre as mulheres. Contudo, somente entre a faixa etária de 20 a 39 anos da
população masculina, houve variação negativa no Brasil, e nas regiões Sudeste, Centro-Oeste
e Norte (Tabela 1).
36
Levando em conta os resultados das regressões de Poisson, no Brasil e regiões houve
tendência de aumento estatisticamente significante das taxas de mortalidade por LNH em pelo
menos um período da série histórica avaliada. Contudo, comparando as regiões do Brasil,
houve grande heterogeneidade tanto da magnitude quanto dos períodos das tendências, sendo
as mesmas constantes nas regiões Norte, Nordeste e Centro-Oeste (Tabela 2).
Considerando a população geral, o Brasil e a região Sudeste apresentaram tendência
de aumento estatisticamente significante da taxa de mortalidade por LNH somente no período
de 1989 a 1998 e 1988 a 1999, respectivamente, enquanto na região Sul foi observada
tendência de aumento entre 1982 e 2003. Nas regiões Centro-Oeste, Norte e Nordeste foi
observada uma tendência de aumento constante em todo o período analisado, sendo maiores
as magnitudes de variação percentual na região Nordeste. Ainda considerando a população
geral, a região Sudeste foi a única que apresentou tendência estatisticamente significante de
diminuição das taxas de mortalidade por LNH (entre os anos de 1999 e 2012 - Tabela 2).
Na análise por sexo, os homens apresentaram tendência de aumento das taxas de
mortalidade por LNH no Brasil em um período de dezenove anos (1980 a 1998) e as mulheres
por nove anos (1989 a 1997), seguidos de períodos com ausência de tendência (Tabela 2). Nas
regiões Sul e Sudeste, foram observados períodos em que houve aumento estatisticamente
significativo da tendência de mortalidade por LNH, seguida de ausência tendência, sendo que
na região Sudeste a diminuição foi estatisticamente significativa para ambos os sexos. Na
região Centro-Oeste observou-se uma diminuição estatisticamente significativa entre a
população masculina a partir do ano de 2005 (Tabela 2).
Levando-se em conta os estados brasileiros e Distrito Federal, a regressão de Poisson
evidenciou também grande heterogeneidade de resultados, sendo que em seis estados foi
observada tendência estatisticamente significante de aumento das taxas de mortalidade por
LNH em todo o período, tanto para a população geral, quanto para ambos os sexos (Minas
Gerais, Espírito Santo, Distrito Federal, Ceará, Pernambuco e Piauí). Os demais estados
apresentaram alguns períodos de aumento da tendência. As exceções foram o estado do Rio
de Janeiro, que não apresentou tendência estatisticamente significante em nenhum período; e
o estado de São Paulo, que apresentou tendência estatisticamente significativa de redução das
taxas de mortalidade nos últimos nove anos do período. Paraná e Alagoas também
37
apresentaram tendência de redução de mortalidade por LNH, mas somente em curtos períodos
do início do período, seguido de tendência de aumento (Tabela 3).
Todos os estados da região Norte, bem como três estados do Nordeste (Sergipe, Rio
Grande do Norte e Maranhão) apresentaram taxa de mortalidade por LNH igual a zero em um
ou mais anos compreendidos nesse estudo, tendo sido excluídos das análises.
Em relação ao recorte para os últimos dez anos do período estudado (2002 a 2012),
houve aumento percentual médio (AAPC) estatisticamente significante em 12 estados, sendo
que no estado da Paraíba houve, em média, um aumento de mais de 13% nas taxas de
mortalidade por LNH. O estado de São Paulo foi o único dos dezessete estados estudados com
redução percentual, e estatisticamente significativa, das taxas de mortalidade por LNH, tanto
para homens quanto para mulheres. Entre os estados de Mato Grosso do Sul, Rio de Janeiro e
Rio Grande do Sul não houve tendência estatisticamente significativa no período (Tabela 4).
Na Figura 1 podem ser visualizadas as taxas pontuais de mortalidade por LNH a cada
ano e a tendência estimada por Joinpoint para o Brasil e regiões.
DISCUSSÃO:
No Brasil e regiões houve tendência de aumento das taxas de mortalidade por LNH em
pelo menos um período da série histórica estudada. Ao levar em conta a variável sexo, os
homens apresentaram tendência de aumento das taxas de mortalidade por LNH no Brasil em
um período de dezenove anos (1980 a 1998) e as mulheres por nove anos (1989 a 1997),
seguidas de tendência de aumento sem significância estatística.
As taxas padronizadas de mortalidade por LNH foram maiores entre os homens que
entre as mulheres. No entanto, o incremento observado entre o primeiro e o último quadriênio
da série foi maior entre as mulheres que entre os homens, com exceção da Região CentroOeste. Novak e colaboradores (2012) realizaram um estudo na Croácia utilizando dados de
mortalidade e incidência no período entre 1988 e 2009 e observaram um aumento
estatisticamente significativo da incidência de LNH em mulheres, sem encontrar, contudo,
mudança na tendência de mortalidade por LNH em ambos os sexos19.
Um estudo recente que avaliou a tendência de mortalidade por LNH nas capitais dos
estados da Região Sudeste do Brasil observou que a cidade do Rio de Janeiro/RJ não
38
apresentou tendência estatisticamente significante em nenhum período estudado e que a
cidade de São Paulo/SP apresentou tendência estatisticamente significativa de redução nos
últimos nove anos do período13. Esses resultados foram semelhantes aos encontrados no
presente estudo, apesar das diferenças metodológicas empregadas para a análise.
Em fins da década de 1990, principalmente nos países desenvolvidos, a mortalidade
por câncer em geral apresentou uma diminuição significativa. Segundo alguns autores, este
fato pode ser atribuído ao declínio de neoplasias relacionadas ao fumo, notadamente ao câncer
de pulmão20, 21. Entretanto, nesses mesmos países desenvolvidos, alguns tumores continuaram
apresentando um aumento em suas taxas de mortalidade, como carcinoma hepatocelular,
mieloma múltiplo e Linfomas não-Hodgkin2.
Outro fator importante a ser destacado, foi aumento no padrão de sobrevida para
pacientes com LNH ocorrida inicialmente em países desenvolvidos em fins da década de
199021, 22. Essa mudança também começou a ser notada em países em desenvolvimento, como
o Brasil, com a introdução de novas drogas que vêm contribuindo na redução da mortalidade
por LNH9,
23
. Esses possíveis padrões de redução e estabilidade das taxas de mortalidade
observados em alguns estados e regiões podem ser atribuídos a tanto a essa melhoria do
tratamento quanto a melhoria do acesso aos serviços de saúde.
quais, a literatura destaca: o sistema imune comprometido devido ao uso de drogas
imunossupressoras, infecção pelo vírus HIV, vírus Epstein-Barr, HTLV1 e pela bactéria
Helicobacter pylori24,25. A exposições a alguns agentes químicos como agrotóxicos
(herbicidas e inseticidas), solventes e fertilizantes também tem sido apontadas como possíveis
fatores de risco para LNH26,
27, 28, 29, 30, 31, 32,33
além da exposição à radiação ionizante34.
Atualmente, o Brasil encontra-se entre os principais consumidores mundiais de agrotóxicos34
e apesar da crescente regulação do uso dessas substâncias químicas, muitos agentes
potencialmente cancerígenos foram amplamente utilizados no Brasil até meados da década de
199035.
Uma revisão, realizada por Chassagne-Clément e colaboradores (1999) observou que
o aumento de LNH não foi reflexo somente da epidemia de AIDS, cujo impacto sobre a
incidência pareceu especialmente notório nos Estados Unidos, mas seria também atribuída à
fatores ambientais21.
39
Hopper e colaboradores (2001) realizaram um estudo nos Estados Unidos utilizando as
estatísticas de mortalidade por LNH no período entre 1979 e 1996, no qual observaram que a
epidemia de HIV/AIDS tem contribuído substancialmente para o aumento nas taxas de
incidência e mortalidade por LNH24.
O envelhecimento da população pode ser considerado um outro possível fator de
contribuição no aumento da mortalidade por cânceres36. No presente estudo foi observado que
as taxas de mortalidade por LNH são maiores entre os indivíduos com 60 anos ou mais de
idade. Os achados do presente estudo são corroborados por estudos realizados na Europa e
Estados Unidos que também encontraram tendência de aumento na mortalidade por este tipo
de câncer em indivíduos nessa mesma faixa etária8, 10, 17, 36. Um estudo que utilizou dados de
mortalidade por LNH de 29 países Europeus entre 1980 a 2004 também observou um
aumento nas taxas de mortalidade por LNH, principalmente na década de 1990 nos países do
Leste Europeu e entre indivíduos na faixa etária de 60 anos ou mais19.
Uma limitação do estudo foi a impossibilidade de realização de uma análise da
mortalidade por sub-tipos de LNH, devido a irregularidade na distribuição dos óbitos no
registro do SIM. Nos capítulos da CID-10 para LNH, o que apresentou um maior número de
óbitos foi o C85 (LNH de outros tipos e tipo NE).
Outra limitação é que como se trata de uma análise de séries temporais, torna-se difícil
detectar mudanças tanto nos extremos das séries quanto em estados com pequenos números
de morte. Alguns estados, principalmente da região norte do Brasil, tiveram que ser excluídos
pela ausência de registro de morte de LNH em um ou mais anos do período. Por outro lado, a
grande vantagem da regressão de joinpoint é que a mesma não assume o pressuposto de
variância constante nas taxas de mortalidade por LNH18.
Os Registros de Câncer de Base Populacional geram dados de incidência de câncer no
Brasil e seriam uma boa opção para análise de tendência de casos novos e não de óbitos.
Porém esses registros ainda apresentam algumas limitações: abrangem apenas capitais
brasileiras e alguns poucos municípios do interior; têm períodos de dados consolidados
diferenciados, ou seja, não apresentam uma série histórica única compreendendo grandes
períodos de informações consolidadas, o que dificulta o seu uso nesse tipo de análise.
A sub-notificação e a mal-classificação de óbitos ainda é um problema no Brasil.
Porém, alguns estudos realizados no Brasil vem demonstrando melhoras na confiabilidade, a
40
validade, além da cobertura universal dos dados provenientes do SIM37,38,39. Contudo, como o
foco desse estudo é a tendência de mortalidade, a questão da sub-notificação é menos
relevante, pois assume-se que esse viés seja relativamente constante em todo o período do
estudo.
CONCLUSÕES:
Enfim, os fatores ambientais possivelmente relacionados ao desenvolvimento do LNH
e a plausível mudança da exposição aos mesmos ao longo do tempo além da possível
melhoria de diagnóstico, tratamento e acesso aos serviços de saúde para pacientes com LNH
podem ter contribuído para mudanças nos padrões de incidência e sobrevivência ao LNH.
Enquanto que a melhoria nos serviços de registro de mortalidade; as mudanças de
classificação da CID; e os possíveis efeitos de coorte associados ao envelhecimento da
população podem ter contribuído para os padrões de mortalidade. Todos esses foram fatores
não controlados no presente estudo e que podem explicar a grande heterogeneidade dos
padrões temporais observados. Contudo, tais padrões podem ser úteis para a gestão pública e
privada adotarem medidas de prevenção e vigilância que resultem na redução do perfil de
morbi-mortalidade por LNH.
41
Tabela 1: Taxas específicas de mortalidade por Linfomas Não-Hodgkin por faixa etária e percentual de
variação entre o primeiro e último quadriênio das séries, nas regiões brasileiras e Brasil, no período de 19802012.
Brasil e Regiões/
faixa etária
Taxa de mortalidadepor LNH padronizada (por 100.000 habitantes)
Total
Homens
1980 a
1983
2009 a
2012
% de
variação
1980 a
1983
Mulheres
2009 a
2012
% de
variação
1980 a
1983
2009 a
2012
% de
variação
Brasil
20-39
1,18
1,24
4,47
1,59
1,49
-6,45
0,79
1,00
25,69
40-59
2,88
3,51
21,84
3,64
4,44
21,72
2,13
2,65
24,54
60+
4,65
7,72
66,08
5,57
9,04
62,17
3,82
6,64
73,85
20-39
1,20
1,31
9,69
1,58
1,65
4,41
0,82
0,98
20,07
40-59
3,25
4,18
28,49
4,11
5,36
30,30
2,39
3,08
28,57
60+
5,64
10,17
80,16
7,20
12,00
66,51
4,27
8,66
103,03
20-39
1,46
1,33
-8,90
2,03
1,57
-22,78
0,90
1,11
22,55
40-59
3,67
3,83
4,32
4,79
4,91
2,53
2,59
2,84
9,82
60+
6,36
9,08
42,72
7,66
10,78
40,75
5,27
7,76
47,25
20-39
1,08
1,12
3,43
1,37
1,25
-8,59
0,79
0,99
24,30
40-59
2,49
3,52
41,26
2,84
4,17
47,08
2,10
2,90
37,87
60+
4,38
7,99
82,40
4,35
9,19
110,94
4,37
6,88
57,39
20-39
0,78
1,23
56,21
0,93
1,51
62,76
0,65
0,95
45,36
40-59
1,52
2,77
82,48
1,76
3,38
91,87
1,29
2,23
72,72
60+
1,91
4,70
146,51
2,33
5,51
136,07
1,51
4,04
167,33
20-39
0,68
0,75
11,33
0,93
0,88
-5,34
0,41
0,62
51,51
40-59
1,36
2,09
53,15
1,52
2,77
81,82
1,18
1,37
16,52
60+
2,24
3,36
50,01
2,87
3,79
32,06
1,61
2,94
82,62
Região Sul
Região Sudeste
Região CentroOeste
Região Nordeste
Região Norte
42
Tabela 2: Percentual anual de mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade padronizada por
Linfomas não-Hodgkin no Brasil e Regiões, de acordo com sexo, no período de 1980 a 2012.
Tendência 1
Região
Período
Tendência 2
APC
Período
(IC=95%)
Tendência 3
APC
Período
(IC=95%)
APC
(IC=95%)
1980-1989
0,4
1989-1998
*3,5
1998-2012
0,0
Masculino
1980-1998
*4,1
1998-2001
-12,6
2001-2012
0,0
Feminino
1980-1989
0,7
1989-1997
*4,1
1997-2012
0,1
1980-1982
-12,7
1982-2003
*3,0
2003-2012
-1,2
Masculino
1980-1989
-0,1
1989-1999
*4,2
1999-2012
-0,2
Feminino
1980-1982
-20,2
1982-2003
*3,8
2003-2012
-1,5
1980-1988
0,2
1988-1999
*2,8
1999-2012
*-1,5
Masculino
1980-1985
-1,7
1985-1999
*2,2
1999-2012
*-1,3
Feminino
1980-2001
*2,3
2001-2012
*-1,9
-
-
Centro Oeste
1980-2012
*2,0
-
-
-
-
Masculino
1980-2005
*3,0
2005-2012
*-7,5
-
-
Feminino
1980-2012
*1,9
-
-
-
-
1980-2012
*1,6
-
-
-
-
Brasil
Sul
Sudeste
Norte
43
Masculino
1980-2012
*1,8
-
-
-
-
Feminino
1980-2012
*1,6
-
-
-
-
1980-2012
*2,8
-
-
-
-
Masculino
1980-2012
*2,6
-
-
-
-
Feminino
1980-2012
*3,0
-
-
-
-
Nordeste
* (tendência estatisticamente significante - valor de p<0,05).
- (não houve necessidade de cálculo de joinpoint para o período, pois o menor número de joinpoints foi alcançado).
44
Tabela 3: Percentual Anual de Mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade por linfomas nãoHodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, de acordo com sexo, no período de 1980 a 2012.
Estado
Categoria
Tendência 1
Período
APC
Tendência 2
Período
APC
Tendência 3
Período
APC
total
masculino
feminino
1980-1984
1980-1991
1980-1992
-4,9
-1,6
-0,4
1984-2012
1991-1999
1992-1995
*2,6
*7,9
18,5
1999-2012
1995-2012
-0,7
0,3
total
masculino
feminino
1980-1983
1980-2012
1980-1982
-10,1
*1,4
*-42,9
1983-1986
1982-1986
14,8
20,5
1986-2012
1986-2012
*1,1
*1,9
total
masculino
feminino
1980-1982
1980-2012
1980-2012
-20,8
*1,8
*3,0
1982-1999
-
*4,1
-
1999-2012
-
-0,1
-
total
masculino
feminino
1980-2000
1980-2000
1980-2000
*2,7
*2,4
*3,1
2000-2012
2000-2012
2000-2012
*-2,3
*-2,3
*-2,2
-
-
total
masculino
feminino
1980-2012
1980-2012
1980-2012
*1,3
*1,1
*1,8
-
-
-
-
total
masculino
feminino
1980-2006
1980-2012
1980-2012
0,2
-0,2
0,2
2006-2012
-
-3,7
-
-
-
total
masculino
feminino
1980-2012
1980-2012
1980-2012
*1,9
*1,6
*2,6
-
-
-
-
total
masculino
feminino
1980-2012
1980-2012
1980-2012
2,5*
3,0*
2,3*
-
-
-
-
total
masculino
feminino
1980-1986
1980-2012
1980-1992
9,9
*2,0
-3,4
1986-1990
1992-2012
-11,1
*4,9
1990-2012
-
*3,5
-
total
masculino
feminino
1980-1983
1980-2012
1980-2012
59,3
*12,0
*17,9
1983-2012
-
*4,7
-
-
-
total
masculino
feminino
1980-2012
1980-1986
1980-2012
0,8
*-13,6
0,9
1986-1995
-
*10,6
-
1995-2012
-
-1,8
-
Rio Grande do Sul
Paraná
Santa Catarina
São Paulo
Minas Gerais
Rio de Janeiro
Espírito Santo
Distrito Federal
Goiânia
Mato Grosso
Mato Grosso do Sul
* (tendência estatisticamente significante - valor de p<0,05)
45
Tabela 3 (continuação): Percentual Anual de Mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade por
linfomas não-Hodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, de acordo com sexo, no período de 1980 a
2012.
Alagoas
total
masculino
feminino
1980-1990
1980-1990
1980-2012
*-5,8
*-6,2
1,4
1990-2012
1990-2005
-
*4,0
*6,4
-
2005-2012
-
-8,7
-
Bahia
total
1980-2012
*1,6
-
-
-
-
masculino
1980-2012
*1,6
-
-
-
-
feminino
1980-1982
47,5
1982-1985
-9,9
1985-2012
*2,0
total
1980-2012
*4,1
-
-
-
-
masculino
1980-2012
*3,5
-
-
-
-
feminino
1980-2012
*5,2
-
-
-
-
total
1980-2000
-0,8
2000-2012
*13,3
-
-
masculino
1980-2000
-2,0
2000-2012
*13,4
-
-
feminino
1980-2000
1,1
2000-2012
*16,9
-
-
total
1980-2012
*2,5
-
-
-
-
masculino
1980-2012
*2,6
-
-
-
-
feminino
1980-2012
*2,6
-
-
-
-
total
1980-2012
*4,8
-
-
-
-
masculino
1980-2012
*4,2
-
-
-
-
feminino
1980-2012
*5,7
-
-
-
-
Ceará
Paraíba
Pernambuco
Piauí
* (tendência estatisticamente significante - valor de p<0,05)
46
Tabela 4: Variação Anual Média Percentual (AAPC – Average Annual Percent Change) de mortalidade por
linfomas não-Hodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, para ambos os sexos, nos últimos dez anos
do período (2002 a 2012).
Estado
Total
Masculino
Feminino
Rio Grande do Sul
0,4
-0,7
0,3
Paraná
*0,7
*1,4
*1,9
Santa Catarina
-0,1
*1,8
*3,0
São Paulo
*-2,3
*-2,3
*-2,2
Minas Gerais
*1,3
*1,1
*1,8
Rio de Janeiro
-2,0
-0,2
0,2
Espírito Santo
*1,9
*1,6
*2,6
Distrito Federal
*2,5
*3,0
*2,3
Goiânia
*3,5
*2,0
*4,9
Mato Grosso
*4,7
*12,0
*17,9
Mato Grosso do Sul
0,8
-1,8
0,9
Alagoas
*4,0
-3,9
1,4
Bahia
*1,6
*1,6
*1,1
Ceará
*4,1
*3,5
*5,2
47
Paraíba
*13,3
*13,4
*16,9
Pernambuco
*2,5
*2,6
*2,6
Piauí
*4,8
*4,2
*5,7
* (tendência estatisticamente sgnificante - valor de p<0,05
Taxa de Mortalidade por LNH por 100.000
48
Figura 1: Gráfico de tendência da taxa de mortalidade padronizada (por 100.000) por Linfoma Não-Hodgkin
(LNH) no Brasil e regiões, 1980 a 2012.
Brasil
Ano
Região Sul
Ano
Ano
Região Sudeste
Região Centro-Oeste
Ano
Ano
Região Norte
Nordeste
Ano
49
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53
ARTIGO 2:
Exposição a agrotóxicos e mortalidade por Linfoma não-Hodgkin, Leucemia, Linfoma
de Hodgkin e Mieloma Múltiplo em adultos de 117 países: um estudo ecológico
Pesticide exposure and non-Hodgkin lymphoma, leukemia, Hodgkin lymphoma and multiple
myeloma mortality in adults at 117 countries: an ecological study.
Autores: Patricia de Moraes Mello Boccolini1, Cristiano Siqueira Boccolini2, Armando
Meyer3.
1
Doutoranda do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, Brasil.
2
Pesquisador Associado do Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica em Saúde - Fundação Oswaldo Cruz, Brasil.
3
Professor Adjunto do Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.
RESUMO:
Objetivo: Investigar uma possível associação entre a mortalidade por LNH e demais
neoplasias hematológicas no ano de 2012 e exposição a agrotóxicos em 117 países.
Metodologia: Trata-se de um estudo descritivo ecológico onde o consumo per capita de
agrotóxicos foi utilizado como medida indireta da exposição populacional a essas substâncias
químicas em 117 países. Foram incluídos no estudo todos os países (117) que apresentaram
dados sobre venda de agrotóxicos no período de 1998 a 2002 disponibilizados pela divisão de
estatística da FAOSTAT. Os dados de mortalidade por LH, LNH, MM e Leucemia
(desfecho) para o ano de 2012 foram obtidos por meio do site GLOBOCAN da IARC. Os
países foram ainda categorizadas em baixo, médio e alto consumo de acordo com os tercis de
consumo per capita de agrotóxicos. As razões de taxa foram obtidas utilizando o menor tercil
(primeiro tercil) como referência. Por último foram estimados modelos de regressão linear
com distribuição gama (taxas de mortalidade a esquerda da média) onde os desfechos foram
as taxas padronizadas de mortalidade por LH, LNH, MM, Leucemia e por todas as neoplasias
hematológicas ajustados por sexo, e ajustados por tercil de consumo per capita de
agrotóxicos, IDH e prevalência de HIV. Resultados: A mortalidade por Leucemia e MM
apresentou uma associação estatisticamente significativa com a exposição a fungicidas,
bactericidas(RTM = 1, 34; RTM=1,93) e herbicidas (RTM=1,38; RTM=2,33). A mortalidade
por leucemia e MM também estiveram associados com a exposição a todas as classes de
agrotóxicos quando analisados de maneira conjunta (RTM=1,41; RTM= 2,20). Quando a
mortalidade por todas as neoplasias foram contabilizadas de maneira conjunta, esta
apresentou associação estatisticamente significativa com a exposição a fungicidas,
54
bactericidas (RTM=1,51) e herbicidas (RTM=1,66). As taxas de mortalidade padronizadas
por 100 mil habitantes por Leucemia, MM e todas as neoplasias hematológicas foram
maiores e estatisticamente significativas no segundo e terceiro tercil de consumo de
agrotóxicos (consumo per capita de agrotóxicos total) em relação ao primeiro (R2=0,34 e R2=
0,26).
Palavras-chave: neoplasias hematológicas; pesticidas; mortalidade; epidemiologia.
55
INTRODUÇÃO
No final da década de 1990, a mortalidade por câncer em geral apresentou uma grande
diminuição nos países desenvolvidos. Este fato pode ser atribuído ao declínio de neoplasias
relacionadas ao fumo, notadamente o câncer de pulmão1. Contudo, alguns tumores
continuaram a apresentar um aumento em suas taxas de incidência e mortalidade, como
carcinoma hepatocelular e algumas neoplasias hematológicas como mieloma múltiplo (MM),
linfoma não-Hodgkin (LNH), linfoma de Hodgkin (LH) e leucemia2.
Trabalhadores
agrícolas
apresentam
menor
risco
de
morte
por
doenças
cardiovasculares e câncer, quando comparados com a população geral3,4,5,6. Entretanto, estes
trabalhadores apresentam um excesso de risco para algumas neoplasias como: leucemia,
linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, sarcoma de tecidos moles,
melanoma e tumores de próstata, mama, cérebro e lábio, embora não haja consenso sobre os
fatores predisponentes7,8. Sabe-se que a atividade agrícola pode expor o trabalhador a
diversos agentes potencialmente cancerígenos como solventes, poeira, vírus e variadas
classes de agrotóxicos9,10,11,12.
O uso de agrotóxicos no Brasil e no mundo tem aumentado nas últimas décadas. Foi
observada uma correlação positiva entre o consumo per capita de agrotóxicos em 11 estados
brasileiros no ano de 1985 com as taxas de mortalidade por câncer de 1996 a 1998 para
algumas neoplasias, como sarcoma de tecidos moles, leucemia e tumores de próstata, lábios,
esôfago e pâncreas13. Além disso, quando estes 11 estados foram agrupados com base no
consumo per capita, a razão de taxas de mortalidade sugeriu um maior risco de morte para
algumas neoplasias, inclusive para o LNH, naqueles estados pertencentes aos tercis de maior
consumo13.
Com isso, torna-se necessário investigar uma possível associação entre a mortalidade
por LNH, MM, LH e Leucemia e exposição aos agrotóxicos de forma mais aprofundada em
escala global.
MATERIAL E MÉTODOS
Desenho de estudo
Trata-se de um estudo descritivo ecológico onde o consumo per capita de agrotóxicos
foi utilizado como medida indireta da exposição populacional a essas substâncias químicas
em 117 países.
56
Países incluídos no estudo
Foram incluídos no estudo todos os países (117) que apresentaram dados sobre venda
de agrotóxicos no período de 1998 a 2002 disponibilizados pela divisão de estatística da
FAOSTAT14 Food and Agriculture Organization of the United Nations no site:
http://faostat3.fao.org/home/E. Acessado em: 15/06/2014.
Os países que atenderam a esses critérios de inclusão foram: África do Sul, Albânia,
Alemanha, Argélia, Angola, Argentina, Armênia, Austrália, Áustria, Bahamas, Barém,
Bangladesh, Barbados, Bélgica, Belize, Butão, Bolívia, Botsuana, Brasil, Burundi, Camarões,
Canadá, Cazaquistão, Chile, Colômbia, Congo, Costa Rica, Costa do Marfim, Croácia,
Chipre, Dinamarca, Equador, Egito, Eslováquia, Eslovênia, Espanha, Estados Unidos,
Estônia, Etiópia, Fiji, Finlândia, França, Gâmbia, Gana, Grécia, Guiné, Haiti, Honduras,
Hungria, Iêmen, Islândia, Índia, Indonésia, Irã, Iraque, Irlanda, Itália, Jamaica, Japão,
Jordânia, Laos, Letônia, Líbano, Lituânia, Luxemburgo, Macedônia, Madagascar, Malauí,
Malta, Maurício, México, Moldávia, Moçambique, Mianmar, Namíbia, Nicarágua, Noruega,
Nova Zelândia, Omã, Países Baixos, Paquistão, Panamá, Papua Nova Guiné, Paraguai, Peru,
Polônia, Portugal, Qatar, Quirguistão, Quênia, Reino Unido, República Dominicana,
República Tcheca, República da Coréia, Romênia, Ruanda, Samoa, Senegal, Síria, Sri Lanka,
Sudão, Suriname, Suécia, Suíça, Tajiquistão, Tailândia, Tanzânia, Togo, Trinidad e Tobago,
Turquia, Uganda, Uruguai, Vanuatu, Venezuela, Vietnã, Zâmbia, Zimbábue.
Dados sobre uso de Agrotóxicos
A venda de agrotóxico foi utilizada como proxy da exposição a essa substância. Esse
dado foi obtido por meio da divisão de estatística do site FAOSTAT durante o período de
1998 a 2002. Foi realizada uma média ponderada do uso de agrotóxico, por país, de acordo
com o número de informações obtidas nesse período. Em seguida, os dados de uso de
agrotóxico (em kg) foram divididos pelo número de habitantes de cada país a fim de estimar
o uso per capita dessas substâncias. Os países foram então categorizados em baixo, médio e
alto consumo, de acordo com os tercis de consumo per capita de agrotóxicos. Foram
utilizados dados de uso por classe de agrotóxicos (herbicidas, fungicidas, bactericidas e
inseticidas ainda subdivididos em inseticidas organoclorados e organofosforados). Contudo,
não
foram
realizadas
análises
em
separado
para
inseticidas
organoclorados
e
organofosforados, pois muitos países não apresentaram dados completos sobre essas
substâncias.
57
Dados sobre IDH (Índice de Desenvolvimento Humano) e prevalência de HIV
O IDH foi desenvolvido em 1990 pelos economistas Amartya Sen e Mahbub ul Haq,
com o objetivo de enfatizar que pessoas e suas capacidades devem ser os critérios finais para
avaliar o desenvolvimento de países e não apenas o crescimento econômico. O IDH vem
sendo usado desde 1993 pelo Programa das Nações Unidas para o Desenvolvimento (PNUD)
no seu relatório anual como uma medida comparativa (que varia de 0 a 1) para classificar os
países pelo seu grau de “desenvolvimento humano”, onde países com índices mais próximos
de zero apresentam desenvolvimento humano baixo e países com índices mais próximos de
um apresentam desenvolvimento humano alto. A cada ano os países membros da
Organização das Nações Unidas (ONU) são classificados de acordo com essa medida. O
indicador é composto pelos dados de expectativa de vida ao nascer, anos médios de estudo e
longevidade15.
As informações sobre o IDH no ano 2000, a prevalência de HIV também no ano
2000 e os dados sobre os estratos de renda dos países incluídos no estudo foram obtidas no
site do Banco Mundial16 http://www.worldbank.org/ Acessado em 15/07/2014.
O IDH foi multiplicado por 10 a fim de facilitar a sua interpretação. Dos 117 países
incluídos no estudo, nove (Bahamas, Butão, Guiné, Iraque, Líbano, Omã, Suriname,
Macedônia e Vanuatu) não tinham informações disponíveis sobre o IDH e sete (Albânia,
Argélia, Letônia, República da Coréia, Samoa, Macedônia, Vanuatu) sobre a prevalência de
HIV.
Dados sobre a mortalidade por LH, LNH, MM e Leucemia
Os dados de mortalidade por LH, LNH, MM e Leucemia (desfecho) para o ano de
2012 foram obtidos por meio do site GLOBOCAN17 da IARC (International Agency for
Research on Cancer): http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Acessado em: 16/06/2014. O LH,
LNH, MM e Leucemia foram classificados de acordo com a Classificação Internacional de
Doenças – (CID-10)18. No site, as taxas foram obtidas já padronizadas e calculadas pelo
método direto19.
Análise dos dados
Os países foram ainda categorizadas em baixo, médio e alto consumo de acordo com
os tercis de consumo per capita de agrotóxicos. Foi feita a média das taxas de mortalidade
58
padronizada por LH, LNH, MM e Leucemia para cada um dos tercis. As razões de taxa
foram obtidas utilizando o menor tercil (primeiro tercil) como referência. As razões de taxa
também foram calculadas para ambos os sexos, sendo utilizado intervalo de confiança (IC) de
95%.
Foi calculado o p de tendência (ptrend) para avaliar diferenças entre os tercis,
considerando o IC de 90 a 95% como marginalmente significativo superior a 95% como
estatisticamente significativo.
Por último foram estimados modelos de regressão linear com distribuição gama (taxas
de mortalidade a esquerda da média) onde os desfechos foram as taxas padronizadas de
mortalidade por LH, LNH, MM, Leucemia e por todas as neoplasias hematológicas ajustados
por sexo, e ajustados por tercil de consumo per capita de agrotóxicos, IDH e prevalência de
HIV. Os modelos ajustados foram considerados como marginalmente significativos quando o
IC estava entre 90 e 95% e como estatisticamente significativo acima de 95%.
RESULTADOS:
O consumo per capita de fungicidas e bactericidas, herbicidas, inseticidas e do total
de agrotóxicos foi maior entre os países de renda alta, havendo uma tendência
estatisticamente significativa de aumento do consumo entre os estratos de renda. As exceções
foram entre os consumos per capita de inseticidas clorados e fosforados, que foi maior entre
os países de renda média/alta. Considerando todos os países as classes de agrotóxicos com
maior consumo foram fungicidas, bactericidas e herbicidas. A prevalência de HIV foi maior e
estatisticamente significativa entre os países de renda baixa. Também foi possível observar
uma tendência de diminuição da prevalência de HIV com o aumento dos estratos de renda
dos países. Como seria o esperado, houve uma tendência de aumento do IDH com o aumento
dos estratos de renda dos países (Tabela 1).
Em relação a todas as neoplasias hematológicas, as taxas foram maiores entre os
países de renda alta com tendência de aumento entre os estratos de renda e maiores entre os
homens do que entre as mulheres. Para o LH e o LNH as taxas foram maiores nos estratos de
renda baixa. Para o LNH houve tendência marginalmente significativa de diminuição das
taxas de acordo com o aumento do estrato de renda. Para o LH houve uma tendência
estatisticamente significativa de diminuição das taxas de acordo com o aumento do estrato de
renda. Enquanto que as taxas de mortalidade por Leucemia e MM foram maiores nos estratos
de maior renda com tendência estatisticamente significativa entre os estratos (Tabela 2).
Para todas as classes de agrotóxicos, para fungicidas, bactericidas e herbicidas foi
observada uma Razão de Taxa de Mortalidade (RTM) por todas as neoplasias hematológicas,
59
para Leucemia e MM cerca de 50% maior entre os países do 3º tercil de consumo per capita
de agrotóxicos quando comparados com o 1º tercil de consumo. Com exceção da classe de
inseticidas onde houve uma redução não estatisticamente significativa da RTM para todas as
neoplasias hematológicas em relação ao 1º tercil de consumo per capita de agrotóxicos. Foi
observada uma menor RTM por LH entre os países pertencentes ao maior tercil de consumo
per capita das classes de herbicidas e inseticidas. Não foi observada nenhuma associação
entre RTM por LNH e tercil de consumo per capita de agrotóxicos (Tabelas 3 e 4).
Considerando o modelo estatístico final, as taxas de mortalidade padronizadas por 100
mil habitantes por Leucemia, MM e todas as neoplasias hematológicas foram maiores e
estatisticamente significativas no segundo e terceiro tercil de consumo de agrotóxicos
(consumo per capita de agrotóxicos total) em relação ao primeiro. Não foi observada
associação entre consumo per capita de agrotóxicos e as taxas de mortalidade padronizada
por LH e LNH. O IDH esteve positivamente associado com maiores taxas de todas as
neoplasias hematológicas, MM e Leucemia (apenas para mulheres) e esteve negativamente
associado com LH. A prevalência de HIV esteve positivamente associada com LNH,
leucemia e MM (Tabela 5).
DISCUSSÃO:
No presente estudo a mortalidade por MM e Leucemia apresentou uma associação
estatisticamente significativa com a exposição a fungicidas, bactericidas e herbicidas. A
mortalidade por MM e leucemia também estiveram associados com a exposição a todas as
classes de agrotóxicos quando analisados de maneira conjunta. O LH esteve associado com a
exposição a herbicidas e inseticidas. Quando a mortalidade por todas as neoplasias foram
contabilizadas de maneira conjunta, esta apresentou associação estatisticamente significativa
com a exposição a fungicidas, bactericidas e herbicidas.
O MM é uma das neoplasias hematológicas mais frequentes contabilizando cerca de
20% de todos os cânceres hematológicos. É uma neoplasia maligna dos plasmócitos que
infiltram a medula óssea suprimindo a hematopoese normal provocando, também, destruição
óssea20. A incidência de MM tem crescido gradualmente nas últimas décadas em alguns
países e esse padrão de aumento pode ser explicado também por fatores ambientais20.
Alguns estudos tem reportado associação entre mortalidade por MM e exposição a
agrotóxicos21,22,23 . Herbicidas foram positivamente associados a MM em estudos do tipo caso
controle com casos incidentes realizados na Suécia e Canadá24,25.
O estudo de coorte
60
realizado nos EUA chamado Agricultural Health Study também observou um aumento
significativo no risco de desenvolver MM entre os expostos a herbicidas26.
A leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos) e representam
cerca de 3% do total da incidência de câncer no mundo, com pouca variação desta proporção
em diferentes regiões27. No Brasil, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) estimou para o
ano de 2012, aproximadamente 9.580 novos casos de leucemias28. Sendo estes, em torno de
5.240 para o sexo masculino e de 4.360 para o sexo feminino por 100.000 habitantes28.
As leucemias são classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e o grau de
maturação das células. Os padrões das leucemias são bastante distintos nos diferentes
subgrupos. São convencionalmente distinguidas pelas células de origem (linfócitos,
mielócitos, monócitos) e pelo comportamento clínico-patológico (aguda ou crônica). Em
adultos, os tipos mais comuns de leucemia são a leucemia mielóide aguda (LMA) e a
leucemia linfocítica crônica29 (LLC). A contribuição da ocupação na etiologia das leucemias
está bem estabelecida. Além dos fatores de risco de natureza ocupacional devem ser
considerados na investigação da etiologia de leucemia: a exposição ao benzeno, as radiações
ionizantes, o óxido de etileno, os campos eletromagnéticos e os agrotóxicos30.
Alguns estudos reportaram um aumento no risco estatisticamente significativo de
morte por leucemia entre indivíduos expostos a pesticidas em geral13,27,31,32, onde este último
estudo utilizou dados secundários do Sistema de Informação de Mortalidade (SIM) do Brasil
e consumo per capita de agrotóxicos como proxy da exposição a essas substâncias.
No presente trabalho não foi possível analisar a mortalidade pelos diversos subtipos
de leucemia e linfomas não-Hodgkin, pois os dados retirados do GLOBOCAN/IARC estão
apresentados de maneira conjunta, ou seja, as taxas de mortalidade padronizadas foram
calculadas a partir do somatório dos óbitos de todos os subtipos de leucemias e linfomas nãoHodgkin.
O presente estudo não encontrou uma associação estatisticamente significativa entre
exposição a agrotóxicos e mortalidade por LNH. No entanto, Boffetta e Voch (2007) ao
conduzir uma meta-análise de 11 estudos dos tipos coorte e caso-controle em países da
Europa, Canadá e Estados Unidos observaram um aumento significativo de 11% no risco
para LNH entre os expostos a agrotóxicos33. Blair e colaboradores (1992) também
conduziram uma meta-análise com 14 estudos, do tipo coorte, caso-controle de base
populacional e ecológico nos EUA, Canadá, Europa e Nova Zelândia tendo observado
associação significativa entre exposição aos agrotóxicos e LNH34.
61
Os LNH fazem parte de um grupo heterogêneo de tumores malignos hematológicos
representando mais de 3% das neoplasias malignas que ocorrem em todo mundo. O aumento
da incidência de LNH é, neste momento, ainda pouco explicado, contudo a melhoria na
captação dos casos pelos registros de câncer, nas técnicas de diagnóstico e na classificação
histopatológica podem ter contribuído para esse aumento35,36. Além disso, esse aumento da
incidência de LNH também pode ser justificado pelo aumento de casos de AIDS ocorridos a
partir do início da década de 198037 .
quais, a literatura destaca: o sistema imune comprometido de usuários de drogas
imunossupressoras, infecção pelo vírus HIV, vírus Epstein-Barr(EPV), HTLV1 e pela
bactéria Helicobacter pylori. A exposição a alguns agentes químicos como agrotóxicos
(herbicidas e inseticidas), solventes, fertilizantes também têm sido associados como possíveis
fatores de risco para LNH38.
No Brasil, alguns estudos ecológicos que utilizaram dados agregados de mortalidade
provenientes do Sistema de Informação de Mortalidade (SIM) encontraram associação
estatisticamente significativa entre exposição a agrotóxicos e LNH13,39. Neste estudo,
contudo, não foi encontrada associação.
No presente trabalho, a exposição a herbicidas e inseticidas também esteve associada
com um aumento das taxas de linfoma de Hodgkin. O LH é uma neoplasia hematológica que
apresentou uma estimativa de 67.000 novos casos em todo mundo em 201240. Pode-se
distinguir o LH do LNH através da presença de células denominadas Reed-Sternberg41. O
LH apresenta um padrão onde as maiores taxas de incidência e mortalidade são observadas
em indivíduos com idade entre 15 a 40 anos e com 55 anos ou mais. Existem dois principais
subtipos de LH: o LH clássico e o linfócito nodular41. As causas do LH não são totalmente
compreendidas, no entanto, alguns estudos têm sugerido que a exposição a agrotóxicos pode
estar associada com o desenvolvimento de LH42,43,44.
Este estudo observou que os linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin foram as neoplasias
hematológicas cujas taxas de mortalidade foram maiores nos países de renda baixa. Nesse
grupo de países de renda baixa a maioria são provenientes da África e Ásia. Em alguns países
africanos os vírus EBV e HIV são endêmicos (nesse estudo foi possível observar maior
prevalência de HIV nos países de renda baixa) e considerados fatores de risco para o
desenvolvimento de linfomas, com destaque para o linfoma de Burkitt45,46.
62
O consumo per capita de inseticidas clorados foi maior nos países de renda baixa,
talvez porque neste grupo estejam países do continente africano que ainda utilizam alguns
organoclorados para controle de vetores47,48. No entanto, não foi possível observar uma
associação entre inseticidas clorados e neoplasias hematológicas, pois como estas substâncias
são proibidas em muitos países não existem dados na FAO para todos os países participantes
no período estudado.
Como o câncer faz parte de um grupo de doenças que apresentam um longo período
de latência, a diferença de tempo entre uma possível exposição a agrotóxicos (1998-2002) e
as mortes por todas as neoplasias hematológicas (2012) foi analisada, a fim de evitar
distorções entre a exposição a um determinado fator de risco e a morte por um tipo específico
de câncer49.
Os estudos ecológicos são úteis para avaliar o efeito médio de uma intervenção ou
exposição sobre um determinado desfecho na população, devendo ser interpretados de forma
diferente dos encontrados em estudos individuais desde que sejam levados em consideração
os potenciais erros e vieses inerentes a esse desenho de estudo, sendo pouco custosos e de
rápida execução50. Geoffrey Rose (1985) argumenta que se uma população inteira está
exposta a um determinado fator de risco, os estudos observacionais clássicos conseguem
identificar apenas marcadores associados a algum desfecho51. Aplicando esse conceito de
Rose (1985) para o presente estudo: se toda uma população está exposta a agrotóxicos em sua
forma ativa ou resíduos (sendo trabalhadores agrícolas ou não, pois existem outras rotas de
exposição não ocupacionais como dieta alimentar e ambiente), os estudos observacionais
poderiam identificar os agrotóxicos como causa base de alguma doença apenas para a
população à margem da distribuição de risco51. Sendo assim, o uso de países como unidades
de análise ecológica, e a divisão dos mesmos em tercis de consumo per capita de
agrotóxicos, podem ser úteis para evidenciar a associação do uso dessas substâncias com o as
neoplasias hematológicas, pois podem ser comparadas áreas geográficas distintas entre si.
Como não existe um limite seguro de exposição para substâncias consideradas
possivelmente cancerígenas pela IARC, isso corrobora a idéia de que a exposição crônica a
baixas dosagens pode ser considerada um importante fator de risco para o aumento de
neoplasias com destaque para as hematológicas52.
Uma das principais limitações do presente estudo foi a baixa acurácia dos dados de
mortalidade de alguns países da Ásia Ocidental e da África. A estimativa de mortalidade de
câncer do Globocan para o ano de 2012 nesses países foi feita utilizando dados de câncer de
63
países vizinhos ou estimando a mortalidade a partir de dados de incidência nacional
utilizando modelos de sobrevida.
Isto acontece principalmente devido à ausência de
sistemas de informação de mortalidade cconfiáveis ou de ampla cobertura nestes países53.
CONCLUSÕES:
Apesar das limitações inerentes a este desenho de estudo, os resultados desse
trabalho sugerem que a exposição por agrotóxicos entre os anos de 1998 e 2002 nos 117
países incluídos no trabalho esteve associada com as taxas de mortalidade por LH, MM e
Leucemia no ano de 2012.
Estudos de coorte que levem em conta potenciais diferenças genéticas em distintas
populações e que utilizem marcadores biológicos de exposição ajudariam a aprofundar o
entedimento da associação entre agrotóxicos e câncer. Diante disso, conclui-se que, devido ao
possíveis efeitos deletérios a saúde, o uso de agrotóxicos deve ser regulado de forma efetiva
em escala global, regional e local.
64
Tabela 1: Descrição do consumo per capita de agrotóxicos, IDH, prevalência de HIV por nível de renda segundo o Banco Mundial (n=117 países), 1998-2002.
Países de renda baixa
Países de renda
intermediária
Países de renda médiaalta
Países de renda alta
Total
Consumo per capita de
fungicidas e bactericidasa*
0,022
(0,001-0,047)
0,070
(0,001-0,141)
0,179
(0,019-0,338)
0,564
(0,025-1,102)
0,200
(0,092-0,308)
herbicidas*
0,010
(0,001-0,023)
0,046
(0,008-0,085)
0,282
(0,098-0,465)
0,739
(0,001-1,678)
0,282
(0,099-0,466)
inseticidas*
0,015
(0,002-0,029)
0,059
(0,019-0,100)
0,147
(0,029-0,265)
0,179
(0,001-0,381)
0,153
(0,087-0,219)
inseticidas clorados**
0,617
(0,001-1,337)
0,005
(0,002-0,008)
0,143
(0,001-0,030)
0,025
(0,001-0,063)
0,129
(0,001-0,263)
inseticidas fosforados**
0,007
(0,001-0,015)
0,040
(0,004-0,076)
0,080
(0,016-0,144)
0,039
(0,012-0,067)
0,041
(0,027-0,055)
todos os agrotóxicos*
0,056
(0,007-0,104)
0,223
(0,048-0,398)
0,702
(0,206-1,199)
1,548
(0,001-3,269)
0,676
(0,331-1,022)
6,631
(2,241-11,021)
1,347
(0,242-2,452)
2,769
(0,001-5,843
0,230
(0,167-0,294)
2,012
(1,135-2,288)
0,367
(0,319-0,416)
0,505
(0,447-0,562)
0,634
(0,580-0,688)
0,834
(0,812-0,856)
0,646
(0,611-0,681)
HIV*b
IDH*c
a – Consumo per capita de agrotóxicos: os dados de uso de agrotóxico (por kg) foram divididos pelo número de habitantes de cada país a fim de estimar o uso per capita dessas substâncias. Fonte: FAOSTAT
b-Prevalência de HIV, por país, no ano 2000. Fonte: Banco Mundial
c- Índice de Desenvolvimento Humano, por país, no ano 2000. Fonte: Banco Mundial
P de tendência ptrend * p<0,001 ** p>0,05
65
Tabela 2: Taxas de mortalidade por neoplasias hematológicas , por sexo e por nível de renda segundo oBanco Mundial (n=117 países) .
Países de renda
intermediária
Países de renda médiaalta
Total
Linfoma de Hodgkin*a
0,533
(0,367-0,700)
0,627
(0,432-0,822)
0,537
(0,389-0,684)
0,267
(0,208-0,327)
0,457
(0,388-0,526)
masculino*a
0,672
(0,442-0,902)
0,769
(0,512-1,027)
0,670
(0,485-0,855)
0,328
(0,259-0,397)
0,567
(0,478-0,655)
feminino*a
0,456
(0,313-0,598)
0,365
(0,225-0,505)
0,407
(0,274-0,540)
0,207
(0,150-0,264)
0,332
(0,276-0,387)
Leucemia*a
2,344
(1,632-3,057)
3,200
(2,609-3,791)
3,843
(3,425-4,262)
3,409
(3,243-3,576)
3,310
(3,093-3,527)
masculino*a
2,544
(1,788-3,301)
3,888
(3,144-4,632)
4,183
(3,645-4,722)
4,309
(4,040-4,579
3,912
(3,638-4,186)
feminino*a
2,161
(1,472-2,850)
2,585
(2,099-3,070)
3,377
(2,987-3,766)
2,665
(2,499-2,831)
2,752
(2,557-2,947)
Mieloma Múltiplo*a
0,700
(0,357-1,043)
0,558
(0,402-0,714)
1,247
(1,014-1,479)
1,656
(1,484-1,828)
1,160
(1,028-1,292)
masculino*a
0,700
(0,380-1,020)
0,662
(0,477-0,846)
1,517
(1,181-1,852)
1,956
(1,724-2,188)
1,362
(1,196-1,529)
feminino*a
0,694
(0,317-1,072)
0,442
(0,303-0,581)
1,070
(0,868-1,272)
1,402
(1,261-1,544)
0,995
(0,878-1,111)
3,261
(2,451-4,071)
2,927
(2,287-3,567)
2,823
(2,300-3,347)
2,651
(2,412-2,890)
2,850
(2,613-3,088)
masculino***a
4,128
(3,190-5,065)
3,642
(2,863-4,422)
3,403
(2,772-4,035)
3,337
(3,045-3,630)
3,544
(3,258-3,830)
feminino****a
2,594
(1,837-3,352)
2,265
(1,687 - 2,844)
2,350
(1,889-2,811)
2,128
(1,902-2,354)
2,287
(2,072-2,503)
Linfoma Não-Hodgkin*****a
66
Tabela 2 (continuação): Taxas de mortalidade por neoplasias hematológicas , por sexo e por nível de renda segundo oBanco Mundial (n=117 países) .
Países de renda
intermediária
Países de renda média-alta
Total
Todos as neoplasias
hematológicas*a
5,578
(4,282-6,874)
9,162
(3,545-14,779)
8,263
(6,891-9,636)
14,871
(13,393-16,349)
10,478
(8,980-11,976)
masculino*a
6,128
(4,559-7,696)
10,562
(4,284-16,840)
8,829
(7,301-10,357)
16,182
(13,948-18,423)
11,502
(9,751-13,254)
feminino*a
5,038
(3,751-6,325)
7,756
(2,764-12,749)
7,699
(6,412-8,985)
13,555
(12,291-14,818)
9,455
(8,113-10,796)
a-
Taxa padronizada de mortalidade por 100 mil habitantes por neoplasias específicas no ano 2012, por sexo
b- ptrend * P<0,001 ** p=0,615 *** p=0,356 **** p=0,690 *****0,577
67
Tabela 3: Tercis de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os agrotóxicos por tipo de neoplasia e por sexo.
Fungicidas e bactericidas
1º tercil
2º tercil
Herbicidas
3º tercil
1º tercil
2º tercil
Inseticidas
3º tercil
1º tercil
2º tercil
Todos
3º tercil
1º tercil
2º tercil
3º tercil
Linfoma de Hodgkin
masculino
0,638
0,613
0,449
0,738
0,546
0,392
0,515
0,754
0,431
0,685
0,572
0,444
feminino
0,382
0,362
0,251
0,444
0,328
0,229
0,305
0,479
0,210
0,395
0,387
0,213
Total
0,523
0,467
0,382
0,590
0,469
0,305
0,431
0,590
0,351
0,538
0,479
0,354
masculino
3,144
4,267
4,326
3,187
4,295
4,279
3,503
4,067
4,167
3,046
4,287
4,403
feminino
2,321
2,946
2,990
2,374
2,859
3,047
2,477
2,738
3,041
2,272
2,933
3,051
Total
2,692
3,631
3,608
2,754
3,541
3,661
2,913
3,385
3,633
2,628
3,597
3,705
masculino
0,782
1,708
1,597
0,772
1,351
1,989
1,200
1,192
1,695
0,751
1,523
1,813
feminino
0,623
1,187
1,174
0,610
1,044
1,300
0,910
0,890
1,185
0,603
1,144
1,238
Total
0,700
1,423
1,356
0,690
1,190
1,595
1,031
1,041
1,408
0,677
1,313
1,490
Leucemia
Mieloma Múltiplo
68
Tabela 3 (continuação): Tercis de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os agrotóxicos por tipo de neoplasia e por sexo.
Fungicidas e bactericidas
1º tercil
2º tercil
Herbicidas
3º tercil
1º tercil
2º tercil
Inseticidas
3º tercil
1º tercil
2º tercil
Todos
3º tercil
1º tercil
2º tercil
3º tercil
Linfoma Não-Hodgkin
masculino
3,703
3,572
3,356
4,026
3,331
3,321
3,677
3,782
3,172
3,818
3,559
3,254
feminino
2,262
2,426
2,174
2,549
2,226
2,082
2,228
2,605
2,028
2,385
2,482
1,995
Total
2,913
2,954
2,685
3,221
2,703
2,647
2,874
3,123
2,554
3,033
2,956
2,562
masculino
9,185
11,469
13,852
9,204
11,270
14,190
13,552
9,634
11,521
9,033
12,093
13,381
feminino
7,329
9,790
11,245
7,243
8,796
12,504
10,579
7,912
9,872
7,143
9,602
11,619
Total
8,281
10,671
12,527
8,252
10,015
13,336
11,941
8,772
10,723
8,114
10,832
12,489
Todos as neoplasias
hematológicas
69
Tabela 4: Razão de taxa de mortalidade (RTM) por Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia, Mieloma Múltiplo (MM), Linfoma não-Hodgkin (LNH) e todas as neoplasias hematológicas por
tercil de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os agrotóxicos e por sexo.
Neoplasias
Fungicidas e Bactericidas
(RTM)
1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil
Herbicidas
(RTM)
1o Tercil 2o Tercil
3o Tercil
Inseticidas
(RTM)
1o Tercil 2o Tercil
3o Tercil
Todos os agrotóxicos
(RTM)
1o Tercil 2o Tercil
Linfoma de Hodgkin
Masculino
3o Tercil
1,00
0,960
0,703
1,00
0,740
0,531a
1,00
1,463
0,836a
1,00
0,835
0,648
Feminino
1,00
0,946
0,658
1,00
0,740
0,516a
1,00
1,571
0,869b
1,00
0,981
0,539a
Total
1,00
0,892
0,730
1,00
0,796
0,518a
1,00
1,369
0,815a
1,00
0,890
0,657
Leucemia
Masculino
1,00
1,357
1,376a
1,00
1,348
1,343a
1,00
1,161
1,530
1,00
1,407
1,445b
Feminino
1,00
1,270
1,288a
1,00
1,204
1,283a
1,00
1,106
1,314
1,00
1,291
1,343a
Total
1,00
1,349
1,340a
1,00
1,286
1,380a
1,00
1,162
1,247a
1,00
1,369
1,410b
Mieloma Múltiplo
Masculino
1,00
2,184
2,043b
1,00
1,751
2,578b
1,00
0,994
1,514
1,00
2,027
2,413b
Feminino
1,00
1,905
1,885b
1,00
1,710
2,130b
1,00
0,977
1,301
1,00
1,898
2,055b
Total
1,00
2,033
1,938b
1,00
1,725
2,330b
1,00
1,010
1,336
1,00
1,939
2,201b
Linfoma não-Hodgkin
Masculino
1,00
0,965
0,907
1,00
0,827
0,825
1,00
1,029
0,863
1,00
0,932
0,852
Feminino
1,00
1,073
0,961
1,00
0,873
0,878
1,00
1,169
0,910
1,00
1,041
0,837
Total
1,00
1,014
0,922
1,00
0,839
0,822
1,00
1,087
0,888
1,00
0,975
0,844
70
Tabela 4 (continuação): Razão de taxa de mortalidade (RTM) por Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia, Mieloma Múltiplo (MM), Linfoma não-Hodgkin (LNH) e todas as neoplasias
hematológicas por tercil de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os agrotóxicos e por sexo.
Neoplasias
Fungicidas e Bactericidas
(RTM)
1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil
Herbicidas
(RTM)
1o Tercil 2o Tercil
3o Tercil
Inseticidas
(RTM)
1o Tercil 2o Tercil
3o Tercil
Todos os agrotóxicos
(RTM)
1o Tercil 2o Tercil
3o Tercil
Todas Neoplasias
Hematológicas
Masculino
1,00
1,249
1,508b
1,00
1,224
1,600b
1,00
0,722
0,863
1,00
1,339
1,481b
Feminino
1,00
1,336
1,534b
1,00
1,214
1,750b
1,00
0,748
0,933
1,00
1,344
1,626b
Total
1,00
1,283
1,513b
1,00
1,214
1,660b
1,00
0,735
0,898
1,00
1,335
1,539b
ptrend a = p<0,05 e ≥0,001
b= p< 0,001
71
Tabela 5: Coeficiente de associação entre o consumo per capita de agrotóxicos, IDH e prevalência de HIV com as taxas de mortalidade padronizadas de Linfoma de Hodgkin, Leucemia,
Mieloma Múltiplo, Linfoma não-Hodgkin e todas as neoplasias hematológicas**** por sexo.
Consumo per capita de agrotóxico total
IDH
HIV
1o tercil
2o tercil
3o tercil
masculino
0
0,275
0,324
-0,267c
-0,023a
feminino
0
0,293
0,234
-0,227c
-0,110
Total
0
0,408
0,477
-0,280c
-0,140
Masculino
0
0,316c
0,326c
-0,013
0,330c
Feminino
0
0,348c
0,367c
-0,057a
0,025c
Total
0
0,333c
0,340c
-0,033
0,032c
Linfoma de
Hodgkin
Leucemia
72
Tabela 5 (continuação): Coeficiente de associação entre o consumo per capita de agrotóxicos, IDH e prevalência de HIV com as taxas de mortalidade padronizadas de Linfoma de Hodgkin,
Leucemia, Mieloma Múltiplo, Linfoma não-Hodgkin e todas as neoplasias hematológicas**** por sexo.
IDH
HIV
1o tercil
2o tercil
3o tercil
Masculino
0
0,307a
0,312a
0,159c
0,013
Feminino
0
0,259a
0,283a
0,161c
0,025a
Total
0
0,215a
0,268a
0,161c
0,025a
1o tercil
2o tercil
3o tercil
Masculino
0
0,055
0,059
0,053a
0,170a
Feminino
0
0,109
0,040
0,038a
0,027a
Total
0
0,079
0,048
0,048a
0,021a
Masculino
0
0,211a
0,220a
0,178c
0,012
Feminino
0
0,269a
0,193a
0,207c
0,010
Mieloma Múltiplo
Linfoma nãoHodgkin
Todas Neoplasias
Hematológicas
73
IDH
Total
0
0,243
a
0,214
a
HIV
0,191
C
0,007
* Consumo per capita de agrotóxicos: os dados de uso de agrotóxico (por kg) foram divididos pelo número de habitantes de cada país a fim de estimar o uso per capita dessas substâncias. Fonte: FAOSTAT
**Prevalência de HIV, por país, no ano 2000. Fonte: Banco Mundial
***Índice de Desenvolvimento Humano, por país, no ano 2000. Fonte: Banco Mundial
**** Todas as neoplasias hematológicas inclui as taxas padronizadas por 100 mil habitantes de linfoma de Hodgkin, Leucemia, Mieloma Múltiplo e Linfoma não-Hodgkin
ptrend a>0,05 e ≤0,10 c≥0,01
74
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80
7) CONCLUSÕES GERAIS:
Os tumores hematológicos têm merecido investigações por pesquisadores que atuam
na área de saúde pública e do trabalhador, dada a possível associação com exposições
ocupacionais como uso de agrotóxicos, benzeno dentre outros.
Como a utilização de agrotóxicos na agricultura brasileira e mundial é intensiva, podese considerar que este estudo avançou ao apontar a situação do uso dessas substâncias, além
de verificar a relação de tal fato com a mortalidade por neoplasias hematológicas.
Apesar das limitações inerentes ao desenho de estudo utilizado, os resultados desse
trabalho sugeriram que a exposição por agrotóxicos entre os anos de 1998 e 2002 nos 117
países incluídos no trabalho esteve associada com as taxas de mortalidade por LH, MM e
Leucemia no ano de 2012.
A baixa acurácia dos dados de mortalidade de alguns países da Ásia Ocidental e da
África foi outra limitação encontrada durante o trabalho e isto aconteceu principalmente
devido à ausência de
sistemas de informação de mortalidade confiáveis ou de ampla
cobertura nestes países. Diante disso, como primeiro passo para o aprimoramento dos
programas de controle de câncer, recomenda-se a que estabeleçam registros de câncer de base
populacional e sistemas de informação de mortalidade em todos estes países.
Nesse trabalho também foi observada a tendência de mortalidade por LNH no Brasil,
no entanto, não foi possível elucidar suas possíveis causas devido ao desenho de estudo
usado. Assim, novas pesquisas que avaliem a associação entre LNH e exposição a substancias
químicas são fundamentais para que medidas de prevenção e vigilância que resultem na
redução do perfil de morbi-mortalidade por LNH possam ser implementadas.
Estudos de coorte que levem em conta potenciais diferenças genéticas em distintas
populações e que utilizem marcadores biológicos de exposição ajudariam a aprofundar o
entedimento da associação entre agrotóxicos e câncer. Diante disso conclui-se que, devido ao
possível efeito deletério a saúde humana, o uso de agrotóxicos deve ser regulado de forma
efetiva em escala global, regional e local.
81
ANEXOS:
82
83
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Patricia de Moraes Mello Boccolini EXPOSIÇÃO A AGROTÓXICOS

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