granulomatose de wegener - Hospital Geral de Fortaleza

Artigo original
Prevalência das manifestações clínicas iniciais
da granulomatose de Wegener no Brasil –
Relato de seis casos e revisão da literatura
Carlos Ewerton Maia Rodrigues1, Maria Roseli Monteiro Callado2, Christiane Aguiar Nobre3,
Francisca Edwiges Araújo Moura4, Rejane Maria Rodrigues de Abreu Vieira5,
Lucas Alverne Freitas de Albuquerque6, Walber Pinto Vieira7
resumo
Objetivos: Descrever as manifestações clínicas iniciais da Granulomatose de Wegener (GW) diagnosticada no Brasil.
Métodos: Análise retrospectiva de seis prontuários do Serviço de Reumatologia do Hospital Geral de Fortaleza (HGF),
assim como a realização de um levantamento bibliográfico dos casos de GW descritos no Brasil obtidos dos bancos de
dados LILACS, SciELO e MEDLINE. Resultados: O estudo identificou 49 pacientes; 15 (31%) do sexo masculino e 34
(69%) do sexo feminino. A forma sistêmica ocorreu em 35 pacientes (73%): 28 adultos, cinco crianças e dois adolescentes.
A doença limitada ocorreu em 13 adultos e uma criança. A média da idade adulta no início da doença foi de 42,2 anos
(18 a 65 anos). O quadro clínico agudo, com sintomas há menos de três meses do diagnóstico, ocorreu em 41% (20/49)
da casuística e a forma insidiosa, em 59% (29/49) dos pacientes. A prevalência das manifestações clínicas iniciais nos
adultos com doença sistêmica (n = 28) foi 64% (18/28) das vias aéreas superiores (VAS), 36% (10/28) pulmonares, 18%
(5/28) renais, 25% (7/28) oculares, 11% (3/28) cutâneas, 25% (7/28) musculoesqueléticas e 7% (2/28) neurológicas.
Na forma limitada do adulto (n = 13), os sintomas prevalentes foram 84% (11/13) VAS, 23% (3/13) oculares e 15%
(2/13) pulmonares. Conclusão: No Brasil, a prevalência das manifestações clínicas iniciais da GW foi semelhante aos
resultados da literatura. A falta de especificidade dos sintomas pode retardar o diagnóstico na forma insidiosa da doença
e aumentar a morbimortalidade das formas agudas.
Palavras-chave: Granulomatose de Wegener, prevalência, manifestações clínicas, Brasil.
INTRODUÇÃO
A Granulomatose de Wegener (GW) é uma vasculite necrosante
que acomete vasos de pequeno e médio calibres, com formação
de granuloma.1 É uma das formas de vasculite sistêmica mais
comum, com incidência anual reportada de dez casos por um
milhão de habitantes.1 Sua causa é desconhecida, e o protótipo
das condições associadas ao anticorpo é o anticitoplasma de
neutrófilo (ANCA).2 Afeta principalmente indivíduos brancos,
sem predileção por sexo, com idade média na fase inicial da
doença de 41 anos.3 A forma de apresentação clínica é subdividida em limitada e sistêmica;1 esta última, geralmente,
com quadros clínicos mais graves, caracteriza-se pela doença
renal, que é preditora de mau prognóstico.2 As manifestações
clínicas são variadas e podem envolver diversos órgãos. Os
sintomas mais frequentes da doença ocorrem nas vias aéreas
superiores e inferiores, principalmente rinorreia sanguinolenta
Recebido em 01/06/2009. Aprovado, após revisão, em 20/01/2010. Declaramos a inexistência de conflitos de interesse.
Serviço de Reumatologia do Hospital Geral de Fortaleza
1. Reumatologista do Serviço de Reumatologia do Hospital Geral de Fortaleza (HGF).
2. Doutora em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade São Paulo (USP). Professora Colaboradora da Faculdade de Medicina da Universidade
Estadual do Ceará (UECe).
3. Médica-residente do Serviço de Reumatologia do HGF.
4. Médica Preceptora da Residência em Reumatologia do HGF.
5. Mestre em Reumatologia pela USP, Ribeirão Preto-SP.
6. Acadêmico de Medicina da Universidade Federal do Ceará.
7. Chefe do Serviço de Reumatologia do HGF. Professor Colaborador da Faculdade de Medicina da UECe.
Endereço para correspondência: Carlos Ewerton Maia Rodrigues. Rua Doutor Gilberto Studart, 955, apartamento 801, Papicu – Fortaleza – CE. CEP: 60190750. Tel.: (085) 32657266/ (085) 88911796. E-mail: [email protected]
150
Rev Bras Reumatol 2010;50(2):150-64
Manifestações clínicas iniciais da granulomatose de Wegener
recorrente, rinossinusite e lesões cavitárias e nodulares no
pulmão. As manifestações pulmonares ocorrem em 45% dos
casos na apresentação e em 87% durante o curso da doença.4,5
O comprometimento ocular na GW pode fazer parte da apresentação inicial da doença em 8% a 16% dos casos.6-9
O diagnóstico depende do somatório das manifestações clínicas, dos achados histopatológicos compatíveis com vasculite
necrosante granulomatosa1 e da presença de ANCA, que, após
a descoberta de sua relação com a GW por van der Woude et
al.,10 permitiu diagnóstico e tratamento mais precoces.11,12 O
padrão citoplasmático do ANCA tem uma especificidade para
GW de até 98% na fase aguda,13,14 parecendo que seu título
está relacionado com a atividade da doença.15-17 É importante
salientar que a minoria de pacientes com GW pode evoluir
com ANCA negativo, apesar de as características clínicas e dos
achados imunopatológicos serem típicos da doença.18
Diante da escassez de estudos brasileiros que abordam o
conjunto das manifestações clínicas iniciais da GW, os autores
realizaram uma ampla revisão bibliográfica, acrescentando a
experiência do Serviço de Reumatologia do HGF no tratamento
clínico de seis pacientes diagnosticados no período de junho
de 2005 a agosto de 2008.
PACIENTES E MÉTODOS
Pacientes
Esta pesquisa se caracteriza como um estudo descritivo e
transversal, realizado no Serviço de Reumatologia do Hospital Geral de Fortaleza, por meio da análise retrospectiva dos
prontuários de seis pacientes com diagnóstico de GW, pelos
critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR), de
1990.9 Os indivíduos pesquisados foram identificados entre
535 pacientes internados em um período de três anos.
Revisão bibliográfica
Busca de relatos de caso em pacientes brasileiros, publicados
no banco de dados SciELO (1998-2009), LILACS (19852009) e Medline (1966-2009). Os artigos que referiam as
manifestações clínicas iniciais da GW foram selecionados
por tipo de publicação (relato de casos e trabalhos originais),
idioma (português e inglês), palavras-chave (Granulomatose
de Wegener e manifestações clínicas) e país de origem (Brasil).
Foram avaliados os seguintes parâmetros: sexo, idade, tempo
de início do quadro clínico – que foi classificado em agudo
(menos de três meses do diagnóstico) e insidioso – e forma de
apresentação da doença (sistêmica e limitada). O que definiu a
doença limitada foi a ausência de comprometimento renal. O
Rev Bras Reumatol 2010;50(2):150-64
presente estudo contou com a aprovação do Comitê de Ética
da citada instituição. Número da folha de rosto para pesquisa
envolvendo seres humanos: 231946.
RESULTADOS
As características demográficas e evolutivas (sexo, idade, tempo de evolução da doença e óbitos), clínicas e terapêuticas dos
seis pacientes com GW, atendidos no HGF, estão demonstradas
na Tabela 1. Os principais exames laboratoriais, radiológicos e
histopatológicos realizados durante a internação encontram-se
na Tabela 2.
O número de pacientes com GW correspondeu a aproximadamente 1% do total de casos internados no Serviço de
Reumatologia do HGF em aproximadamente três anos. Foram
incluídos cinco pacientes do sexo feminino e um do sexo masculino, com idade entre 16 e 55 anos. Dois casos evoluíram
para óbito. O paciente número dois estava em investigação
para exoftalmia bilateral no Serviço de Endocrinologia, com
hipótese diagnóstica de doença de Graves, e foi examinado
por oftalmologista, com suspeita de pseudotumor de órbita
(Figura 1A). A paciente com diagnóstico mais precoce (dez
dias de evolução) apresentou vasculite de membros inferiores e
hemorragia pulmonar (Figura 1B). A Figura 1C ilustra o quadro
de vasculite com necrose em mão D da paciente número um. A
forma de apresentação da doença está relacionada, em conjunto,
com os 43 pacientes brasileiros do levantamento bibliográfico.
Na revisão bibliográfica, foram identificados 30 artigos na
literatura que relatavam as manifestações clínicas iniciais da
doença (Tabela 3).19-48 Foram descritos 49 pacientes com GW,
diagnosticados no Brasil, sendo 15 (31%) do sexo masculino e
34 (69%) do sexo feminino; a forma de apresentação sistêmica
ocorreu em 35 pacientes (73%), sendo 28 adultos, cinco crianças e dois adolescentes; a doença limitada foi diagnosticada em
13 adultos e uma criança; a média da idade adulta no início de
doença foi de 42,2 anos, com variação entre 18 e 65 anos. O
quadro clínico inicial foi agudo, com sintomas relacionados à
GW há menos de três meses do diagnóstico, em 41% (20/49)
da casuística; a forma insidiosa ocorreu em 59% (29/49) dos
pacientes. As principais manifestações clínicas prévias e por
ocasião do diagnóstico, nos adultos que apresentaram a forma
sistêmica (n = 28), estão demonstradas na Figura 2. Na forma
limitada (n = 13), as manifestações clínicas predominantes
foram 76% (10/13) das vias aéreas superiores, 23% (3/13) dos
olhos e 15% (2/13) do pulmão. O comprometimento inicial da
GW na população adulta está demonstrado por órgãos e sistemas na Tabela 4, em comparação com dois estudos brasileiros
e uma referência internacional.2,19-30,32,35,38-40,42-44,49,50
151
Rodrigues et al.
1
F
55
Tempo dos sintomas
Idade
Sexo
Paciente
Tabela 1
Casuística de Granulomatose de Wegener do HGF (n = 6)
5m
Quadro Clínico
Inicial
Evolução
Internação
Dor e edema nasal,
rinorreia saguinolenta,
disfonia e acúfenos
Febre, odinofagia, artrite
joelhos e cotovelos.
Placas eritematosas, purpúra
MMII e necrose distal 2º
quilodáctilo mão D
Palidez, perda de 13 kg;
Parestesia MMII;
Proteinúria, hematúria
Predisona, pulso;
Solumedrol e CF
Dor ocular bilateral,
lacrimejamento e hiperemia
Proptose ocular progressiva;
há um ano: perda total
visão olho D, episódios
de epistaxe e hemoptise
Nariz em sela, proptose
ocular bilateral, lesão
purpúrica em palato, artrite
joelho e tornozelo D,
proteinúria, hematúria
Predisona, pulso;
Solumedrol e CF
Seis meses: perda auditiva
neurosensorial bilateral;
artralgia em mãos e pés
Artrite em mãos, púrpuras
em MMII, nódulo
cotovelo D, hematúria
Predisona, pulso;
Solumedrol e CF
Agravamento da função
renal, pseudotumor orbital,
proteinúria, hematúria
Predisona, pulso;
Solumedrol e CF,
AZA, rituximabe
Predisona, pulso;
Solumedrol, imunoglobulina
2
F
35
16a
3
F
28
Episclerite nodular
18m bilateral, perda acuidade
visual, obstrução nasal
Tratamento
4
F
39
10a
Febre, artrite, hemoptise;
Febre, astenia, púrpuras,
Insuficiência renal e HAS;
nódulos subcutâneos, artrite,
Tratamento GW por cinco
tosse e escarro sanguinolento;
anos (corticoterapia oral
Tratamento TB por 6 m
e pulsos, CF e AZA)
5
F
16
10d
Tosse seca, dispneia,
hemoptise, oligúria e
purpúras em MMII
Insuficiência respiratória,
hematúria, proteinúria
Hemorragia pulmonar,
ventilação mecânica e óbito
6
M
29
30d
Febre, hemoptise e poliartrite
migratória em MMII
Desconforto respiratório
Hemorragia pulmonar,
proteinúria nefrótica,
hematúria e óbito
Predisona, pulso;
Solumedrol e CF,
plasmaférese, hemodiálise
F: feminino; M: masculino; m: meses; a: anos; TB: tuberculose; MMII: membros inferiores; D: direito; HAS: hipertensão arterial sistêmica; GW: Granulomatose de Wegener;
C-ANCA: anticorpo anticitoplasma de neutrófilo padrão citoplasmático; CF: ciclofosfamida; AZA: azatioprina; kg: quilograma.
Paciente
Tabela 2
Resultados de exames laboratoriais, radiológicos e histopatológicos dos seis pacientes
com Granulomatose de Wegener atendidos no Serviço de HGF (n = 6)
VHS (mm)
Hb (g/dL)
Proteinúria
(mg/24h)
Hematúria
C
P
Raio X de
tórax
Tórax
Seios da face
Biópsia
1
94
7,7
1078
Sim
1/40
—
Alterado
MD e VF
Alterado
Renal:GNPD
2
63
10,9
511
Sim
—
1/640*
Normal
Normal
Alterado
Renal: NTA
3
90
12,0
< 200
Sim
1/640
—
Normal
MB
Alterado
Nódulo
cutâneo:
GCS
4
80
10,4
900
Sim
1/320
—
Alterado
NR
NR
Septo nasal:
granuloma
5
100
6,7
NR
Sim
1/320
—
Alterado
NR
NR
Pele: VL
NR
Pulmão:
granuloma
6
93
7,7
26.356
ANCA
Sim
1/80
—
Alterado
Tomografia
NR
VHS: velocidade de hemossedimentação; Hb: hemoglobina; ANCA: anticorpo anticitoplasma de neutrófilo; C: padrão citoplasmático; P: padrão perinuclear;
MD: micronódulos difusos; OVF: opacidades em vidro fosco; MB: micronódulos bibasais; NR: não realizado; GNPD: glomerulonefrite proliferativa difusa;
NTA: necrose tubular aguda; GCS: Granuloma de Churg-Strauss; VL: vasculite lecocitoclástica. *Anti-proteinase 3 positivo.
152
Rev Bras Reumatol 2010;50(2):150-64
Manifestações clínicas iniciais da granulomatose de Wegener
A
Prévios
Diagnóstico
90
80
70
60
50
40
30
20
10
rv
os
ic
ét
ne
el
a
m
ste
Si
es
lo
cu
M
us
o
o
e
Pe
l
qu
m
ão
lm
Pu
Ri
VA
S
o
lh
en
O
to
a
ni
m
te
ci
re
ag
Em
B
As
Fe
b
re
0
Figura 2
Sintomas constitucionais e órgãos envolvidos na GW sistêmica do adulto
(n = 28). Sintomas prévios ao diagnóstico há mais de três meses.
C
Figura 1
Manifestações clínicas e radiológicas da GW. A: Proptose ocular e nariz
“em sela” da paciente número dois; B: Infiltrado algodonoso, reticulonodular, principalmente em hemitórax direito; C: Necrose da falange distal
do segundo quirodáctilo da mão direita.
Rev Bras Reumatol 2010;50(2):150-64
Destacam-se algumas particularidades do estudo realizado nos pacientes do HGF: 1) o primeiro caso apresentou
parestesias de membros inferiores com a eletroneuromiografia
evidenciando mononeuropatia axonal do nervo tibial posterior, sintoma raro na fase inicial da GW; 2) o caso número
dois, com maior retardo no diagnóstico, ilustra uma evolução
da forma limitada para sistêmica, com uma história natural
da doença de forma indolente.11 Essa paciente apresenta a
deformidade de nariz “em sela”, que ocorre em 3,5% a 7%
dos casos de GW;26-30 3) o paciente número três estava em
investigação para perda auditiva há seis meses, quando foi
indicado implante de cóclea. A paciente evoluiu com lesão
nodular em superfície extensora de cotovelo cujo laudo da
biópsia foi compatível com granuloma de Churg-Strauss; 4) a
quarta paciente, inicialmente tratada como tuberculose (TB),
estava em acompanhamento há cinco anos devido à GW, com
várias reagudizações. A paciente apresentou um novo surto e
foi submetida a tratamento empírico com biológico (rituximabe), com base em pequena experiência internacional.51-52
É importante ressaltar a confusão diagnóstica com TB, nos
pacientes com GW que apresentam manifestação pulmonar,
e um relato frequente em zonas endêmicas para TB;6,30 5) Os
dois últimos pacientes apresentaram hemorragia pulmonar,
insuficiência renal e respiratória, evoluindo a óbito. Esse fato
ilustra a alta mobimortalidade dessa doença, principalmente
nas formas sistêmicas e agudas.53
153
Rodrigues et al.
Tabela 3
Resumo dos casos de Granulomatose de Wegener do Brasil, publicados em periódicos (n = 49)
Quadro clínico
Autor, ano
Correa et al., 198519
Nº caso
Idade
Sexo
Forma
agudo
1
65
M
S
x
x
insidioso
2
49
F
S
Azevedo et al., 198520
1
22
M
S
Santiago et al., 198721
1
19
M
S
x
Pedrini et al., 198822
1
23
F
S
x
Pacheco et al., 198823
1
64
F
S
x
Fernandes et al., 199224
1
64
F
S
x
2
40
F
S
x
3
58
M
S
x
Fernandes et al, 199425
1
39
M
S
Esteves et al., 199426
1
62
M
S
Nascimento et al., 199727
1
31
F
S
Furtado et al., 199728
1
43
F
S
x
x
x
x
x
x
Skare et al., 199829
1
25
M
S
Matozo et al., 199830
1
51
M
S
x
Fernandes et al., 199831
1
63
M
L
x
Cachapuz et al., 199932
1
40
M
L
2
40
F
S
Azevedo et al., 200133
1
65
F
L
Neviani et al., 200234
1
42
F
L
x
Rezende et al., 200335
1
18
F
S
x
Souza et al., 200336
1
48
F
L
Gomides et al., 200437
1
30
M
L
x
Guidolin et al., 200438
1
31
F
S
x
Ghanem et al., 200439
1
35
F
S
Larrubia et al., 200440
1
39
F
S
x
x
x
x
x
x
Monteiro et al., 200541
1
32
M
L
Schmidt et al., 200742
1
43
M
S
Gomides et al., 200643
1*
30
M
L
2
42
F
S
3
50
F
L
1
40
F
L
2
60
F
L
x
3
46
M
S
x
Pereira et al., 200744
x
x
x
x
x
x
4
32
F
L
x
Scalcon et al., 200845
1
21
F
L
x
Rodrigues et al. **
1
55
F
S
x
2
35
F
S
x
3
28
F
S
x
4
39
F
S
5
29
M
S
Vecchi et al., 200146
x
x
1
10a e 4m
F
S
x
2
10a e 10m
F
S
x
3
10a e 9m
F
S
4
10a e 4m
F
L
x
x
5
6a e 2m
F
S
x
Blanco et al., 200147
1
10a
F
S
x
Machado et al., 200348
1
15a
F
S
Rodrigues et al.**
1
16a
F
S
x
x
Nº: número; agudo: até três meses de sintomatologia; insidioso: mais de três meses de sintomatologia; M: masculino;
S: sistêmica; F: feminino; L: limitada; *: referido anteriormente; **: presente estudo; a: anos; m: meses.
154
Rev Bras Reumatol 2010;50(2):150-64
Manifestações clínicas iniciais da granulomatose de Wegener
Morrow et al.49, 1999
Antunes e Barbas, 20052
(n = 50)
Fernandes e Samara, 199150
(n = 10)
Rodrigues et al., 2005*
(n = 28)
Tabela 4
Comprometimento inicial de órgãos e sistemas na
Granulomatose de Wegener sistêmica
obtido dos artigos analisados
Ouvido, nariz e garganta
70
80
50
64
Pulmão
45
60
40
36
Rim
18
45
10
18
Olho
NR
45
30**
25
Pele
25
40
30
11
NR
40
50
25
Raro
30
30**
7
Musculoesquelético
Sistema Nervoso
* = presente estudo; ** = relatadas em conjunto; NR = não relatado.
Na avaliação da GW na faixa etária pediátrica, que varia
de 1 a 18 anos, três casos apresentaram quadro insidioso,
com sintomas prévios há mais de três meses do diagnóstico;
dois casos foram agudos e o outro caso foi a óbito após cinco
dias do início do quadro clínico de síndrome pulmonar-renal,
P-ANCA positivo, não se realizando biópsia para confirmar o
diagnóstico de GW ou poliangeíte microscópica. Um caso de
GW em adolescente apresentou poliartrite e púrpuras na planta
dos pés e das mãos, três anos antes do diagnóstico de GW,
sendo diagnosticado vasculite leucocitoclástica; evoluiu com
estenose subglótica e insuficiência renal crônica, com remissão
da doença após um ano do tratamento clássico para GW; o
outro adolescente, da casuística do HGF, desenvolveu quadro
de hemorragia pulmonar, evoluindo para óbito em 30 dias.
DISCUSSÃO
Raramente, a GW é descrita no Brasil. Os seis casos de GW
diagnosticados no HGF, em aproximadamente três anos, motivaram a realização deste estudo.
A revisão bibliográfica demonstrou a raridade dessa
enfermidade em nosso meio, evidenciada pela escassez de
publicações, que registram apenas 109 pacientes brasileiros –
50 casos da Faculdade de Medicina da USP (período de 1985 a
2000), 10 casos da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp
(período 1982 a 1991) e os 49 pacientes deste levantamento,
Rev Bras Reumatol 2010;50(2):150-64
pesquisados em artigos compreendidos entre 1966 e 2009.
Esses últimos tiveram seus casos documentados em teses,
séries de casos e relatos individuais.
O estudo das manifestações clínicas iniciais da GW permitiu as seguintes observações: o quadro renal que caracteriza
a forma sistêmica acarreta alta morbimortalidade. A falta de
especificidade das manifestações clínicas iniciais da GW com
quadro clínico insidioso possibilitou a chegada dos pacientes
aos serviços terciários para uma investigação adequada em
29/49 (59%) dessa casuística. Os pacientes restantes, com
evolução mais aguda dos sintomas, tiveram dificuldade de
receber um tratamento adequado.
A prevalência dos sintomas iniciais na GW sistêmica do
adulto em vias aéreas superiores, pulmão e rim foi semelhante à
literatura internacional resumida por Morrow et al.49 em 1999.
No estudo brasileiro de Antunes & Barbas,2 em 2005, realizado
com 50 pacientes acompanhados no período de 1985 a 2000, os
sintomas foram avaliados no período do diagnóstico, evidenciando prevalências mais elevadas em todas as manifestações
clínicas estudadas. Nos três estudos brasileiros, o registro de
sintomas neurológicos na fase inicial da GW pode refletir
particularidade populacional, retardo do diagnóstico no Brasil
ou um viés de publicação de casos considerados relevantes.
As manifestações cutâneas (Tabela 4) da GW foram referidas
em percentual menor nessa casuística quando comparado aos
dois estudos brasileiros e à literatura internacional. Os sintomas
musculoesqueléticos foram pouco frequentes e ficaram abaixo
de 32%, que é o menor valor da literatura. As manifestações
oculares no início do quadro clínico em 25% dos pacientes
acompanham os percentuais dos dois estudos brasileiros e são
superiores ao estudo de Duna et al.,6 que varia de 8% a 16%.
Esses resultados também podem refletir um viés de documentação pelos serviços de Oftalmologia.
Vecchi et al.46 avaliaram cinco crianças brasileiras, do sexo
feminino, com diagnóstico de GW, em um período de sete
anos, e evidenciaram que a apresentação da GW é mais grave
nessa faixa etária, pela alta incidência de comprometimento
e insuficiência renal inicial. A hipertensão arterial ocorreu
nos cinco pacientes, e pneumopatia e hematúria estiveram
presentes desde o início do quadro clínico nas quatro crianças
com forma sistêmica. O tempo decorrido entre os primeiros
sintomas e o diagnóstico variou de 15 dias a três anos (média
de um ano e seis meses). Esses resultados são semelhantes aos
encontrados por Akikusa et al.,54 que avaliaram 25 pacientes
com GW pediátrico no período de 21 anos, em que a frequência
homem/mulher foi de 1:4 e a duração média dos sintomas antes
do diagnóstico foi de dois anos. Os sintomas constitucionais
estiveram presentes em 100% dos pacientes na apresentação
155
Rodrigues et al.
da doença. Glomerulonefrite ocorreu em 88%, o envolvimento
de vias aéreas superiores em 84% e o quadro pulmonar inicial
foi registrado em 80% da casuística, com nódulos e hemorragia
pulmonar em 44%.
A diversidade de manifestações clínicas e a forma de apresentação da doença (indolente ou fulminante) representam um
desafio diagnóstico constante para o reumatologista. Observamos que, no Brasil, a prevalência das manifestações clínicas
iniciais da GW foi semelhante aos resultados da literatura. É
156
importante ressaltar que a falta de especificidade dos sintomas
pode retardar o diagnóstico na forma insidiosa da doença e
aumentar a morbimortalidade das formas agudas. Com isso,
destaca-se a importância da realização de novas pesquisas de
âmbito nacional, enfocando as enfermidades reumáticas raras
no Brasil, como GW e outras vasculites sistêmicas. Esses estudos poderiam facilitar o conhecimento de particularidades
populacionais de cada região do país e comparar com os dados
da literatura internacional.
Rev Bras Reumatol 2010;50(2):150-64
original Article
Wegener’s granulomatosis: prevalence of the
initial clinical manifestations – report of
six cases and review of the literature
Carlos Ewerton Maia Rodrigues1, Maria Roseli Monteiro Callado2, Christiane Aguiar Nobre3,
Francisca Edwiges Araújo Moura4, Rejane Maria Rodrigues de Abreu Vieira5,
Lucas Alverne Freitas de Albuquerque6, Walber Pinto Vieira7
ABSTRACT
Objectives: To describe the initial clinical manifestations of Wegener’s Granulomatosis (WG) in Brazil. Methods:
Retrospective analysis of six medical records of WG patients followed-up at the Rheumatology Department of
Hospital Geral of Fortaleza (HGF), as well as a bibliographic survey of cases of WG in Brazil on LILACS, SciELO,
and MEDLINE databases. Results: The study identified 49 patients, 15 (31%) males and 34 (69%) females. Systemic
disease was observed in 35 patients (73%): 28 adults, 5 children, and 2 teenagers. Limited disease was observed in 13
adults and 1 child. The average age of onset in adults was 42.2 years (18 to 65 years). Acute clinical manifestations, with
the onset of symptoms less than three months before the diagnosis, were observed in 41% (20/49) of the patients, and
the insidious presentation in 59% (29/49) of the patients. The prevalence of the initial clinical manifestations in adults
with systemic disease (n = 28) was 64% (18/28), upper airways, 36% (10/28), lungs, 18% (5/28), kidneys, 25% (7/28),
eyes, 11% (3/28) skin, 25% (7/28), musculoskeletal, and 7% (2/28), neurological. In adults (n = 13) with limited disease,
prevalent symptoms included: upper airway, 84% (10/13), eyes, 23% (3/13), and lungs, 15% (2/13). Conclusion: The
prevalence of the initial clinical manifestations of WG in Brazil was similar to that reported in the literature. The lack
of specific symptoms may delay diagnosis cases with insidious presentation of the disease and increase the morbidity
and mortality in acute disease.
Key words: Wegener´s granulomatosis, prevalence, clinical manifestations, Brazil.
INTRODUCTION
Wegener’s Granulomatosis (WG) is a necrotizing vasculitis that
affects small and medium-size blood vessels with granulomata
formation.1 It is one of the most common forms of systemic
vasculitis, with a reported annual incidence of 10 cases per
one million people1. Its causes are unknown, and it is the
prototype of conditions associated with anti-neutrophilic
cytoplasmic antibody (ANCA).2 It affects mainly Caucasian
individuals, without gender predilection, with a mean age
of onset of 41 years.3 Its clinical presentation is divided in
limited and systemic;1 the latter is usually associated with more
severe disease, characterized by renal involvement, which is
predictive of a poor prognosis.2 The clinical presentation can
vary, and it may affect several organs. The most common
symptoms are related to the upper and lower airways, especially
recurring bloody rhinorrhea, rhinosinusitis, and cavitary and
nodular lesions in the lungs. Pulmonary manifestations are
Received on 06/01/2009. Approved on 01/20/2010. We declare no conflict of interest.
Rheumatology Department of Hospital Geral de Fortaleza
1. Rheumatologist of the Rheumatology Department of Hospital Geral de Fortaleza (HGF).
2. Sciences PhD from the Medical School of Universidade São Paulo (USP), São Paulo,SP, Brazil. Collaborating Professor of the Medical School of Universidade
Estadual do Ceará (UECe).
3. Rheumatology Resident at HGF.
4. Physician and Preceptor of the Rheumatology Residency of HGF.
5. Master’s Degree in Rheumatology from USP, Ribeirão Preto, SP, Brazil.
6. Medical Student at Universidade Federal do Ceará.
7. Chief of the Rheumatology Department of HGF. Collaborating Professor of the Medical School of UECe.
Correspondence to: Carlos Ewerton Maia Rodrigues. Rua Doutor Gilberto Studart, 955, apartamento 801, Papicu – Fortaleza – CE. CEP: 60190-750. Tel.: (085)
32657266/ (085) 88911796. E-mail: [email protected]
Bras J Rheumatol 2010;50(2):150-64
157
Rodrigues et al.
seen in 45% of the cases, on presentation, and 87%, during
the course of the disease.4,5 Ocular involvement in WG can be
the initial presentation in 8 to 16% of the cases.6-9
The diagnosis is based on clinical manifestations,
histopathological findings compatible with granulomatous
necrotizing vasculitis,1 and the presence of ANCA, which,
after the discovery of its association with WG by van der
Woude et al.,10 allowed the earlier diagnosis and treatment of
the disease.11,12 Cytoplasmic ANCA pattern has specificity for
WG of up to 98% in the acute phase,13,14 and it seems that its
titer is related with disease activity.15-17 Note that, despite of
the clinical characteristics and immunopathologic findings, a
small percentage of patients with WG can be ANCA negative.18
Due to the small number of Brazilian studies on the initial
manifestations of WG, the authors conducted an extensive
review of the literature, along with the experience of the
Rheumatology Department of HGF in the clinical management
of six patients who received the diagnosis of this disorder from
June 2005 to August 2008.
PATIENTS AND METHODS
Patients
This is a descriptive, transversal study carried out at the
Rheumatology Department of Hospital Geral de Fortaleza,
through the retrospective analysis of the medical records of
six patients with the diagnosis of WG, according to the 1990
criteria of the American College of Rheumatology (ACR).9
Those patients were identified among 535 patients hospitalized
over a three-year period.
Review of the literature
Reports of cases of WG in Brazilian patients were searched in
the SciELO (1998-2009), LILACS (1985-2009), and Medline
(1966-2009) databases. Reports that included the initial clinical
manifestations of WG were selected by type of publication
(case reports and original studies), language (Portuguese and
English), key words (Wegener’s Granulomatosis and clinical
manifestations), and country of origin (Brazil). The following
parameters were evaluated: gender, age, onset of clinical disease, characterized as acute (less than three months before
the diagnosis) or insidious, and type of disease presentation
(systemic or limited). Limited disease was defined by the absence of renal involvement. This study was approved by the
Ethics Committee of the Institution, under research in humans
protocol number 231946.
158
RESULTS
Table 1 shows the demographic and evolutive (gender, age,
duration of the disease, and deaths), clinical, and therapeutic
characteristics of the six WG patients seen at HGF. Table
2 shows the main results of laboratorial, radiological, and
histopathological exams.
The number of WG patients corresponded to approximately
1% of the total number of patients admitted to the Rheumatology
Service of HGF in three years. Five female and one male
patients with ages between 16 and 55 years were included.
Two patients evolved to death. Patient number two was being
investigated for bilateral exophthalmia at the Endocrinology
Department, with a diagnostic hypothesis of Grave’s disease,
and had been examined by an ophthalmologist who suspected
of orbital pseudotumor (Figure 1A). The patient with the earlier
diagnosis (after 10-day evolution) had vasculitis of the lower
limbs and pulmonary bleeding (Figure 1 B). Figure 1C shows
vasculitis and necrosis of the right hand of patient number
one. The type of disease presentation, along with 43 Brazilian
patients identified in the literature search, is listed.
Literature search identified 30 studies that reported
initial manifestations of the disease19-48 (Table 3). Forty-nine
WG patients, 15 (31%) males and 34 (69%) females, were
diagnosed in Brazil; 35 (73%) patients, 28 adults, five children,
and two adolescents, had systemic manifestations; limited
disease was diagnosed in 13 adults and one child; the mean
age of onset of the disease in adults was 42.2 years, ranging
from 18 to 65 years. Acute clinical onset, with symptomatology
for less than three months before the diagnosis, was observed
in 41% (20/49) of the patients; insidious disease affected
59% (29/49) of the patients. In adults with systemic disease
(n = 28), the main clinical manifestations, before and at the
time of the diagnosis, are shown in Figure 2. Predominant
clinical manifestations in patients with limited disease (n =
13) were related to the upper airways in 76% (10/13), eyes
in 23% (3/13), and lungs in 15% (2/13) of the cases. Table 4
shows the initial presentation of WG in adults by organs and
systems, comparing two Brazilian studies and an international
reference.2,19-30,32,35,38-40,42,44,49,50
Some particularities of the patients seen at HGF should
be mentioned: 1) the first patient developed paresthesia in the
lower limbs with electroneuromyography showing axonal
mononeuropathy of the posterior tibial nerve, a rare symptom in
the initial phase of WG. 2) The diagnosis of patient number two
was delayed, evolving from limited to systemic disease, with
indolent evolution.11This patient has saddle-nose deformity,
which is seen in 3.5 to 7% of the cases.26-30 3) Patient number
Bras J Rheumatol 2010;50(2):150-64
Initial clinical manifestations of Wegener’s Granulomatosis
1
F
55
Duration symptoms
Age
Gender
Patient
Table 1
Patients with Wegener’s Granulomatosis at HGF (n = 6)
5m
Clinical picture
Onset
Evolution
Hospitalization
Nasal pain and edema,
bloody rhinorrhea,
dysphonia, and tinnitus
Fever, odinophagia, arthritis
in knees and elbows.
Erythematous plaques,
purpura on LL, and distal
necrosis of 2nd right finger
Pallor, loss of weight of
13 kg; paresthesia LL;
proteinuria, hematuria
Prednisone, pulse solumedrol and CF
Bilateral ocular pain,
tearing, and hyperemia
Progressive ocular proptosis;
total loss of vision in the right
eye, and episodes of epistaxis
and hemoptysis for 1 year
Saddle-nose, bilateral ocular
proptosis, purpuric lesion
on the palate, arthritis
right knee and ankle,
proteinuria, hematuria
Prednisone, pulse solumedrol and CF
Six months: bilateral
neurosensorial hearing loss;
arthralgia in hands and feet
Arthritis hands, purpura on LL,
nodule right elbow, hematuria
Prednisone, pulse solumedrol and CF
Fever, arthritis, hemoptysis;
renal failure and
hypertension. Treatment
for WG for 5 years (oral
corticosteroids, CF, and AZA)
Worsening renal function,
orbital pseudotumor,
proteinuria, hematuria
2
F
35
16y
3
F
28
Bilateral nodular episcleritis,
18m loss of visual acuity,
nasal obstruction
Treatment
4
F
39
10y
Fever, asthenia, purpura,
subcutaneous nodules,
arthritis, coughing,
and bloody sputum;
Treated for TB for 6 m
5
F
16
10d
Dry cough, dyspnea,
hemoptysis, oliguria,
and purpura in LL
Respiratory failure,
hematuria, proteinuria
Pulmonary hemorrhage,
mechanical ventilation,
and death
6
M
29
30d
Fever, hemoptysis, and
migratory polyarthritis in LL
Respiratory discomfort
Pulmonary hemorrhage,
nephrotic-range proteinuria,
hematuria, and death
Prednisone, pulse solu-medrol
and CF, AZA, rituximab
Prednisone, pulse solumedrol, Immunoglobulin
Prednisone, pulse
solu-medrol and CF,
plasmapheresis, hemodialysis
F: female; M: male; m: months; y: years; TB: tuberculosis; LL: lower limbs; WG: Wegener’s Granulomatosis; CF: cyclophosphamide; AZA: azathioprine; kg: kilogram.
Patient
Table 2
Laboratorial, radiological, and histopathological exams of six patients with Wegener’s Granulomatosis
seen at the Rheumatology Service of HGF (n = 6)
ESR (mm)
Hb (g/dL)
Proteinuria
(mg/24h)
ANCA
Hematuria
C
Tomography
P
Chest X-ray
Chest
Sinuses
1
94
7.7
1078
Yes
1/40
—
Abnornal
DM and GGO
Abnornal
2
63
10.9
511
Yes
—
1/640*
Normal
Normal
Abnornal
3
90
12.0
< 200
Yes
1/640
—
Normal
BM
Abnornal
4
80
10.4
900
Yes
1/320
—
Abnornal
ND
ND
5
100
6.7
NR
Yes
1/320
—
Abnornal
ND
ND
6
93
7.7
26.356
Yes
1/80
—
Abnornal
ND
ND
Biopsy
Kidney:
DPGN
Kidney:
ATN
Cutaneous
nodule:
CSG
Nasal
septum:
granuloma
Skin: LV
Lung:
granuloma
ANCA: anti-neutrophilic cytoplasmic antibody; C: cytoplasmic pattern; P: perinuclear pattern; ATN: acute tubular necrosis BM: bibasilar micronodules;
CSG: Churg-Strauss Granuloma DM: diffuse micronodules; DPGN: diffuse proliferative glomerulonephritis; ESR: erythrocyte sedimentation rate;
GGO: ground-glass opacities; Hb: hemoglobin; LV: leukocytoclastic vasculitis; ND: not done. *Positive anti-proteinase 3.
Bras J Rheumatol 2010;50(2):150-64
159
Rodrigues et al.
A
Previous
Diagnosis
90
80
70
60
50
40
30
20
10
m
ca
gi
lo
ro
sk
eu
N
lo
cu
M
us
te
ls
sy
al
et
el
pp
U
ys
ste
m
in
Sk
ng
Lu
ey
dn
Ki
rw
ay
s
er
of
ai
w
Ey
es
t
ei
gh
ia
en
th
ss
Lo
B
As
Fe
ve
r
0
Figure 2
Constitutional symptoms and organs involved in systemic WG in adults
(n = 28). *Symptoms for more than three months before the diagnosis.
C
Figure 1
Clinical and radiographic manifestations of WG; A) Ocular proptosis and
saddle-nose deformity in patient number two; B) Cotton-like, reticulonodular infiltrate, especially in the right hemithorax; C) Necrosis of the
distal phalange of the right second finger.
160
three was being investigated for six months for hearing loss,
had indication for a cochlear implant. The patient developed
a granular lesion in the extensor surface of the elbow with a
biopsy report compatible with Churg-Strauss granuloma. 4)
Patient number four, treated initially for tuberculosis (TB),
was being followed-up for five years for WG with several
acute relapses. The patient had a new relapse and, based on the
small international experience,51,52 she was treated empirically
with a biological agent (rituximab). Note that the diagnostic
confusion with TB in patients with Wegener’s Granulomatosis
with pulmonary manifestations is frequently reported in areas
endemic for TB.6,30 5) The last two patients had pulmonary
hemorrhage, and kidney and respiratory failure, evolving
to death. This illustrates the elevated morbimortality of this
disease, especially in cases of systemic disease and acute
presentation.53
On the evaluation of pediatric WG, which affects patients
from one to 18 years of age, three cases had insidious disease,
with onset of the initial symptoms more than three months
before the diagnosis; two were acute cases; and the last case
evolved to death five days after the onset of pulmonary-renal
symptoms and positive p-ANCA, without a biopsy to confirm
the diagnosis of WG or microscopic polyangiitis. A teenager
had polyarthritis and purpura on the hands and sole of the
feet for three years, receiving a diagnosis of leukocytoclastic
vasculitis before the diagnosis of WG; the patient developed
Bras J Rheumatol 2010;50(2):150-64
Initial clinical manifestations of Wegener’s Granulomatosis
Table 3
Resumo dos casos de Granulomatose de Wegener do Brasil, publicados em periódicos (n = 49)
Clinical picture
Author, year
Correa et al., 198519
Case #
Age
Gender
Type
Acute
1
65
M
S
x
x
Insidious
2
49
F
S
Azevedo et al., 198520
1
22
M
S
Santiago et al., 198721
1
19
M
S
x
Pedrini et al., 198822
1
23
F
S
x
Pacheco et al., 198823
1
64
F
S
x
Fernandes et al., 199224
1
64
F
S
x
2
40
F
S
x
3
58
M
S
x
Fernandes et al, 199425
1
39
M
S
Esteves et al., 199426
1
62
M
S
Nascimento et al., 199727
1
31
F
S
Furtado et al., 199728
1
43
F
S
x
x
x
x
x
x
Skare et al., 199829
1
25
M
S
Matozo et al., 199830
1
51
M
S
x
Fernandes et al., 199831
1
63
M
L
x
Cachapuz et al., 199932
1
40
M
L
2
40
F
S
Azevedo et al., 200133
1
65
F
L
Neviani et al., 200234
1
42
F
L
x
Rezende et al., 200335
1
18
F
S
x
Souza et al., 200336
1
48
F
L
Gomides et al., 200437
1
30
M
L
x
Guidolin et al., 200438
1
31
F
S
x
Ghanem et al., 200439
1
35
F
S
Larrubia et al., 200440
1
39
F
S
x
x
x
x
x
x
Monteiro et al., 200541
1
32
M
L
Schmidt et al., 200742
1
43
M
S
Gomides et al., 200643
1*
30
M
L
2
42
F
S
3
50
F
L
1
40
F
L
2
60
F
L
x
3
46
M
S
x
Pereira et al., 200744
x
x
x
x
x
x
4
32
F
L
x
Scalcon et al., 200845
1
21
F
L
x
Rodrigues et al. **
1
55
F
S
x
2
35
F
S
x
3
28
F
S
x
4
39
F
S
5
29
M
S
Vecchi et al., 200146
x
x
1
10y and 4m
F
S
x
2
10y and 10m
F
S
x
3
10y and 9m
F
S
4
10y and 4m
F
L
x
x
5
6y and 2m
F
S
x
Blanco et al., 200147
1
10y
F
S
x
Machado et al., 200348
1
15y
F
S
Rodrigues et al.**
1
16y
F
S
x
x
Acute = symptomatology for up to three months; insidious = symptomatology for more than three months; M = male;
S = systemic; F = female; L = limited; *= mentioned before; **= present study; y = years; m = months.
Bras J Rheumatol 2010;50(2):150-64
161
Rodrigues et al.
Morrow et al.49, 1999
Antunes e Barbas, 20052
(n = 50)
fernandes e Samara, 199150
(n = 10)
Rodrigues et al., 2005*
(n = 28)
Table 4
Initial involvement of organs and systems in systemic
Wegener’s Granulomatosis in the studies analyzed
Ear, nose and throat
70
80
50
64
Lungs
45
60
40
36
Kidney
18
45
10
18
Eyes
NR
45
30**
25
Skin
25
40
30
11
Musculoskeletal
NR
40
50
25
Nervous system
Raro
30
30**
7
* = present study; ** = reported as a group; NR = not reported.
subglottic stenosis and chronic renal failure and remission of
the disease after classical WG treatment for one year; the other
teenager, seen at HGF, developed pulmonary hemorrhage and
died 30 days later.
DISCUSSION
Wegener’s Granulomatosis has been rarely described in Brazil.
The six cases of WG diagnosed at HGF in approximately three
years motivated this study.
The literature review revealed a small number of
publications, encompassing only 109 Brazilian patients,
demonstrating how rare this disorder is in our country; 50 of
those cases were reported by the Medical School of USP (from
1985 to 2000), 10 cases by the School of Medical Sciences
of UNICAMP (from 1982 to 1991), and 49 patients in this
review, included in reports from 1966 to 2009. Their cases were
documented in thesis, series of cases, and individual reports.
The investigation of the initial clinical manifestations of
WG allowed the following observations: renal involvement,
which characterizes systemic disease, has high morbimortality.
The lack of specificity of the initial clinical manifestations of
WG with insidious presentation gave patients enough time to
seek tertiary hospitals for proper investigation, which occurred
162
only in 29/49 (59%) patients in this study. Establishing an
adequate diagnosis was difficult in the remaining patients, who
had more acute presentations.
The prevalence of upper airways, pulmonary, and kidney
symptoms in the initial presentation of systemic WG in adult
patients was similar to that of the international literature
summarized by Morrow et al.49 in 1999. In a Brazilian study
by Antunes & Barbas,2 in 2005, with 50 patients followed-up
from 1985 to 2000, symptoms were evaluated at the time of
the diagnosis, demonstrating higher prevalence of all clinical
manifestations investigated. The report of neurological
symptoms in the initial phases of WG in three Brazilian adults
could reflect a populational peculiarity, delayed diagnosis in
Brazil, or a bias in reporting only cases considered relevant.
The incidence of cutaneous manifestations (Table 4) of WG
was lower in this cohort than in that of two other Brazilian
studies and in the international literature. Musculoskeletal
symptoms showed lower frequency, reported in less than
32% of the cases, the lower frequency in the literature.
Ocular manifestations at the onset of the disease in 25% of
the patients was similar to the reports of the two Brazilian
studies and higher than reported by Duna et al.,6 which ranged
from 8 to 16%. Those results could also reflect a bias in the
documentation of Ophthalmology Departments.
Over a period of seven years, Vecchi et al.46 evaluated
five Brazilian children, females, with the diagnosis of WG,
demonstrating that the presentation of WG is more severe in
this age group due to the high incidence of renal involvement
and failure. Hypertension was seen in all five patients, and
pneumopathy and hematuria were present from the onset of
the symptoms in four children with systemic disease. The time
between the onset of the symptoms and diagnosis ranged from
15 days to three years (mean of 18 months). Those results are
similar to those reported by Akikusa et al.,54 who evaluated
25 patients with pediatric WG over a 21-year period and
observed a male/female ratio of 1:4 and mean duration of
symptoms before the diagnosis of two years. Constitutional
symptoms were present in 100% of the patients at the onset of
the disease. Glomerulonephritis was seen in 88% of the cases,
upper airways involvement in 84%, pulmonary symptoms in
80%, and lung nodules and hemorrhage in 44% of the patients.
The diversity of clinical manifestations and type of disease
onset (indolent or fulminant) represents a constant diagnostic
challenge for rheumatologists. We observed that the prevalence
of the initial clinical manifestations of WG in Brazil was
similar to that reported in the literature. Note that the lack of
specificity of the symptoms could delay the diagnosis, in cases
with insidious presentation, and increase morbimortality, in
Bras J Rheumatol 2010;50(2):150-64
Initial clinical manifestations of Wegener’s Granulomatosis
acute presentations. This indicates the importance of further
studies on rare rheumatic diseases, such as WG and other
systemic vasculitis, in Brazil. Those studies could facilitate the
knowledge of populational peculiarities in each region of the
country and compare them to data in the international literature.
REFERÊNCIAS
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