revisão do papel das terapias baseadas em incretina no tratamento

ENTREVISTA
COM O
CLÍNICO
REVISÃO DO PAPEL DAS TERAPIAS BASEADAS EM INCRETINA
NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2
—
Entrevista com A. Enrique Caballero, MD
A. Enrique Caballero, MD, formou-se na Escola de
Medicina da Universidade Nacional do México, onde
ganhou a Medalha Gabino Barreda por ser o melhor
estudante de sua turma. Fez residência em medicina
interna e estágio em endocrinologia no Instituto Nacional
de Nutrição no México. O Dr Caballero recebeu o grau
de Mestre em epidemiologia clínica no México. Também
fez estágio em endocrinologia na Lahey Clinic, Deaconess
Hospital e no Joslin Diabetes Center, além de cumprir
um programa de efetividade clínica na Escola de Saúde
Pública de Harvard. O Dr Caballero é atualmente
Diretor da Joslin Latino Diabetes Initiative e é
pesquisador clínico, endocrinologista e Diretor Associado
de Educação Profissional no Joslin Diabetes Center.
O Dr Caballero é também Professor Adjunto de
Medicina na Escola de Medicina de Harvard Medical.
Tem várias publicações sobre pré-diabetes e disfunção
endotelial, além de diabetes em vários grupos étnicos, em
especial na população latina. Dá palestras com freqüência
sobre diabetes, doença cardiovascular e diabetes em populações com culturas distintas.
Um editor clínico sênior do Johns Hopkins
Advanced Studies in Medicine (JHASiM) entrevistou
o Dr Caballero para discutir a terapia com incretina no
diabetes tipo 2.
JHASiM: Um estudo recente, baseado na população e cruzado em adultos (18–59 anos) e idosos
(60+ anos) na pequena cidade de Bambuí, Brasil,
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constatou que cerca de 14,6% dos idosos e 2,3%
dos adultos têm diabetes, demonstrando que o
aumento da prevalência de fatores de risco de diabetes não é um problema de saúde pública apenas
nos grandes centros urbanos.1 Como os sistemas de
saúde no Brasil podem enfrentar os baixos índices
de diagnóstico de diabetes tipo 2 além de melhorar
a detecção e a conduta precoces?
Dr Caballero: Essa é uma situação complexa que
resulta de uma combinação de fatores, inclusive o fato
de que a população brasileira corre o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 e que o modo de vida
piorou no Brasil, assim como em outros países do
mundo. As pessoas passaram a ser mais sedentárias e os
índices de obesidade aumentaram. Existem estudos
que mostram que a obesidade abdominal também está
se tornando mais prevalente na população brasileira e,
embora não encontremos os mesmos índices de obesidade vistos em outros países—inclusive os Estados
Unidos—os níveis crescentes de gordura intra-abdominal em combinação com a predisposição genética para
o diabetes são os principais fatores para os altos índices
dessa doença.2
Outro problema é o diagnóstico tardio de diabetes;
médicos e especialistas normalmente consultam os
pacientes quando eles já desenvolveram os sintomas.
Nesse ponto, perdeu-se uma oportunidade preciosa
em termos de identificar a doença com tempo suficiente para evitar suas complicações. É fundamental
que se estabeleçam campanhas maciças para aumentar
a consciência sobre essa doença grave na população
brasileira. A mídia e as atividades educativas formais,
para o público em geral, podem informar as pessoas
sobre o fato de o diabetes ser uma doença silenciosa
que pode matar. Outras doenças recebem atenção considerável, como o câncer, ao passo que doenças como
o diabetes, em geral, são consideradas menos graves.
Agora que está claro que o diabetes não é só um prob-
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lema urbano, é preciso dar mais ênfase ao fato de se
enfrentarem os problemas que circundam o diabetes.
O sistema de saúde precisa implementar atividades
para elevar a consciência da população. Precisa também instruir médicos e profissionais de saúde sobre a
necessidade de detectar o diabetes nas pessoas o quanto antes, no curso natural da doença, além da necessidade de implementar estratégias específicas para tratar
a doença de forma agressiva e evitar complicações. O
governo está implementando atualmente diferentes
programas, e várias instituições estão trabalhando com
entusiasmo nesses aspectos. Contudo, é preciso que o
esforço seja mais coletivo no Brasil para que, por fim,
a batalha contra o diabetes seja mais favorável.
JHASiM: Apesar da educação e das modalidades de
tratamento no diabetes tipo 2, ainda há uma falta
espantosa de diabetes controlado no mundo todo.
O senhor acha que as modalidades farmacológicas
mais novas serão capazes de corrigir essa situação?
Dr Caballero: Acho que no tratamento do diabetes,
a primeira modalidade nem sempre deveria ser farmacológica, mas sim, modificações no modo de vida.
Incentivo a todos a tentarem planejar refeições
saudáveis e atividade física regular como primeiro
passo para enfrentar o diabetes e todas as anormalidades comórbidas que em geral se apresentam concomitantemente, inclusive hipertensão, dislipidemia e
obesidade. Infelizmente, sabemos que muitas pessoas
não fazem esse tipo de intervenção e precisarão de
medicação. Contudo, agora temos mais opções do que
nunca na história do diabetes. Este é um momento
empolgante no qual a fisiopatologia levou à melhor
compreensão de como o diabetes afeta muitos
pacientes, o que levou a mais opções e ferramentas de
tratamento. É importante que os médicos conheçam,
por meio da educação, as diferentes opções de tratamento, porque o uso adequado dessas medicações
pode levar a melhores planos terapêuticos, melhor
controle de glicemia e, quem sabe, à redução do índice
de complicações. Agora existem cinco classes de
agentes orais e há mais tipos de insulina.
Também existem novos medicamentos que estão
abrangendo certas áreas anteriormente inexploradas da
fisiopatologia do diabetes. Especificamente, a via da
incretina é um elemento na fisiopatologia do diabetes
que se conhece há mais de 25 anos. Agora, foram
desenvolvidas medicações que visam alguns desses
antigos conceitos.
JHASiM: Dada a crescente incidência da adiposidade abdominal e o risco de diabetes, como as ter-
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apias baseadas na incretina poderiam contribuir
para eliminar as complicações derivadas do diabetes?
Dr Caballero: As terapias baseadas em incretina
introduziram uma outra opção para o tratamento do
diabetes, ao abordarem não só o controle da glicemia,
mas também por ter como alvo algumas das outras
comorbidades que ocorrem nas pessoas com diabetes,
como a obesidade. Sabemos que exenatida, que é uma
medicação que mimetiza a ação do peptídeo 1 tipo
glucagon (GLP-1), produz quatro efeitos interessantes
que podem ser benéficos para muitas pessoas com diabetes. Reduz a hiperglicemia pós-prandial pela estimulação da produção de insulina nas células β, reduz a
produção de glucagon nas células β do pâncreas, regula a motilidade gástrica e tem um efeito sobre o sistema
nervoso central, na redução do apetite e na promoção
da saciedade — todos efeitos benéficos para as pessoas
com diabetes. Portanto, exenatida é uma nova classe de
tratamento que deve ser considerada seriamente para
muitos pacientes com diabetes, não só devido à possibilidade de abranger o controle da glicose, mas também devido ao benefício da redução de peso. Isso é
precisamente o que desejamos abordar na maioria de
nossos pacientes diabéticos. Queremos controlar os
açúcares no sangue, mas também queremos controlar
os fatores de risco cardiovascular que em geral ocorrem
juntos e, em combinação, levam ao desenvolvimento
de doença cardiovascular—a causa número 1 de óbito
em pacientes com diabetes.
JHASiM: É possível que as terapias baseadas em
incretina tenham impacto sobre a conduta de
doenças comórbidas, como hipertensão, doença
cardiovascular e doença vascular cerebral?
Dr Caballero: Infelizmente, ainda não existem dados
sólidos sobre as terapias baseadas em incretina, que
mostrem uma redução da doença cardiovascular ou
vascular cerebral. Contudo, com base nos dados que
vimos até agora, é possível que, juntamente com os
efeitos benéficos sobre o peso, seja possível constatar
com essas terapias, no futuro, alguma melhora em certos fatores de risco cardiovascular e nos marcadores de
doença cardiovascular . É importante lembrar que o
tratamento do diabetes requer uma abordagem coordenada para implementar intervenções não farmacológicas, além da integração de um plano de
tratamento que vise muitos dos defeitos fisiopatológicos que normalmente verificamos em nossos pacientes
com diabetes tipo 2. Isso inclui o tratamento da
resistência à insulina e a melhora da função das células
β, os dois principais problemas dos pacientes com dia-
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betes tipo 2. Felizmente, as novas terapias que temos
podem atuar sobre um desses dois defeitos fisiopatológicos. Quando usadas em combinação, elas tem
boa probabilidade de abranger os dois problemas mais
graves que enfrentamos ao tratar pacientes com diabetes tipo 2.
JHASiM: O senhor saberia informar se os futuros
estudos com exenatida examinarão os desenlaces
clínicos cardiovasculares a longo prazo?
Dr Caballero: No presente, não há dados, mas os
estudos em andamento estão tentando abordar o efeito
de exenatida sobre os fatores de risco cardiovasculares,
especificamente lipídios, pressão arterial e alguns dos
marcadores de inflamação e função vascular, inclusive a
proteína C reativa e alguns dos marcadores de ativação
endotelial. Por fim, como clínicos e pesquisadores,
todos gostaríamos de ver os estudos que abordam o
desenvolvimento da doença cardiovascular ou vascular
cerebral especificamente, mas esse ainda é um campo
muito novo no tratamento do diabetes. Demorarão
muitos anos para que um estudo que mostre uma
redução dos eventos cardiovasculares seja implementado e realizado. Por fim, isso acontecerá, mas, se pelo
menos os estudos planejados para o futuro próximo
mostrarem que os marcadores substitutos de doença
cardiovascular melhoram com essa terapia, seria encorajador e poderia sugerir que se contemplará um
impacto sobre os desenlaces clínicos cardiovasculares.3
JHASiM: Os estudos mencionados no segundo
artigo relataram efeitos das terapias baseadas em
incretina sobre a preservação ou ampliação da
função e da massa de células β. Quais são as implicações de longo alcance desses dados?
Dr Caballero: Está claro que exenatida tem certos
efeitos benéficos sobre a função e a atividade das células β nos animais estudados. Ainda não é certo se há
um benefício para o ser humano. Porém, alguns dos
estudos que estão sendo realizados podem trazer novas
luzes quanto ao fato de os efeitos clínicos verificados
em animais terem uma implicação clínica positiva para
o ser humano. É possível, pelo menos da perspectiva
científica, que os efeitos de exenatida mimetizem as
ações do GLP-1, que também parecem preservar a
função e a atividade das células β. Contudo, ainda é
muito cedo para saber se os estudos clínicos poderão
provar essa ocorrência. Se esse for o caso, seria um
achado revolucionário porque, no presente, o problema mais grave que vemos em nossos pacientes com
diabetes tipo 2 é o declínio inexorável da função das
células β, que acontece por muitos anos antes do
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desenvolvimento do diabetes e continua durante toda
a história da doença. Neste ponto, não temos terapias
fortes para deter o declínio funcional das células β, e
qualquer terapia que detenha ou desacelere o declínio
funcional das células β seria valiosa.
JHASiM: Quais características dos pacientes sugerem que o tratamento com exenatida (baseado em
GLP) seria uma opção apropriada?
Dr Caballero: Acho que, baseado na fisiopatologia
do diabetes—e, novamente, lembrando que os dois
principais problemas são a resistência à insulina e a disfunção das células β—no momento, a medicação que
pode estimular a função das células β de modo mais
fisiológico é exenatida. O apoio lógico dessa crença
baseia-se no hormônio natural GLP-1, que todos produzimos e que naturalmente estimula a função das
células β. As terapias que funcionam de modo mais
fisiológico são bem-vindas no momento no tratamento do diabetes. Quanto mais próxima a terapia estiver
da natureza, mais aceitável e mais lógico será seu uso
em nossos pacientes. Exenatida é, obviamente, uma
medicação que apenas aborda um dos dois problemas
do diabetes tipo 2, disfunção de células β; o outro é a
resistência à insulina. Existem medicamentos que
abordam a resistência à insulina, que, em combinação
com exenatida, podem ser uma boa opção no tratamento do diabetes tipo 2. Nos Estados Unidos, exenatida é aprovada para uso apenas nas pessoas com
diabetes que estão recebendo metformina, uma sulfoniluréia, ou uma combinação dessas duas medicações. Outros estudos foram iniciados para examinar
exenatida em combinação com uma tiazolidinediona,
ou exenatida em pacientes que recebem insulina.
Embora ainda não tenhamos todos os dados desses
estudos, imagino que a possibilidade de usar exenatida
em pessoas que estão recebendo outras medicações e
que estão em outros estágios da doença pode ser viável no futuro.4,5
É intuitivo pensar que o maior benefício de exenatida seja para os pacientes que ainda são capazes de
responder ao uso desses medicamentos e produzir
insulina. Isto é, obviamente, as pessoas que não têm
diabetes por muito tempo. É difícil definir precisamente o que se qualifica como diabetes de longa
duração, mas na maioria dos estudos publicados de
exenatida, as pessoas que foram incluídas são as que
têm diabetes por menos de 10 ou 15 anos. Mas novamente, os dados atuais são um pouco limitados e são
necessários estudos de exenatida em pessoas em estágios posteriores da doença para determinar se elas
respondem. O fato de que essa medicação pode levar a
certa perda de peso a torna atraente para os pacientes
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com sobrepeso. Como muitos pacientes com diabetes
tipo 2 têm sobrepeso ou são obesos, o efeito de perda
de peso tornou-se interessante nesse medicamento.
Contudo, é importante lembrar que exenatida não é
medicação para perda de peso e não deve ser prescrita
como tal. É uma medicação que reduz os açúcares do
sangue de pacientes diabéticos e também pode proporcionar benefício adicional de perda de peso.
JHASiM: Há uma faixa específica de hemoglobina
A1c basal para a qual é adequado considerar a terapia com exenatida?
Dr Caballero: Dos estudos realizados, nos estudos
AMIGO, a A1c estava abaixo de 9% na maioria dos
pacientes.6-8 A A1c média foi aproximadamente 8,5%;
porém, uma pequena fração das pessoas incluídas nesses estudos tinha A1c acima de 9% ou até de 10%. De
um modo geral, esse subgrupo também respondeu bem
à intervenção. É verdade que quanto mais próxima a
A1c estiver da meta de menos de 7%, mais importante
é o papel da hiperglicemia pós-prandial, que é o principal alvo de exenatida. Portanto, quanto mais perto a
A1c estiver da meta, maior é a probabilidade de o
paciente responder à medicação. Contudo, com base em
nossa experiência recente e em algumas análises de subgrupo realizadas em alguns desses estudos, a A1c superior a 8% ou 9% não deve ser realmente considerada uma
contra-indicação ou um fator que excluiria algumas pessoas da experiência com a medicação, porque a hiperglicemia pós-prandial é importante em todos os níveis
de A1c, que é o que vemos agora em alguns de nossos
pacientes. Assim, eu não recomendaria nenhum ponto
específico para os níveis de A1c para incentivar ou desencorajar o uso de exenatida.
JHASiM: Por favor, comente o evento adverso de
náusea que constatou em sua experiência clínica
com exenatida.
Dr Caballero: Em geral, minha experiência clínica
tem sido coerente com o que foi relatado nos estudos
clínicos, ou seja, aproximadamente um em três
pacientes que recebem exenatida desenvolvem náusea.
Minha experiência também é coerente com o achado
dos estudos de que com o passar do tempo, a prevalência da náusea declina. Só cerca de uma em dez pessoas
que tratei e que usaram a medicação teve náusea grave
no início do tratamento, a ponto de ter de desistir da
medicação. Na maioria dos casos, a náusea foi leve,
intermitente e em geral teve remissão em algumas semanas depois do início do tratamento. A maioria de
meus pacientes conseguiu tolerar a medicação.
Existem alguns fatores importantes para ter em
mente ao tratar com exenatida. Um deles é sempre
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começar com a dose pequena de 5 µg duas vezes por
dia, como recomendado. Em certos pacientes, tive de
estender o período de um mês da dose pequena para
2 ou 3 meses, antes de mudar para a dose total de
10 µg duas vezes por dia, para que o paciente se habituasse com a essa medicação. Também constatei que
quando a injeção é administrada mais perto da
refeição, é menos provável que o paciente desenvolva
efeitos colaterais gastrointestinais. Soube de experiências semelhantes com essa medicação, de outros
pesquisadores e clínicos.
JHASiM: No futuro, o senhor imagina que as terapias baseadas em incretina tenham um papel terapêutico nos estado pré-diabéticos?
Dr Caballero: Estou entusiasmado com essa possibilidade, porque sou um dos co-pesquisadores do
National Diabetes Prevention Program (DPP).9
Sempre me interessei por identificar as terapias que
poderiam evitar o desenvolvimento do diabetes tipo 2,
porque acredito que a prevenção é uma maneira de
enfrentar a epidemia de diabetes—identificando as
pessoas em risco e oferecendo distintas opções de tratamento. Neste ponto do campo do pré-diabetes, várias
terapias que tratam a resistência à insulina—como
troglitazona ou metformina, ambas abordadas no
DPP—mostraram que é possível reduzir a progressão
para o diabetes tipo 2. No estudo Prevent NonInsulin-Dependent Diabetes Mellitus (Evitar o diabetes mellitus não dependente de insulina), um
medicamento conhecido como acarbose, que tem
como alvo a hiperglicemia pós-prandial, provou que o
desenvolvimento do diabetes pode ser evitado.10
Portanto, as terapias agora começam a indicar que,
modificando-se a história natural e alguns dos elementos essenciais da fisiopatologia do diabetes, é possível
evitar seu desenvolvimento. Se exenatida não funcionasse visando a célula β e preservando sua função,
seria uma excelente opção de prevenção do diabetes
tipo 2, porque sabemos que as pessoas vão da deterioração da tolerância à glicose para o diabetes, principalmente devido ao declínio contínuo da função das
células β. Por fim, acho que o benefício mais substancial de evitar o diabetes é o fato de, assim, você evitar
naturalmente as complicações da doença e, possivelmente, também reduzir os índices de doença cardiovascular. Não existem estudos no momento, mas pode
ser uma boa opção a se considerar no futuro. Minha
abordagem pessoal seria a combinação de uma terapia
como exenatida para a disfunção das células β e, talvez,
uma terapia como metformina e/ou a tiazolidinediona
para tratar o componente de resistência à insulina.
Esperamos que, com esse tipo de tratamento combi-
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nado, as pessoas não desenvolvam diabetes com tanta
freqüência. Estamos enfrentando um importante
desafio no mundo, com a epidemia dupla de diabetes
e obesidade. As estatísticas mundiais provam que as
pessoas não estão realizando bem seus planos de tratamento e o controle do estado de seu diabetes. Dados
recentes, nos Estados Unidos, mostram que apenas 7%
dos pacientes com diabetes atingem a meta de A1c
inferior a 7%, pressão arterial de menos de 130/80
mm Hg, ou colesterol menor que 200 mg/dl.11 Isso
demonstra que poucas pessoas estão atingindo as
metas desses padrões bem-estabelecidos de cuidados. A
porcentagem dos pacientes que atingem bom controle
da glicose pode ser semelhante em outros países, inclusive o Brasil, onde poucas pessoas atingem a meta.
Contudo, a nova realidade é que agora existem planos
melhorados para o tratamento de diabetes tipo 2, melhor compreensão da doença, mais conhecimento sobre
seu curso provável, opções de tratamento avançadas e
medicamentos melhores do que jamais houve. É
tempo de nos unirmos e trocarmos informações; de
participarmos coletivamente para usar todas as ferramentas diversas que temos e, com isso, melhor tratar
nossa população de pacientes. Essa é a única maneira
de começarmos a causar impacto sobre o problema do
diabetes e suas conseqüências.
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