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VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
VISÃO DO NEFROLOGISTA
Maria Almerinda Vieira Fernandes Ribeiro Alves
Disciplina de Nefrologia- DCM- FCM UNICAMP
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
http://www.ancaassociatedvasculitis.com/
Billis A - Unicamp
Jennette JC et al.
Arthritis Rheum 2013 Jan;65(1):1-11
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
necrose
rutura
Glomerulonefrite necrosante
Glomerulonefrite crescêntica
“vasculites renais de microcirculação”
crescente
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
Diagnóstico de comprometimento do capilar glomerular
-Diagnóstico clínico laboratorial
Proteinúria glomerular
Hematúria glomerular
-Diagnóstico etiológico
-Diagnóstico histológico
Microscopia óptica
Microscopia de imunofluorescência
Microscopia eletrônica
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
Diagnóstico Clínico Laboratorial
GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA
Doenças Glomerulares associadas à perda rápida de função renal
1. Diagnóstico do comprometimento glomerular
 Hematúria macro ou microscópica com dismorfismo
(por vezes, em decorrência da gravidade da necrose do capilar
glomerular e da intensidade da hematúria o dismorfismo não
é identificado)
E ( e não OU)
2. Lesão Renal Aguda
RIFLE ou AKIN- ( Rins de tamanho normal)
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
Diagnóstico Histológico
Necrosante/Crescêntica
Classificação pela imunofluorescência
Tipo 1. depósito linear de imunoglobulina G
(ao longo da membrana basal glomerular)
Tipo 2. depósito granulares de imunoglobulinas
e C3
(localização e tipo de Ig de acordo com a doença)
Tipo 3. sem depósitos
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
Diagnóstico etiológico
Glomerulonefrite Crescêntica
com depósitos à IF
sem depósitos à IF
acometimento sistêmico
linear
granular
Goodpasture
aMBG
Associadas
sim
GPA
PAM
GEPA
não
Renal
GPA = Granulomatose com poliangeíte (Wegener)
PAM= Poliangeíte microscópica
GEPA= Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (Churg Strauss)
GLOMERULOPATIAS PRIMÁRIAS EM ADULTOS (1999 A 2005)
REGISTRO PAULISTA DE GLOMERULOPATIAS (54,2% DAS BR)
1103 CASOS
%
Malafronte P et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (11) 3098-105
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
Diagnóstico histológico
Biópsias renais disciplina de nefrologia
UNICAMP 1990 A 2011 (n= 835)
CRESCÊNTICA (4,8%)
Linear (4,7%)
Granular (73,8%)
Pauci-imune (21,5%)
Lúpus Eritematoso Sistêmico 67,7%
Púrpura de Henoch Schonlein 13%
Infecções sistêmicas 6,5%
Outros
12,8%
Maria Almerinda Ribeiro Alves
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
Das glomerulonefrites proliferativas que se apresentaram com LRA
(n=53/490) 83% eram crescênticas
Lessa MP e Ribeiro Alves MA
Ambulatório de Glomerulopatias – 1990 a 2008
Ribeiro Alves MA
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
Biomarcador
Teste de imunofluorescência para a presença de anticorpo anti citoplasma
de neutrófilos. Padrão citoplasmático (ANCAc)
van der Woude FJ; Lancet 1985, 425
CAUSAS DE GLOMERULOPATIAS ASSOCIADAS
%
Brasil n=2046/6728 (1993 a 2007)
RPG n= 713/1844 (1999 a 2005)
UNICAMP n= 406/835 (1990 a 2011)
7,8%
3,2%
4,7%
Polito MG et al. Nephrol Dial Transplant 2010 ;25 (2): 490-6
Malafronte P et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (11) 3098-105
VASCULITES PAUCI IMUNES DE MICROCIRCULAÇÃO COM
ACOMETIMENTO RENAL
Período : 1990 a 2011
32 casos de vasculites ANCA relacionadas
Perda de acompanhamento antes de 6 meses
12,5% (4/32)
Insuficiência Renal na apresentação
84,3% (27/32)
Recuperação de função após indução
25,9% (7/27)
Insuficiência renal crônica dialítica após indução
22,2% (6/27)
Óbitos no primeiro ano
25% (7/28)
Ambulatório de doenças glomerulares - UNICAMP
Ribeiro Alves MA
VASCULITES PAUCI IMUNES DE MICROCIRCULAÇÃO COM
ACOMETIMENTO RENAL
Período : 1990 a 2011 (n=829)
32 pacientes (3,8%) tiveram diagnóstico de vasculite pauci imune
BR
Creatinina mg/dL
8 crescênticas
6,1±3,06
24 necrosantes focais e segmentares
4,8±2,96
18 (56,2%) pacientes do gênero feminino
Idade média 44,4± 15,2 anos
Óbitos no primeiro ano 6/32 (18,75%)
Ambulatório de doenças glomerulares - UNICAMP
Ribeiro Alves MA
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
CYCLOPHOSPHAMIDE THERAPPY OF SEVERE NECROTIZING VASCULITIS
ANTHONY S FAUCI, M.D., PAUL KATZ, M.D., BARTON F. HAYNES, M.D., AND SHELDON M. WOLFF, M.D.
Abstract. We studied 17 patients with severe systemic necrotizing vasculitis over an
11-year-period. Sixteen patients were treated daily with cyclophosphamide (2 mg per
kilogram per day), and one was treated with azathioprine (2 mg per kiglogram per day).
Before entering the study, all patients have active and progressive disease, even though
16 patients had been recieving corticosteroids that had caused severe and often
incapacitating toxic side effects. Three patients died during the study. Complete and
often dramatic remissions occurred. In the surviving 14 patients, who were than placed
on alternate-day corticosteroid treatment with continuation of cyclophosphamide.
Corticosteroids were later discontinued in seven patients. The mean duration of remission
was 22 months (range 2 to 61). No patient showed recurrence of disease during treatment
With cytotoxic agents.
N Engl J Med 301 : 235-238, 1979
Ann Intern Medicine
1983; 98
SOBREVIDA DE PACIENTES COM GN PAUCI IMUNE ANCA
POSITIVO ( 1 ANO)
20% sem imunossupressão
34% com corticoterapia
90% com corticoterapia e ciclofosfamida
Waiser J et al - Am J Kidney Dis 1999
SOBREVIDA DE PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA
(n= 181)
Marc Hilhorst et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;28:373-379
SOBREVIDA DE PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA
DE ACORDO COM PERÍODO DE DIAGNÓSTICO
(n= 181)
Marc Hilhorst et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;28:373-379
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
ANCA RELACIONADAS
Glomerular Disease Collaborative Network registry
Período 1985 a 2010
TFGe< 15mL/min/1,73m2
Ano 1
Ano 5
DRC dialítica
26%
32%
Morte
17%
28%
87%
Ciclo+CT
13%
CT
Lee T at al.
Clin J Am Soc Nephrol. 2014 May 7; 9(5): 905–913
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
ANCA RELACIONADAS
CRESCÊNTICAS
Período 2000 A 2014
n= 75
Indução
CT+Ciclofosfamida
Manutenção
CT+ azatioprina
Department of Internal Medicine and Nephrology,
"Carol Davila" University of Medicine and Pharmacy,
Bucharest, Romania
Andreiana I
BMC Nephrol. 2015; 16: 90
ESTUDOS CONTROLADOS PARA O TRATAMENTO DE INDUÇÃO
EM PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA I
NORAM
MEPEX
CYCLOPS
Methotrexate (20-25mg/semana) X
Ciclofosfamida (2mg/kg/d) em doenças
sistêmica recente
Arthritis Rheum. 2005 Aug;52(8):2461-9
(n=100)
MTX menos efetivo em induzir
remissão em doença mais extensa e
com mais recidivas depois de
terminado o tratamento
Metilprednisolona (3gs) X
Plasmaférese (7 trocas). Ambos com
ciclofosfamida oral
em vasculite renal severa
J Am Soc Nephrol. 2007 Jul;18(7):2180-8
(n=137 com Cr>5,8 mg/dL)
Ciclofosfamida VO diária(2mg/kg/d) X
Pulso EV(15mg/kg a cada 2ou3 semanas)
em vasculite renal
Ann Intern Med. 2009;150(10):670
(n=149)
Indução de remissão semelhante com
menor dose cumulativa na EV e menos
leucopenia
Melhor recuperação renal com
plasmaférese
ESTUDOS CONTROLADOS PARA O TRATAMENTO DE INDUÇÃO
EM PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA II
RAVE
Rituximab in ANCA
Associated
Vasculitis
CT e Rituximabe+ placebo
X
CT e Ciclofosfamida + placebo
RITUXVAS
Rituximab versus
cyclophosphamide
in ANCA associated
vasculitis
CT EV + Rituximabe + 2 doses
Ciclofosfamida sem manutenção
X
CT EV + Ciclofosfamida 3 a 6 meses
seguida de azatioprina
Randomização 2006 a 2007
N Engl J Med 2010; 363:221-232
(n=197)
Indução de remissão semelhante
N Engl J Med 2010; 363:211-220
(n=44)
Resultados semelhantes
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
ANCA RELACIONADAS
TOTAL DE
ÓBITOS
MEPEX
CYCAZAREM
CYCLOPS
NORAM
Todas as causas
(%)
56
(10,7%)
33
(25%)
7
(4,5%)
14
(9,3%)
2
(2,2%)
Infecção
(%)
28
(50%)
17
(51%)
4
(57%)
6
(66%)
1
(50%)
Vasculite aguda
(%)
8
(14%)
5
(15%)
0
(0%)
2
(14%)
1
(50%)
Doença
Cardiocerebrovascular
(%)
7
(13%)
4
(16%)
2
(29%)
1
(7%)
0
(0%)
Sangramento TGI
(%)
3
(5%)
2
(6%)
1
(14%)
0
0
Embolia Pulomonar
(%)
3
(5%)
1
(3%)
0
2
(14%)
0
Outra
(%)
4
(7%)
3
(9%)
0
1
(7%)
0
Causas de morte no primeiro ano de acompanhamento(total de pacientes 544)
Ann Rheum Dis 2010 69: 1036 - 1043
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL ANCA RELACIONADAS
The International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN)
INÍCIO
TÉRMINO
PROPOSTA
ESTUDO
ISRCTN
19848432
Vasculite
ANCA
2014
2019
CCX168 + CT e
Ciclofosfamida ou
Rituximabe
X
CT e
Ciclofosfamida ou
Rituximabe
CLASSIC
(Clinical ANCA Vasculitis Safety and
Efficacy Study of Inhibitor of C5aR)
ISRCTN
15366107
Indução em
Vasculite ANCA
2007
2010
Micofenolato
X
Ciclofosfamida
MYCYC
(Mycophenolate mofetil versus
cyclophosphamide for remission
induction in ANCA associated
vasculitis)
ISRCTN
07757494
Vasculite ANCA
2009
Não há publicações
2016
Plasmaferese + CT e
Ciclofosfamida ou
Rituximabe
X
CT e
Ciclofosfamida ou
Rituximabe
PEXIVAS
(Plasma exchange and glucocorticoid
dosing in the treatment of
antineutrophil cytoplasm antibody
associated vasculitis)
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL ANCA RELACIONADAS
Department of Pathology and Laboratory Medicine,
University of North Carolina at Chapel Hill
GN necrosante e crescêntica induzida por anticorpo anti mieloperoxidase em
camundongo tratados com antagonista do receptor humano de C5a (CD88)- CCX168
Hong Xiao et al. JASN 2014;25:225-231
©2014 by American Society of Nephrology
ESTUDOS CONTROLADOS PARA O TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
EM PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA - I
DUTCH COTRIMOXAZOLE
WEGENER STUDY
GROUP
CYCAZAREM
co-trimoxazole (800 mg of
sulfamethoxazole and 160 mg of
trimethoprim) 2x/dia 24 meses durante
ou após a indução com ciclofosfamida
X
placebo
Ciclofosfamida X Azatioprina
(em remissão de vasculites generalizada)
THE WEGENER'S
GRANULOMATOSIS
ETANERCEPT TRIAL
(WGET)
25 mg de etanercept 2x/semana
indução com CT e ciclofosfamida
X
Manutenção de acordo com
severidade (CT, Ciclofosfamida ou
Metotrexate)
N Engl J Med 1996; 335:16-20 (n=81)
Mais pacientes em remissão ao
final de 24 meses comparados ao
placebo
N Engl J Med. 2003 Jul 3;349(1):36-44
(n=144)
A manutenção com azatioprina depois
da remissão não aumenta o risco de
recidiva
N Engl J Med 2005; 352:351-361
(n=181)
A droga não é efetiva na manutenção de
remissão e apresenta alta taxa de
complicações
ESTUDOS CONTROLADOS PARA O TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
EM PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA
Tratamento de manutenção
Disease-free Interval from the Start of Co-trimoxazole or Placebo Treatment to Relapse in
Patients with Wegener's Granulomatosis.
Stegeman CA et al. N Engl J Med 1996;335:16-20.
ESTUDOS CONTROLADOS PARA O TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
EM PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA II
ORAL METHOTREXATE
VERSUS LEFLUNOMIDE
FOR MAINTENANCE
OF REMISSION IN
WEGENER'S
GRANULOMATOSIS
Metotrexate X Leflunomida
(após indução com CT e
ciclofosfamida oral)
Rheumatology (2007) 46 (7):1087
(n=54)
Estudo interrompido prematuramente (21
meses) por efeitos colaterais em ambos os
grupos
Randomização 2001 a 2003
THE WEGENER'S
GRANULOMATOSIS–
ENTRETIEN (WEGENT)
Azatioprina X Metotrexate
(após indução com CT e ciclofosfamida em
pulso)
N Engl J Med 2008; 359:2790-2803
(n=126)
Ao final de 36 meses não houve diferença
entre as drogas
Randomização 1998 a 2005
IMPROVE
Azatioprina X Micofenolato
(após indução com CT e ciclofosfamida oral
ou em pulso)
Randomização 2002 a 2009
JAMA. 2010;304(21):2381-2388
(n=156)
Micofenolato menos eficaz para prevenir
recidivas (48 meses)
ESTUDOS CONTROLADOS PARA O TRATAMENTO EM PACIENTES
COM VASCULITE ANCA RELACIONADA
Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis: 2-year
results of a randomised trial
Após rituximab
manutenção sem droga
Após ciclofosfamida
manutenção com
azatioprina
RITUXVAS tria(EUVAS)
Morte
ns
DRCT
ns
Recidiva
ns
Ann Rheum Dis. 2015 Mar
ESTUDOS CONTROLADOS PARA O TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
EM PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA III
MAINRITSAN
Rituximab versus
Azathioprine for
Maintenance in
ANCA-Associated
Vasculitis
Rituximabe X Azatioprina
(após indução com CT e
Ciclofosfamida em pulso)
Randomização entre 2008 e 2010
N Engl J Med 2014; 371:1771-1780
(n=115)
Melhor resultado em termos de
recidivas no grupo rituximabe em 28
meses
(o grupo foi constituído com a maioria
anti PR3 positivo)
ESTUDOS CONTROLADOS PARA O TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
EM PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA III
RITUXIMAB VERSUS AZATHIOPRINE FOR MAINTENANCE IN ANCA-ASSOCIATED VASCULITIS
*
Menos recidivas
com Rituximabe
MAINRITSAN
Guillevin L et al. N Engl J Med 2014;371:1771-1780.
ESTUDOS CONTROLADOS EM ANDAMENTO PARA O TRATAMENTO
DE MANUTENÇÃO EM PACIENTES COM VASCULITE ANCA RELACIONADA
RITAZAREM
Rituximabe (1g/4meses)
X
Azatioprina
(após indução com CT
rituximabe)
Randomização iniciada em 2012
NCT01697267
REVISÃO DE TRATAMENTO DE 31 ESTUDOS (n= 2217) DE
PACIENTES COM VASCULITE RENAL
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 24;9
Walters G et al
1. Plasmaférese reduz o risco de doença renal terminal em pacientes que se
apresentam com lesão renal aguda severa.
2. Ciclofosfamida em pulsos permite boas taxas de remissão porém aumenta o
risco de recidiva.
3. Azatioprina é eficaz como terapia de manutenção desde que a remissão tenha
sido alcançada.
4. Micofenolato mofetil, para remissão, é equivalente à ciclofosfamida na terapia
de indução.
REVISÃO DE TRATAMENTO DE 31 ESTUDOS (n= 2217) DE
PACIENTES COM VASCULITE RENAL
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 24;9
Walters G et al
1. Micofenolato mofetil no tratamento de manutenção aumentou o risco de
recidivas.
2. Dados preliminares mostram que rituximabe é equivalente à ciclofofamida.
3. Metotrexate e leflunomida são úteis na terapia de manutenção mas sua eficácia
não está clara.
4. Tratamento com co-trimoxazole pode previnir infecções e recidivas respiratórias
mas não tem impacto em recidivas sistêmicas.
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL ANCA RELACIONADAS
Pacientes com PR3 recidivaram com
mais frequência
Período 2004 a 2013
n=62
Córdova-Sánchez BM et al
Clin Rheumatol. 2016 Feb 6
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL ANCA RELACIONADAS
Classificação histológica
de glomerulonefrites
ANCA associadas
Berden A E et al. JASN 2010;21:1628-1636
SOBREVIDA RENAL E CATEGORIAS HISTOLÓGICAS EM VASCULITES
ANCA ASSOCIADAS (N=100)
Berden A E et al. JASN 2010;21:1628-1636
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL ANCA RELACIONADAS
Sobrevida renal menor no grupo
esclerose X misto
Período 2004 a 2013
n=62
Córdova-Sánchez BM et al
Clin Rheumatol. 2016 Feb 6
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
1. Tratar de acordo com a doença de base
2. Formas infecciosas e pós infecciosas são as de
melhor prognóstico. O tratamento específico
(com imunossupressores é controverso)
3. Formas Idiopáticas devem ser tratadas de
forma semelhante às pauci imunes
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
Pesquisa de Fator Anti Nuclear
- Anti DNA nativo
- Anti Sm
- Anti coagulante lúpico
Sorologia para vírus B, C, HIV
- Crioglobulinas
Pesquisa de anticorpo anticitoplasma de neutrófilos
(ANCA)
Pesquisa de infecções crônicas ou sub agudas
VASCULITES COM ACOMETIMENTO RENAL
VISÃO DO NEFROLOGISTA
CLASSIFICAÇÕES MAIS PRECISAS
. Clínicas
. Histológicas
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
. Marcadores de doença
. Marcadores de atividade
. Marcadores de resposta terapêutica
. Marcadores de lesão irreversível
TERAPIAS CUSTO EFETIVAS