Valsartan + Anlodipina

Atualização em Farmacoterapia
1
Valsartan + Anlodipina
Dose única diária é segura e eficaz na redução da pressão arterial em
pacientes com diferentes graus de hipertensão1.
O tratamento com anlodipina +
valsartan é eficaz no controle da
pressão arterial, além de reduzir
significativamente o edema periférico
em pacientes hipertensivos2.
A
associação
candesartan
+
anlodipina é segura e eficaz no
tratamento da redução da pressão
arterial
em
pacientes
com
5
hipertensão leve a moderada .
2
Estudos & Atualidades
Estudo aberto, prospectivo, multicêntrico e observacional avalia a eficácia e segurança da
dose única diária de valsartan + anlodipina no cotidiano de pacientes hipertensivos1.
Neste estudo, 8336 pacientes, com idade superior a 18 anos, apresentando hipertensão arterial (pressão sistólica >140mmHg e pressão
diastólica >90mmHg), foram indicadas pelo médico uma das três opções de tratamento:
Grupo 1
Anlodipina 5mg/dia +
Valsartan 80mg/dia
Grupo 2
Anlodipina 5mg/dia +
Valsartan 160mg/dia
Grupo 3
Anlodipina 10mg/dia +
Valsartan 160mg/dia
Os pacientes foram acompanhados por um período de doze semanas, com intervalos mensais entre as visitas ao médico. A frequência cardíaca,
pressão sistólica e diastólica foram mensuradas inicialmente, após um, dois e três meses e o controle da pressão arterial (<140/90mmHg) foi
determinado no final do estudo. Por ser um estudo prático da vida real dos pacientes, a pressão arterial foi medida na prática de rotina, sem
padronização do procedimento. A segurança foi avaliada observando os efeitos adversos durante o período do estudo.
Resultados:
Inicialmente, a média da pressão arterial dos
pacientes apresentava-se em 165/99,3mmHg;
180
Pressão arterial (mmHg)
O tratamento com anlodipina/valsartan
proporcionou
aos
pacientes
redução
significativa da pressão arterial (-36,3/
18,9mmHg, p<0,0001), resultando em uma
pressão
arterial
final
média
de
128,7/80,4mmHg;
160
Neste
estudo,
a
combinação
de
anlodipina/valsartan foi bem tolerada pelos
pacientes, sendo reportados efeitos adversos
em 5,3% dos pacientes.
A combinação da dose única diária de
anlodipina/valsartan é segura e eficaz na
redução da pressão arterial de maneira
dose-dependente em pacientes que
apresentam
diferentes
graus
de
1
hipertensão .
132,5
128,7
100
99,3
80
86,5
82,5
80,4
60
0
4
8
Semanas
12
Pressão sistólica
*p<0,0001 versus tempo zero
Pressão diastólica
Alterações da pressão arterial após doze semanas de
tratamento com doses fixas de
anlodipina/valsartan1.
pressão aterial
inicial (mmHg)
Redução da pressão arterial
versus tempo zero (mmHg)
A pressão arterial apresentou redução dosedependente após tratamento com as
diferentes doses de anlodipina/valsartan.
Além disso, todas as doses proporcionaram
aos pacientes redução significativa da pressão
arterial;
140
120
SBP
158
DBP
97,4
SBP
163,6
DBP
98,3
SBP
172,8
DBP
102,4
0
-10
-17,8
-18,3
-20,6
-20
-32,4
-30
-34,9
-41,4
-40
5/80mg
-50
5/160mg
10/160mg
Doses estáveis de anlodipina/valsartan
-60
*p<0,0001 versus tempo zero; SBP (pressão sistólica); DBP (pressão diastólica)
Alteração da pressão arterial dos pacientes com
diferentes graus de hipertensão após doze semanas
de tratamento com anlodipina/valsartan1.
pressão aterial
inicial (mmHg)
Redução da pressão arterial
versus tempo zero (mmHg)
O controle da pressão arterial foi obtido por
77,7% dos pacientes após tratamento com
anlodipina/valsartan em diferentes doses;
165
140
A resposta ao tratamento foi mais evidente
nos pacientes que apresentavam hipertensão
mais elevada no início do estudo;
A associação da anlodipina/valsartan com
outros fármacos como, por exemplo, a
hidroclorotiazida,
apresentou
redução
significativa da pressão arterial (-40,1/19mmHg, p<0,0001);
Alteração da pressão arterial sistólica e diastólica
durante o tratamento com a combinação
anlodipina+valsartan1.
200
SBP
148,8
DBP
95,2
SBP
164,7
DBP
99,2
SBP
189,1
DBP
105,7
0
-10
-20
-22,9
-15,5
-18,8
-40
-56,6
-50
-60
-70
-24,1
-35,9
-30
Grau 1
(SBP 140-159mmHg)
Grau 2
(SBP 160-179mmHg)
Grau3
(SBP ≥180mmHg)
-80
*p<0,0001 versus tempo zero; SBP (pressão sistólica); DBP (pressão diastólica).
3
Estudos & Atualidades
Estudo randomizado, multicêntrico e duplo-cego compara a eficácia e segurança da
anlodipina/valsartan 5/160mg dose única diária versus anlodipina 10mg em pacientes
hipertensivos não adequadamente controlados com anlodipina 5mg/dia2.
Neste estudo, 916 pacientes, com idade superior a 55 anos, apresentando hipertensão sistólica essencial (pressão sistólica entre 140160mmHg), sem apresentar edema periférico foram randomizados em dois grupos e receberam um dos seguintes tratamentos:
Anlodipina/Valsartan – 5/160mg
Anlodipina 5mg
4 semanas pré-tratamento
Visita 1
Semana -4
Visita 2
Dia 1 – Randomização
Anlodipina 10mg
Anlodipina/Valsartan – 5/160mg
Visita 3
Semana 4
Visita 4
Semana 8
Visita 5
Semana 12
O tratamento teve duração de doze semanas. Foi avaliada a MSSBP (pressão arterial sistólica sentada) inicialmente e após oito semanas de
tratamento. Além disso, foram avaliados a MSSBP e MSDBP (pressão arterial diastólica sentada). Observou-se a segurança e tolerabilidade dos
tratamentos, verificando o edema periférico.
Resultados:
Após oito semanas, o tratamento com anlodipina/valsartan proporcionou aos pacientes maior redução da
pressão arterial sistólica quando comparado à monoterapia com anlodipina;
A pressão arterial global foi alcançada por uma maior proporção de pacientes após quatro e oito semanas
de tratamento com anlodipina /valsartan quando comparada ao tratamento com anlodipina monoterapia.
A
incidência
de
edema
periférico
foi
significativamente menor nos pacientes foram
tratados
com
anlodipina/valsartan
quando
comparados aos tratados com valsartan;
Além do edema periférico, o efeito adverso mais
observado foram as dores de cabeça, ocorrendo com
maior frequência no grupo tratado com anlodipina
(3,2%).
Porcentagem de
pacientes (%)
Após a troca do tratamento de anlodipina 10mg para
anlodipina/valsartan 5/160mg, 56% dos pacientes
apresentaram remissão do edema periférico, sem
alteração do controle da pressão arterial;
Quantidade de pacientes que apresentaram
redução do edema periférico após oito semanas
de tratamento com anlodipina/valsartan ou
anlodipina2.
*
50
40
30
31,1
20
10
6,6
0
Anlodipina/valsartan
Anlodipina
*p<0,001
O tratamento com anlodipina/valsartan é eficaz no controle da pressão arterial em
pacientes que não respondem adequadamente à anlodipina monoterapia, além de reduzir
significativamente o edema periférico em pacientes hipertensivos2.
Propostas Terapêuticas
Cápsulas de valsartan + anlodipina
Valsartan.............................................80-160mg1
Anlodipina...............................................5-10mg1
Administrar uma cápsula ao dia.
Cápsulas de valsartan + anlodipina
Valsartan..................................................160mg 2
Anlodipina....................................................5mg 2
Administrar uma cápsula ao dia.
A combinação de anlodipina 5 a 10mg+ valsartan 160mg
apresentou ser bem tolerada e com eficácia comparável ao
lisinopril + hidroclorotiazida na manutenção da pressão
sanguínea em pacientes com hipertensão em estágio 23.
A combinação de anlodipina + valsartan proporciona
redução significativa da pressão arterial quando comparada
à monoterapia com anlodipina, valsartan ou placebo nos
pacientes com hipertensão leve a moderada. A incidência de
edema periférico foi significativamente menor na
combinação quando se comparou às monoterapias4.
4
Estudos & Atualidades
Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebo–controlado avalia a eficácia e a
tolerabilidade da administração da combinação de candesartan + anlodipina no
tratamento da hipertensão leve a moderada5.
Neste estudo, 444 pacientes, idade média de 56,9 (±10,6) anos, apresentando hipertensão leve a moderada, passaram por quatro semanas de
washout (recebendo apenas placebo) e, posteriormente, foram randomizados em sete grupos e receberam os seguintes tratamentos:
Grupo 1
CC 8mg/dia
AML 5mg/dia
Grupo 2
CC 8mg/dia
AML 2,5mg/dia
Grupo 3
CC 4mg/dia
AML 5mg/dia
Grupo 4
CC 4mg/dia
AML 2,5mg/dia
Grupo 5
CC 8mg/dia
Grupo 6
AML 5mg/dia
Grupo 7
Placebo
*CC=candesartan; AML=anlodipina
O tratamento teve duração de doze semanas. Os pacientes administraram os diferentes tratamentos sempre pela manhã, em jejum. Foram
comparadas as mudanças na pressão arterial antes e após doze semanas de tratamento. A tolerabilidade do tratamento foi avaliada baseada nos
dados obtidos dos eventos adversos, sinais vitais e análise física dos pacientes.
Resultados:
A combinação candesartan 4mg/dia +
anlodipina
2,5mg/dia
(menor
dose
combinada do estudo) proporcionou
maior efeito anti-hipertensivo na redução
da pressão sistólica dos pacientes quando
comparado ao grupo placebo;
Alterações na pressão sistólica e diastólica após doze
semanas de tratamento com CC e/ou AML e placebo 5.
0
-5
-10
mmHg
Os pacientes tratados com a combinação
de candesartan 8mg/dia + anlodipina
5mg/dia
apresentaram
redução
significativa da pressão sistólica e
diastólica quando comparados aos que
receberam tratamento com as mesmas
doses em monoterapias (candesartan
8mg/dia ou anlodipina 5mg/dia);
#
-15
-20
*
#
-25
-30
Pressão Diastólica
Pressão sistólica
*
8/5
8/2,5
8/0
0/5
4/5
4/2,5
Placebo
Grupos de tratamento (CC/AML mg)
*p<0,0001 versus com mesmas doses em monoterapias; #p=0,0001 versus placebo
CC= candesartan / AML = anlodipina
O tratamento foi, em geral, bem tolerado, não apresentando diferenças significativas entre os sete grupos. Os
eventos adversos mais relatados foram: nasofaringite, tonturas, dores de cabeça, alergia sazonal, inflamação do
trato respiratório superior, diarreia, dor de dente, artralgia, dores nas costas, aumento da creatina fosfoquinase,
da -glutamil transferase e níveis de triglicerídeos.
A associação candesartan 8mg/dia + anlodipina 5mg/dia é segura e eficaz no tratamento da
redução da pressão arterial sistólica e diastólica em pacientes com hipertensão leve a
moderada, quando comparada às diferentes monoterapias5.
Propostas Terapêuticas
Cápsulas de candesartan + anlodipina
Candesartan.................................................8mg 5
Anlodipina....................................................5mg 5
Administrar uma cápsula ao dia.
Cápsulas de atorvastatina + anlodipina
Atorvastatina.............................................20mg7
Anlodipina.................................................10mg7
Administrar uma cápsula ao dia.
Cápsulas de anlodipina + olmesartan
Anlodipina.................................................10mg6
Olmesartan...........................................10-40mg6
Administrar uma cápsula ao dia.
A terapia combinada com anlodipina + atorvastatina
melhora a função endotelial, aumenta os níveis de
adiponectina e sensibilidade à insulina em maior extensão
que a terapia isolada com estes fármacos, sendo eficaz no
tratamento da hipertensão7.
Estudo randomizado investigou o efeito da associação de
anlodipina + olmesartan no tratamento da hipertensão e
demonstrou sua eficácia em controlar a pressão arterial,
além de apresentar reduzido índice de efeitos adversos,
confirmando a segurança desta associação6.
Propriedades e Mecanismo de Ação
Angiotensinogênio
Valsartan8
Os bloqueadores de receptor AT1
da angiotensina II como o
valsartan promovem vasodilatação
tanto arterial quanto venosa,
equilibrando a pressão hidrostática
no capilar periférico e, desse
modo,
diminuindo
o
extravasamento de líquidos para o
interstício, produzindo redução da
pressão sanguínea.
Renina
Angiotensina I
ECA
X
Angiotensina II
Receptor AT1
5
Receptor AT2
VASOCONSTRIÇÃO
VASODILATAÇÃO
Crescimento e diferenciação celular
Crescimento e diferenciação celular
Contrabilidade cardíaca
Apoptose
Hipertrofia cardiovascular
Hipertrofia cardiovascular
Retenção de fluidos e eletrólitos
Retenção de fluidos e eletrólitos
Efeitos adversos do valsartan8 - tonturas, dor
de cabeça, sensação de cansaço, sintomas de
gripe, dor de garganta, tosse, náuseas,
diarreia, dores nas costas e articulações, visão
turva, leve coceira, erupções cutâneas.
Sintomas mais graves destacam-se sensação
de falta de ar, inchaço, potássio elevado.
Anlodipina
O Anlodipina é um inibidor do influxo do íon de cálcio
(bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do íon cálcio)
e inibe o influxo transmembrana deste íon para o interior da
musculatura lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante
direto na musculatura vascular lisa. Possui a capacidade de dilatar
as artérias coronarianas e arteríolas periféricas, aumentando a
disponibilidade de oxigênio para o músculo cardíaco e reduzindo a
sobrecarga no coração.
Efeitos adversos mais comumente observados foram: dor de cabeça, edema, fadiga, sonolência, náusea, dor abdominal, rubor, palpitação e tontura.
Dose proposta
Valsartan 80-160mg/dia1,2.
Dose proposta
Anlodipina 5-10mg/dia1,2,5.
Literatura Consultada
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Karpov Y, Dongre N, Vigdorchik A, Sastravaha K. Amlodipine/valsartan single-pill combination: a prospective, observational evaluation of the real-life
safety and effectiveness in the routine treatment of hypertension. Adv Ther. 2012 Feb;29(2):134-47.
Schrader J, Salvetti A, Calvo C, Akpinar E, Keeling L, Weisskopf M, Brunel P. The combination of amlodipine/valsartan 5/160 mg produces less peripheral
oedema than amlodipine 10 mg in hypertensive patients not adequately controlled with amlodipine 5 mg. Int J Clin Pract. 2009 Feb;63(2):217-25.
Poldermans D, Glazes R, Kargiannis S, Wernsing M, Kaczor J, Chiang YT, Yen J, Gamboa R, Fomina I. Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of
the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin Ther.
2007 Feb;29(2):279-89.
Philipp T, Smith TR, Glazer R, Wernsing M, Yen J, Jin J, Schneider H, Pospiech R. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult
patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther. 2007 Apr;29(4):563-80.
Rakugi H, Ogihara T, Miyata Y, Sasai K, Totsuka N. Evaluation of the Efficacy and Tolerability of Combination Therapy With Candesartan Cilexetil and
Amlodipine Besilate Compared With Candesartan Cilexetil Monotherapy and Amlodipine Besilate Monotherapy in Japanese Patients With Mild-toModerate Essential Hypertension: A Multicenter, 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study. Clin Ther. 2012 Mar
20.
Punzi H, Neutel JM, Kereiakes DJ, Shojaee A, Waverczak WF, Dubiel R, Maa JF. Efficacy of amlodipine and olmesartan medoxomil in patients with
hypertension: the AZOR Trial Evaluating Blood Pressure Reductions and Control (AZTEC) study. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010 Jun 2.
Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee Y, Park JB, Kim SJ, Koh Y, Shin EK. Additive beneficial effects of atorvastatin combined with amlodipine in patients with
mild-to-moderate hypertension. Int J Cardiol. 2011 Feb 3;146(3):319-25.
Drug information Online. Acesso em: <www.drugs.com>.