1 AGENTES ANTIFÚNGICOS Profa. Dra. Claudia ML Maffei

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AGENTES ANTIFÚNGICOS
Profa. Dra. Claudia M. L. Maffei (FMRP-USP)
Fungos são microrganismos que se encontram no solo, na água, nos vegetais, no ar,
nos animais, no homem e em detritos em geral. São heterotróficos e seres eucarióticos que
possuem parede celular. Aos fungos que apresentam um só núcleo, cujas células são
ovaladas ou redondas e livres, denominamos leveduras e aos que apresentam vários
núcleos, cujas células estão em disposição contínua na forma tubular (hifa), denominamos
fungos filamentosos. Existem ainda os fungos que podem apresentar as duas morfologias
segundo as condições nutricionais e de temperatura, denominados dimórficos.
Linhares ,
Valicenti
Serra.
Capitulo 11
Fungo filamentoso
Levedura
Muitos fungos apresentam potencial patogênico para os humanos. De acordo com
os tecidos e órgãos afetados, as micoses são classificadas em: micoses superficiais, micoses
cutâneas, micoses subcutâneas e micoses sistêmicas ou profundas (Quadro 1). Além dessas
micoses, encontradas principalmente no hospedeiro normal, as micoses chamadas
oportunistas se caracterizam por serem causadas por fungos de baixa virulência, que
convivem pacificamente com o hospedeiro, mas que, ao encontrar condições favoráveis,
como distúrbios do sistema imunológico, metabólicos e iatrogenia, desenvolvem seu poder
patogênico, invadindo os tecidos e causando lesões.
Quadro 1. Classificação e etiologia das micoses mais freqüentes
Classificação Micose
Agente
Superficial
Cutânea
Subcutânea
Pitiríase vesicolor
Dematofitoses
Esporotricose
Micetomas
Cromoblastomicose
Sistêmicas
Paracoccidioidomicose
Histoplasmose
Coccidioidomicose
Blastomicose
Candidíase (cutânea, de
mucosas, disseminada)
Criptococose
Aspergilose (pulmonar
e inavsiva)
Fusariose (invasiva e
ocular)
Zigomicose (rinofacial
e invasiva)
Pneumoscitose
Oportunistas
Malassezia spp
Microsporum, Trichophyton e Epdermophyton
Sporothix schenckii
Pseudoallescheria boydii
Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa, Cladosporium
carrionii
Paracoccidioides brasiliensis
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Blastomyces dermatitidis
Candida albicans e outras espécies
Cryptococcus neoformans e C. gattii
Aspergillus fumigatus e outras espécies
Fusarium spp
Mucor spp, Rhizopus spp
Pneumocystis jiroveci
Nos últimos vinte anos, a freqüência das infecções fúngicas sistêmicas,
principalmente as oportunistas invasivas, têm crescido drasticamente e isso se deve a
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fatores como a imunossupressão causada pela Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
(AIDS), induzida para transplantes ou resultante da quimioterapia com antitumorais. Outros
possíveis fatores incluem: o uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro, o uso
crônico de corticóides e a prática de procedimentos médicos invasivos, envolvendo grandes
cirurgias com circulação extracorpórea, uso de cateteres periféricos, centrais e próteses,
hemodiálise e procedimentos endoscópicos.
Freqüentemente, o tratamento das micoses profundas começa empiricamente, uma
vez que o diagnóstico pode ser difícil e habitualmente é obtido tardiamente. Alguns fatores
contribuem para a dificuldade na escolha da droga e devem ser relevados como: a) os
agentes são encontrados na natureza como formas de vida livre, em reservatórios animais e
fazendo parte da microbiota normal do homem; b) são microrganismos de reprodução
relativamente lenta; c) o tratamento geralmente é prolongado.
Melhorias no diagnóstico de tais infecções, que propiciem maior rapidez no início
da terapia e a escolha apropriada do antifúngico, além de profilaxia eficaz e
desenvolvimento de medicamentos que aumentem a capacidade de resposta dos organismos
imunocomprometidos também são necessários.
O desenvolvimento de um agente antifúngico é um desafio porque há poucos alvos
potenciais de ação que não sejam compartilhados pelo fungo e a espécie humana. O
antifúngico ideal deve ter um amplo espectro de atividade, ter ação fungicida ao invés de
fungistática, estar disponível em formulações oral e parenteral, causar poucas interações
medicamentosas, ser seguro em doses eficazes, ter baixo custo-efetivo e ser estável à
resistência microbiana.
Os principais antifúngicos atualmente comercializados são apresentados no Quadro
2, classificados pela sua estrutura química e mecanismo de ação. No Quadro 3, os mesmos
antifúngicos são relacionados conforme o uso terapêutico (tópico ou sistêmico), e no
Quadro 4 apresentamos algumas substâncias de uso tópico, que já foram amplamente
utilizadas e que atualmente atuam com coadjuvantes na terapêutica das micoses superficiais
e cutâneas.
Quadro 2. Classificação dos Antifúngicos
Por estrutura química
Por mecanismo de ação
Grupos farmacológicos
Antibióticos
(Macrolídeos poliênicos,
derivados do grisano,
nucleosideos-peptídicos)
Pirimidina fluorada
Azóis
Imidazóis
Triazóis
Lipo-hexapeptídeo cíclico
Tiocarbamato
Alilaminas
Morfolina
Hidroxipiridonas
Peptídeos
Antifúngico
Anfotericina B
Nistatina
Natamicina
Griseofulvina
Nicomicina
Flucitosina
Miconazol
Cetoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Caspofungina
Tolnaftato
Terbinafina
Amorolfina
Ciclopirox/olamina
Sordarina
Alvo
Parede celular
Função da membrana
celular – ligação aos esteróis
Síntese do lanosterol
Síntese do ergosterol
Antifúngico
Nicomicina
Caspofungina
Anfotericina B
Nistatina
Natamicina
Terninafina
Tolnaftato
Azóis Imidazóis
Triazóis
Divisão nuclear
Síntese de DNA/RNA
Quelante de íons
Síntese de proteínas
Amorolfina
Griseofulvina
Flucitosina
Ciclopirox/olamina
Sordarina
Miconazol
Cetoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
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Quadro 3. Terapia Antifúngica
Uso tópico
Uso sistêmico
Poliênicos
Nistatina
Poliênicos Anfotericina B desoxicolato
Natamicina
Anfoteriocina B – formulações lipídicas
Derivados
Clotrimazol
Derivados Imidazólicos Cetoconazol
imidazólicos
azólicos
Miconazol
Triazólicos
Fluconazol
Econazole
Itraconazol
Sertoconazol
Voriconazol
Tioconazol
Flucitosina
Cetoconazol
Equinocandinas - Caspofungina
Amorolfina
Griseofulvina
Terbinafina
Terbinafina
Tolnaftato
Sulfametoxazol + Trimetoprim
Ciclopirox/olamina
Iodeto de potássio (solução saturada)
Quadro 4. Preparações tópicas de susbstâncias antifúngicas inespecíficas
Ácidos e sais
Àcido undecilênico:undecilenato de zinco – 1:4 a 1:10
Ácido propiônico:propionato de sódio - 1:3
Tiosulfato de sódio 25% com ácido salicílico 1%
Cloreto de alumínio 30%
Sulfeto de selênio 2,5%
Permanganato de potássio 1:5000
Tintura de iodo (iodo metalóide 2% e iodeto e sódio 2,4% em 50% de etanol
Queratinolíticos Àcido benzóico 12% com ácido salicílico 6% (Ungüento de Whitfield)
e emolientes
Propilenoglicol 50%
Urea 40%
Corantes
Violeta de genciana
Para a prescrição de um antifúngico é importante conhecer a farmacodinâmica
desta, ou seja, a relação entre a farmacocinética, a concentração e o tempo de exposição da
droga com o resultado obtido, quer como cura microbiológica ou alguma medida de
eficácia clínica. In vitro, essa relação é medida pela concentração inibitória mínima (CIM),
através dos testes de sensibilidade.
Os métodos empregados para a definição desse parâmetro são divididos em:
a) métodos de diluição, em meios líquidos por macro ou microdiluição e em meios sólidos;
b) métodos de difusão, visando medir o halo de inibição formado, através do uso de discos
de papel de filtro que contêm concentração fixa da droga ou fitas patenteadas que contêm
gradiente de densidade, no chamado E-test.
Testes de sensibilidade a antifúngicos
Diluição em caldo
Macrométodo
Diluição em caldo
Micrométodo
Difusão
E-Test
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Para fins de padronização, o método aceito internacionalmente e preconizado pelo
CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National Committee
for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em meio líquido, tanto em tubos quanto em
microplacas. Diferente do que existe hoje para bactérias, onde o método padronizado por
Kirby-Bauer é amplamente utilizado em qualquer laboratório clínico, alguns fatores
limitantes da técnica para fungos (solubilidade do antifúngico, estabilidade química do
antifúngico, composição e pH do meio de cultura, concentração do inoculo, tempo e
temperatura de incubação, concentração plasmática do antifúngico), restringe seu uso
somente para centros especializados, pois o teste, a leitura e sua interpretação devem ser
feitos de forma muito criteriosa.
Com os resultados de CIM obtidos é feita a classificação da amostra do fungo em
estudo segundo seu perfil de sensilidade/resistência. Neste ponto, é importante ter bem
claro a definição de resistência clínica, ou seja, crescimento ou persistência de um
microrganismo no foco da infecção, mesmo que neste sítio existam concentrações
terapêuticas do antifúngico.
Fatores que contribuem para a resistência clínica
Fatores do fungo
Fatores da droga
Fatores do hospedeiro
CIM inicial
Tipo e sorotipo celular (levedura, filamentoso, dimórfico)
Estabilidade gênica da cepa
Tamanho do inóculo
Formação de biofilmes
Ação biológica da droga
Farmacocinética e dose
Efeitos adversos
Interações medicamentosas
Imunocompetência
Sítio e gravidade da infecção
Presença concomitante da material inerte (cateter, próteses)
Lata de adesão ao tratamento
Chama a atenção que o conceito de sensibilidade/resistência clínica está diretamente
associado a concentração sérica da droga e a sua farmacocinética, portanto é necessário a
determinação dos “endpoits” de cada droga, o que só é possível para drogas de uso
sistêmico. Abaixo são apresentados esses valores, estabelecidos pelo CLSI.
Antifúngico
Cetoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Anfotericina B
Flucitosina
Sensível
4,0
8,0
0,125
1,0
4,0
g/ml
g/ml
g/ml
g/ml
g/ml
S-DD = Sensível
Dose-dependente
8,0 - 16,0 g/ml
16,0 - 32,0 g/ml
0,25 - 0,5 g/ml
1,0 - 4,0 g/ml
8,0 - 16,0 g/ml
Resistente
32,0
64,0
1,0
4,0
32,0
g/ml
g/ml
g/ml
g/ml
g/ml
Concentração
plasmática
3 – 4,5 g/ml
4,0 – 8,0 g/ml
1,0 – 2,3 g/ml
1,8 – 3,5 g/ml
45,0 g/ml
Com esses conceitos em mente, passamos a caracterizar os antifúngicos mais
comuns, segundo sua estrutura química, mecanismo de ação, farmacocinética, efeitos
adversos, interações medicamentosa e uso terapêutico.
Poliênicos
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Representa a primeira classe de antifúngicos descrita, composta por antibióticos
poliênicos, cuja estrutura é macrocíclica e caracterizada por átomos de carbono divalentes
dispostos em série. A cadeia de duplas ligações conjugadas não-substituídas (heptaeno)
forma o lado apolar da molécula e na porção oposta, uma cadeia poli-hidroxilada com sete
grupos hidroxila livres, lhe confere a característica hidrofílica. Em uma das extremidades
encontra-se um resíduo micosamina (lactona) com um aminogrupo livre, formando uma
cabeça polar anfotérica (Figura 1). A molécula tem aproximadamente 24 Å de
comprimento, ou seja, o equivalente a meia camada de fosfolipídeo. Os três principais
membros dessa classe são a nistatina (1949), a anfotericina B (1956) e a natamicina,
extraídos de actinomicetos do solo, respectivamente: Streptomyces noursei, Streptomyces
nodosus e Streptomyces natalensis.
Linares NC,
Valicenti MR,
Serra HA.
Quimioterapia
antifúngica,
Capitulo 11
Figura 1. Estrutura química dos antibióticos poliênicos
Mecanismo de ação: Os antibióticos poliênicos exercem atividade fungicida,
principalmente em fungos que estão na fase estacionária do crescimento, porque se unem
por interações hidrofóbicas ao ergosterol, o esterol predominante encontrado na membrana
citoplasmática dos fungos. Com essa ligação são formadas estruturas octaméricas que
albergam no seu interior poros de 0,8 nm de diâmetro, modificando a permeabilidade da
membrana e causando a morte celular por perda de nutrientes e íons essenciais (Figura 2).
Apresentam uma certa toxicidade seletiva porque a cadeia terminal do ergosterol é formada
por várias ligações insaturadas, que conferem rigidez ao lipídeo, com conseqüente melhor
fixação da cadeia poliênica, enquanto os outros esteróis, como o colesterol das membranas
de mamíferos, apresentam menor afinidade pela cadeia poliênica. Essas drogas também têm
atividade oxidante sobre o metabolismo celular e certa capacidade imunoestimulante sobre
o hospedeiro, por promover a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF- e IL-1) pelos
macrófagos.
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Octâmero formado pelo
complexo anfotericina : ergosterol
ERGOSTEROL
Interface
hidrofóbica
Complexo
anfotericina B : ergosterol
Poro de 0,8 nm
Figura 2. Mecanismo de ação dos antibióticos poliênicos.
Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica,Capitulo 11,
Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002
1. Anfotericina B
Espectro de ação e resistência: A anfotericina B é um agente de amplo espectro com
eficácia demonstrada contra a maioria dos agentes de micoses sistêmicas (Paracoccidiodes,
Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides e Sporothrix) e oportunistas (Candida,
Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium, Penicillium, Mucor e Rhizopus), além de efeito
antiparasitário contra Leishmania, porém sem atividade contra Candida lusitanea, Candida
guilliermondii, Trichosporon spp, Sedosporium spp, e alguns fungos demáceos. Na prática
clínica a taxa de resistência observada a essa droga é muito baixa, atribuída,
essencialmente, às alterações quantitativas e qualitativas de ergosterol presente nas
membranas celulares.
Formulações: É encontrada na forma de pó liofilizado insolúvel em água. Sua solubilidade
é obtida quando associada ao desoxicolato (sal biliar) que facilmente precipita quando na
presença de sais. Apesar do baixo custo, essa formulação apresenta como desvantagens:
significativos efeitos colaterais relacionados à infusão e nefrotoxicidade, a qual leva à
hipercaliúria, e esta à hipocalemia. Quando isto acontece passa a ser uma medicação de alto
custo em decorrência da necessidade de correção das complicações geradas. Visando
minimizar esses efeitos deletérios, pela natureza anfipática da anfotericina B, na década de
1990 foram lançadas no mercado três formulações lipídicas: complexo lipídico, dispersão
coloidal e lipossomal (Tabela 1).
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Tabela 1. Formulações comerciais da Anfotericina B
Ano
1956
1995
1996
1997
Nome genérico
Anfotericina B desoxicolato
Anfotericina B complexo lipídico (ABLC)
Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD)
Anfotericina B lipossomal
Nome comercial
Fungizone
Abelcet
Amphotec ou Amphocil
Ambisome
Forma
coloidal
fita
disco
vesículas
Tomando-se sempre a anfotericina desoxicolato como antifúngico de referência para se
comparar novos antifúngicos que surgem no mercado farmacêutico, as formulações
lipídicas são comprovadamente menos nefrotóxicas, mas ainda causam aumento dos níveis
séricos de creatinina e distúrbios nos eletrólitos, podendo raramente nos casos mais graves,
devido a perda de potássio, desestabilizar o sistema de condução cardíaca, provocando
fibrilação ventricular e óbito durante a infusão. Por isso, é crítico monitorar os eletrólitos
nos pacientes que recebem qualquer forma desta droga. As formulações lipídicas podem ser
administradas em dose mais alta para melhorar a eficácia terapêutica. A droga convencional
normalmente é empregada até 1 mg/kg/dia, já as doses das formulações lipídicas podem
variar de 3 a 6 mg/kg/dia para obtenção da mesma eficácia terapêutica, pois apresentam
menor atividade in vitro sobre leveduras e fungos filamentosos. Estes agentes são indicados
para tratar infecções fúngicas invasivas em pacientes que são refratários ou intolerantes à
formulação convencional. A anfotericina B liposomal (Ambisome) apresenta também uma
indicação específica para uso como terapia empírica para possíveis infecções fúngicas em
pacientes neutropênicos. As formulações lipídicas de anfotericina B são drogas de alto
custo. Enquanto a dose de um dia de tratamento com a anfotericina convencional sai nos
EUA por cerca de US$ 20,00, uma formulação lipídica pode chegar a US$ 1.000,00 por
dia. O clínico deverá fazer um rigoroso balanço entre os benefícios do maior índice
terapêutico contra o aumento do custo. Por exemplo, um paciente diabético com proteinúria
e uma creatinina sérica pré-existente de 2,5 mg/dL deve receber já inicialmente um
formulação lipidica. Outra situação é a associação de drogas nefrotóxicas em um único
paciente, como os aminoglicosídeos a ciclosporina, que apresentam sinergismo nesta ação
tóxica.
Abelcet – complexo lipídico (ABLC)
Complexo com dimiristoilfosfatidilcolina
e dimiristoilfosfatidilglicerol, constituindo
partículas em forma de roseta de fitas, com
tamanho entre 1,6 e 11 m. Sem vantagem
quanto às reações de infusão, mas é menos
nefrotóxica
Amphocil – Dispersão coloidal (ABCD)
Contida, junto com sulfato de colesterol, em
microdiscos com diâmetro médio de 122 nm.
Apresenta baixas concentrações no pulmão.
Menos nefrotóxica, mas causa mais reações
imediatas, daí necessidade de infusão lenta.
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Ambisome - Anfotericina B lipossomal
A droga é incorporada em lipossomos, ou seja,
microesferas lipídicas com 55 a 75 nm de
diâmetro, preparadas com lecitina de soja,
colesterol e diestearoilfosfatidilglicerol. O
veículo é retirado da circulação pelo sitema
monocítico-macrofágico e a anfotericina B é
liberada por fosfolipases no interior das células.
Apresenta baixa toxicidade tanto imediata como
dose-dependente e atinge altas concentrações
em fígado, baço e líquor.
Farmacocinética: A anfotericina B apresenta baixa absorção oral (< 5%) pois rapidamente
se fixa a membranas plásmáticas, das quais se desprende lentamente, tornando obrigatória a
administração por via endovenosa, que deve ser feita após diluição da droga em soro
glicosado, em infusão lenta (4 horas ou mais). A dose diária preconizada é de 1,0 mg/kg de
peso corporal, e após uma hora da infusão obtêm-se concentração plasmática máxima de 1
a 2,0 g/ml, dentro do limite terapêutico, sendo que concentrações acima de 3 g/ml são
consideradas tóxicas. Com um Vd de 4 litros/kg atinge as maiores concentrações no fígado,
baço, rins e pulmão, atravessa a placenta, mas tem má penetração no humor vítreo, líquido
amniótico e líquor (apenas 2 a 4% da concentração plasmática). Cerca de 91 a 95 % da
droga se liga a beta-lipoproteínas, sendo que a sua meia vida inicial gira entre 24 a 48 horas
e a meia vida de eliminação final é de 15 dias. Seu metabolismo é desconhecido, não sendo
alterado em casos de portadores de insuficiência renal ou hepatopatias. A excreção urinária
diária é de 3% e esse composto não é removido por hemodiálise.
Anfotericina B desoxicolato – Nefrotoxicidade
Cerca de 65% dos pacientes que recebem anfotericina B desenvolvem reações relativas a
nefrotoxicidade, que são reversíveis com a suspensão do tratamento. A ação nefrotóxica,
dose-dependente, de dá por interação direta com membranas celulares causando danos na
porção distal dos túbulos renais, com perda de sódio, potássio e magnésio. Como resposta,
ocorre vasoconstrição das arteríolas aferentes e conseqüente diminuição do fluxo renal e da
taxa de filtração glomerular, causando isquemia e injúria, resultando em elevação da
creatina sérica, que atinge níveis maiores que 25 a 50% do nivel basal, e se mostra grave
quando maior que 200% (Figura 3). Cerca de 15% dos pacientes podem requer diálise.
Concentrações tóxicas da droga (5 g/ml) produzem necrose de todos as estruturas dos
túbulos distais e coletores. Em paralelo, ocorre uma diminuição da produção de
eritropoietina pelos rins, resultando em anemia normocítica e normocrômica. A
nefrotoxicidade é prevenida através de infusão lenta da droga (de 6 a 24 horas), hidratação
adequada pós-infusão com solução salina isotônica, reposição de potássio e magnésio,
aplicação da droga em dias alternados, uso de eritropoietina e transfusão sangüínea.
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Figura 3. Mecanismo da nefrotoxicidade da anfotericina B
Anfotericina B desoxicolato – efeitos adversos relacionados à infusão
Devido a liberação de IL-1, TNF e prostaglandinas pelos macrófagos é freqüente observar
febre, calafrios, hipotensão arterial, acompanhados de taquicardia, taquipnéia, náuseas e
vômitos. A intensidade desses sintomas varia de paciente para paciente e diminui com a
progressão do tratamento. A diminuição desses efeitos adversos durante a infusão da droga
é obtida com pré-medicação de anti-inflamatórios não esteróides como: aspirina,
paracetamol ou ibuprofeno 20 minutos antes da infusão; de hidrocortisona 25 mg IV
imediatamente antes da infusão; ou de analgésico opióide (meperidina ) 25 mg IV,
lentamente.
Anfotericina B desoxicolato – efeitos adversos dose-dependentes
Por alterações das membranas celulares (ligação imediata aos lipídeos) em poucas ocasiões
são relatados sintomas pulmonares (dor torácica, dispnéia, hipóxia), dor abdominal e das
pernas.Também raras são as reações de hipersensibilidade. É possível ocorrer tromboflebite
no local da aplicação endovenosa, que pode ser prevenida associando heparina à infusão.
Pela perda de potássio e magnésio podem ocorrer arritmias cardíacas.
Interações medicamentosas: Quando associada a flucitosina, que possue distinto alvo de
ação, apresenta sinergismo antifúngico, podendo reduzir sua dose e conseqüentemente, seus
efeitos tóxicos. Questionável antagonismo com os azóis devido a diminuição da produção
de ergosterol. Quando associada a drogas que atuam no nefron, como ciclosporina e
aminoglicosídeos ocorre uma potencialização direta da nefrotoxicidade. As tiazidas e
diuréticos de alça por depleção de volume também contribuem para a toxicidade renal.
Digitálicos e bloqueadores neuromusculares têm suas toxicidades elevadas pela
hipocalemia determinada pela anfotericina B e pela diminuição do clearence dessas drogas
pela nefrotoxicidade.
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Uso terapêutico: Não havendo contra-indicação por hipersensibilidade à droga ou aos
componentes da preparação, anfotericina B é usado para o tratamento de micoses
sistêmicas graves, por via endovenosa. É uma das poucas drogas que pode ser prescrita na
gravidez, quando a necessidade de tratamento de doença fúngica é imperiosa. As doses
preconizadas para adultos e crianças são as mesmas. Para determinação da tolerância à
droga recomenda-se dose de prova de 1mg em 25 mL de dextrose a 5%, durante 20
minutos, com monitoramento dos sinais vitais e seguimento de efeitos adversos. Se bem
tolerada, a dose indicada de anfotericina desoxicolato é de 1 mg/kg/dia (iniciando com 0,25
a 0,3 mg/kg/dia), mas a dose acumulada máxima durante o tratamento não deve exceder 4 a
5 gramas pelo risco de dano renal irreversível. Para as formulações lipídicas a dose
recomendada varia de 3 a 6 mg/kg/dia. Embora a anfotericina B seja sensível a luz não se
deve cobrir o frasco de infusão totalmente, pois é necessário supervisionar a droga que
facilmente precipita em soluções salinas, daí a indicação de só preparar a droga em
dextrose. Em casos de candidíase urinária de paciente em uso de sonda vesical, pode ser
feita irrigação intravesical com 50 g/mL de anfotericina B diluída em água estéril e dada a
baixa disponibilidade da droga no líquor, para as meningoecefalites por fungos pode-se
administrar a droga por via intratecal, com o cateter posicionado a nível lombar, cisternal
ou ventricular. Nesse caso, inicia-se o tratamento com 0,05 a 0,1 mg diluída em 5 mL de
solução glicosada a 10%, até atingir 0,5 mg por duas a três vezes por semana. Em casos de
endoftalmite fúngica pode ser feita a injeção intra-ocular, no entanto, causa irritação e dor
como quando injetada em articulações. O uso tópico de anfotericina B é restrito a casos de
candidíase cutânea, pois existem fármacos mais ativos contra outros fungos que causam
micoses em pele, unha e cabelos ou em mucosas.
Estudos randomizados demonstram eficácia comparável e a mesma taxa de
sobrevivência entre pacientes neutropênicos que receberam anfotericina liposomal e
anfotericina convencional na terapêutica antifúngica empírica. Porém, os pacientes que
receberam a droga lipossomal tiveram significativamente menos reações relacionadas à
infusão, como febre (17% vs 44%) e calafrios (18% vs 54%). A nefrotoxicidade também
foi significativamente menor (19% vs 34%). Para o tratamento de aspergilose disseminada
em pacientes imunossuprimidos a anfotericina convencional demonstrou ser menos efetiva
que a anfotericina lipossomal. Pacientes que receberam a formulação lipossomal tiveram
uma melhor resposta (50% vs 20%, nas infecções confirmadas; 52% vs 29%, nas suspeitas
de infecção) e uma menor letalidade (22% vs 38%). Quando avaliado o complexo lipídico
de anfotericina B (Abelcet) em pacientes intolerantes à anfotericina convencional uma
resposta completa ou parcial foi demonstrada em 42% de pacientes com aspergilose, 67%
de pacientes com candidíase disseminada, 71% de pacientes com zigomicose e 82% de
pacientes com fusariose. Apesar destes dados não serem comparativos, eles sugerem que as
formulações lipídicas de anfotericina B podem ser efetivas contra várias micoses.
2. Nistatina
Com estrutura química similar a anfotericina B, apresenta mecanismo de ação sobre
o ergosterol das membranas celulares, mas por não ser absorvida pelo trato intestinal, pele
ou mucosas sua ação terapêutica se restringe a infecções mucocutâneas produzidas por
diferentes espécies de Candida, observadas na boca, esôfago, intestino, vagina ou áreas
intertriginosas. Não se observa desenvolvimento de resistência durante o curso do
tratamento, embora esta possa ser observada in vitro. As preparações tópicas, geralmente
associadas a antibacterianos e corticóides, utilizadas 2 a 3 vezes ao dia, incluem tabletes
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vaginais, pomadas, cremes e pós que contêm 100.000 unidades, e as suspensões orais
contêm de 100.000 a 500.000 unidades, devendo ser administrada 4 a 6 mL para adultos e 2
mL para crianças, 4 vezes ao dia (bochechar e engolir). No mercado já existe uma
formulação lipossômica que está em fase de avaliação clínica. São incomuns os efeitos
adversos causados pela nistatina, com poucos relatos de gosto amargo, náuseas, vômitos e
irritação local.
3. Natamicina
Esse antibiótico poliênico, apresenta um espectro de ação ampliado, especialmente
para fungos filamentosos do gênero Fusarium, Cephalosporium e Aspergillus, porém, pela
sua má absorção, tem seu uso direcionado para aplicações tópicas contra micoses oculares
(córnea, conjuntiva cílios), geralmente causadas pelos fungos descritos e leveduras. Em
casos de queratite é empregada na forma de suspensão a 5%, por instilação de uma gota a
cada hora por dia/noite, durante 2 a 3 semanas. Para conjuntivites e blefarites basta a
instilação da mesma suspensão, 4 a 6 vezes diárias.
AZÓIS
São compostos sintéticos heterocíclicos, suficientemente apolares para se
difundirem pelos tecidos infectados, subdivididos em imidazóis e triazóis com base no
número de nitrogênios presentes no anel azol, cuja diferença estrutural resulta em diferentes
afinidades de ligação da droga ao sistema enzimático citocromo P-450 fúngico (Figura 4).
O primeiro azol (clotrimazol) foi sintetizado em 1944, mas introduzido na terapêutica só
em 1958. Seguiu-se então a introdução do miconazol e do econazol para uso tópico, até que
na década de 1980 surge o cetonazol que, adquirindo a propriedade de ser absorvido por via
oral, revolucionou o tratamento das micoses sistêmicas anteriormente restrito aos
antibióticos poliênicos. Logo se observou que esse composto também interferia com as
vias do citocromo P-450 do hospedeiro envolvidas na esteroidogênese e assim, seu uso
sistêmico está sendo deslocado pelo aparecimento dos triazóis (fluconazol e itaconazol) que
têm uma menor interferência nesse metabolismo humano. Atualmente uma segunda
geração de triazólicos já se encontra disponível no mercado (voriconazol) ou está em fase
de estudos clínicos (ravuconazol e posaconazol), visando oferecer um espectro de atividade
mais amplo. No total, existem mais de 20 tipos de azóis, sendo alguns, de uso mais comum,
representados na Figura 5.
Compostos sintéticos
N
N
N
N
Imidazol
N
Triazol
Figura 4. Anel azol
com dois ou três
átomos de nitrogênio.
12
A
Fluconazol
Voriconazol
Ravuconazol
Itraconazol
Posaconazol
Linares NC,
Valicenti MR,
Serra HA.
Quimioterapia antifúngica,
Capitulo 11
B
Figura 5. Estrutura química dos imidazóis (A) e triazóis (B) mais utilizados.
13
Mecanismo de ação: Os azóis inibem, de forma não competitiva e reversível, enzimas que
participam das etapas finais da biossíntese do ergosterol. A principal enzima inibida é a
lanosterol 14 -desmetilase, uma enzima microssômica do citocromo P-450 (CYP51),
codificada pelo gene ERG11, complexada a uma flavoproteína. A droga se liga através de
um grupo nitrogênio na posição 5 do anel azol ao grupo heme da enzima alvo e bloqueia a
desmetilação do carbono 14 do lanosterol, gerando depleção de ergosterol e excesso de 14
-metilesteróis (Figura 6). O resultado é um acúmulo de precursores que substituem o
ergosterol na membrana celular gerando modificações na permeabilidade da membrana
fúngica, na atividade de enzimas ligadas à membrana (ATPase e enzimas de transporte de
elétrons), na coordenação da síntese de quitina, inibindo assim o crescimento do fungo, e
portanto exercendo um efeito fungistático. Outra enzima que participa dessa biosíntese e é
atingida pelos azóis é a C-5 esterol redutase,codificada pelo gene ERG 3.
Gene
Enzima
ERG1
Esqualeno epoxidase
Esterol
intermediário
Esqualeno
Inibidor
Alilaminas
Tiocarbamatos
2,3 – óxido
esqualeno
A
ERG7
Lanosterol sintetase
Lanosterol
B
ERG11
Lanosterol 14 desmetilase
ERG24
14-esterol redutase
ERG25
ERGX
C-4 esterol desmetilases
ERGY
ERG6
ERG2
Morfolinas
Zimosterol
C-24 esterol metiltransferase
Fecosterol
C-8 esterol isomerase
C
D
Azóis
Morfolinas
Episterol
ERG3
C-5 esterol redutase
ERG5
C-22 esterol desaturase
ERG2
C-24 esterol redutase
Azóis (?)
Ergosterol
E
Figura 6. (A) Sítio catalítico da lanosterol 14 -desmetilase. (B) Azol ligado ao centro ativo
da enzima. (C) Oxidação do substrato pela transferência de elétrons. (D) Passos sucessivos
da oxidação do C14, com conversão do grupo metila a carboxilato, desprendimento como
formiato insaturado e redução final. (E) Via biossintética do ergosterol a partir do escaleno.
Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11
Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002 – White e al, 1998- Clin,Microbiol.Rev, 11:382-402
14
Toxicidade: Infelizmente, devido a natureza não seletiva do alvo terapêutico os azóis
apresentam toxicidade para o hospedeiro, pois ocorre inibição cruzada de enzimas
dependentes do P-450 envolvidas na estereidogênese adrenal e gonadal (síntese de cortisol
e de testosterona, respectivamente) de mamíferos. O efeito mais acentuado é na supressão
da síntese de testosterona, causando ginecomastia, oligosperma, perda da libido e
impotência sexual. Esse efeito adverso é observado principalmente como os imidazóis de
uso sistêmico (cetoconazol), mas os compostos triazóis, especificamente os de 2ª geração,
são menos tóxicos porque apresentam uma afinidade 1000 vezes maior pelas enzimas P450 fúngicas, nas concentrações terapêuticas indicadas. Cerca de 5% dos pacientes podem
apresentar manifestações alérgicas como rash cutâneo, prurido e eosinofília, além de
distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos) e cefaléia. Os azóis de uso sistêmico são
teratogênicos, assim não é recomendado seu uso durante a gestação nem durante a
amamentação, pois estes são eliminados pelo leite.
Espectro de ação: Os azóis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais,
cutâneas, subcutâneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatófitos, agentes
de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces,
Candida e Cryptococcus. Os triazóis mais recentes também atuam em Aspergillus,
Fusarium e Sedosporium.
Resistência: O aumento do número de infecções fúngicas em pacientes imunodeprimidos
(aidéticos, transplantados, em tratamento para câncer) gera um uso maciço de azóis por via
sistêmica, de forma profilática ou terapêutica, que vem trazendo a tona o problema da
resistência. Estudos mostram taxas de 32 a 84% de resistência em amostras de leveduras
isoladas de pacientes imunodeprimidos com candidíase da orofaringe, quer primária
(apresentada por todas as cepas de uma mesma espécie de fungo e não tem relação com a
exposição ao antifúngico) ou secundária (que se desenvolve depois da exposição aos
antifúngicos e pode ser devida a alterações fenotípicas ou genotípicas que se manifestam de
forma estável ou transitória). De forma resumida, os mecanismos envolvidos na resistência
aos azóis são: aumento ou alteração da enzima alvo e diminuição da concentração
intracelular da droga por efluxo ativo (Tabela 2). Estudos com amostras seqüenciais de
pacientes em tratamento mostram que o último mecanismo é o mais freqüente e o que mais
contribui para o aumento da resistência cruzada observada entre os azóis (Figura 7).
Tabela 2. Base bioquímica da resistência aos azóis
Mecanismo
Alteração no alvo da droga
(lanosterol 14 -desmetilasegene ERG11).
Superprodução da enzima
alvo (lanosterol 14 desmetilase- gene ERG11).
Redução na concentração
intracelular da enzima alvo
(lanosterol 14 -desmetilasegene ERG11).
Causado por:
Mutação que altera a ligação da
droga sem alterar a capacidade
de catalizar a desmetilação.
Aumento do número de cópias
da enzima alvo.
Comentários
Alvo é ativo, mas tem
uma reduzida afinidade
pelo azóis.
Resulta em aumento da
síntese de ergosterol
Superprodução de bombas
específicas de efluxo de drogas:
genes CDR – ATP-binding
cassete (ABC)
genes MDR – Facilitadores
maiores (MF)
Pobre penetração
através da membrana,
efluxo ativo da droga.
15
Paciente
Amostra
CIM de
Fluconazol
Figura 7. Expressão de genes de resistência ao fluconazol em amostras de Candida
albicans isoladas de episódios distintos em pacientes com AIDS. Perea et al. Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, 45: 2676-84, 2001
Farmacocinética: É totalmente diferente para os azóis de uso tópico, que têm baixa
absorção cutânea e oral, e para os de uso sistêmicos, que apresentam boa absorção oral. De
uma forma geral, pois mais adiante será explicitada a farmacocinética específica das drogas
de uso mais freqüente, os azóis de uso tópico são pouco absorvidos pela pele (Bd inferior a
1%) e vagina (Bd de 1 a 10%), permanecem no estrato córneo por muito tempo e se
difundem pouco e lentamente para o sangue, onde então se unem às proteínas plasmáticas
(90 a 98%) e sofrem metabolismo hepático. Os metabólitos são inativos e são excretados
por via biliar, renal ou ambas. Devido a diferenças de hidro-lipossolubidade, os azóis de
uso sistêmicos apresentam comportamentos distintos quanto à: absorção, distribuição
tecidual, vias de metabolização e excreção. Todos os azóis têm meia-vida sérica
suficientemente longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia.
1. Miconazol e outros azóis de uso tópico
Miconazol é um imidazol que embora seja fornecido em formulação para aplicação
endovenosa, tem seu uso restrito para micoses cutâneas causadas por dermatófitos e
Candida, e para infecções vaginais. Não é droga de primeira escolha para tratamento de
infecções do couro cabeludo, barba e unhas. Penetra no estrato córneo onde persiste durante
mais de 4 dias, e a absorção sistêmica por via cutânea ou vaginal é mínima. Na forma de
creme, pomada, pó, solução (1 a 2%), deve ser aplicado 2 vezes ao dia, por no mínimo 14
dias. Os óvulos vaginais geralmente contêm 400 mg e devem ser aplicados uma vez ao dia,
por 6 dias, porém, nos dias atuais, existem outras opções farmacológicas mais efetivas e
cômodas indicadas para o tratamento da candidíase vaginal. Outros azóis como:
clotrimazol, bifonazol, econazol, sulconazol e tioconazol são amplamente utilizados na
terapêutica tópica de micoses superficiais, cutâneas e candidíases de mucosas, todos com
espectro de ação semelhante. Existem apresentações na forma de creme, pomadas,
soluções, pós e óvulos vaginais. Qualquer droga de uso tópico pode produzir prurido,
irritação ou queimação local. A seleção de um desses agentes é baseada no custo e na
disponibilidade, visto que não existe correlação entre a resposta clínica e os resultados
obtidos nos testes de sensibilidade in vitro.
2. Cetoconazol
É um imidazol encontrado sob formulações para uso tópico (pomadas, cremes,
soluções, a 1 ou 2%) e sistêmico (comprimidos para ingestão oral). A absorção oral
depende de pH ácido e pode ser retardada pelo tipo de alimento. Indicado para o tratamento
de micoses superficiais e cutâneas e atualmente como segunda ou terceira escolha para
16
candidíase oral e vaginal e micoses profundas como: paracoccidioidomicose,
histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose. A dose recomendada para adultos é de
200 mg, uma ou duas vezes ao dia na dependência da gravidade da infecção, e para crianças
é de 3 a 6 mg/kg/dia. O tratamento deve ser continuado por uma a duas semanas após o
desaparecimento dos sintomas e pode durar meses. Sofre intensa metabolização hepática, o
que gerar elevação dos níveis de TGO e TGP, e é o azol que mais causa efeitos colaterais
pela inibição da síntese de esteróides do hospedeiro (cortisol, testosterona), causando desde
ginecomastia, perda da libido, impotência sexual, irregularidades menstruais até
insuficiência adrenal. São relatados, com baixa freqüência, outros efeitos adversos como:
distúrbios gastrointestinais (náuseas vômitos, dor abdominal, anorexia), rash e prurido,
cefaléia, febre, calafrios e fotofobia. É contra-indicado na gravidez e na lactação. Esse
imidazol eleva os níveis de ciclosporina e aumenta o tempo de protrombina em pacientes
que tomam anticoagulantes orais. Os antihistamínicos H2 e antiácidos reduzem sua
absorção e a rifampicina acelera seu metabolismo, diminuindo sua concentração
plasmática.
3. Fluconazol
É um triazol com apresentação farmacológica para administração por via oral
(comprimidos de 50, 100 e 200 mg) e endovenosa (ampolas de 200 mg). Por ser
hidrossolúvel tem absorção oral independente do pH, se liga pouco a proteínas plasmáticas
(11%), é excretada quase que totalmente por via renal e tem boa penetração tecidual,
inclusive do sistema nervoso central. Atinge altas concentrações plasmática (10 g/mL) em
2 a 4 horas após sua administração, com meia vida de 22 a 31 horas. Essas características
fazem com que essa droga seja de primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose
e Candidíase oral, esofágica e vaginal, embora seu espectro de ação seja semelhante ao do
cetoconazol. As doses recomendadas para adultos giram em torno e 100 a 200 mg, uma vez
ao dia, até a resolução do quadro, podendo ser feita, na dependência da gravidade da
doença, por via oral ou endovenosa, quando se recomenda velocidade máxima de infusão
de 200mg/hora. Para crianças a dose recomendada é de 3mg/kg/dia. A administração de
dose única de 150 mg é eficaz na candidíase vaginal não complicada. Também apresenta
efeitos indesejáveis como: distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos), rash cutâneo,
elevação dos níveis de transaminases, cefaléia e convulsões, teratogênese e apresenta pouco
efeito sobre a inibição da síntese de esteróides humanos. Pode ser eliminado por
hemodiálise ou diálise peritoneal. Sobre interações farmacológicas, essa droga aumenta o
efeito de anticoagulantes orais e pode aumentar as concentrações plasmáticas (portanto a
toxicidade) da ciclosporina, da fenitoína e dos hipoglicemiantes orais. A rinfampicina
diminui a semi-vida de eliminação do fluconazol e as tiazidas aumentam a concentração
plasmática desse triazol.
4. Itraconazol
É um triazol que esteve durante muito tempo disponível em cápsulas (100 mg) e,
mais recentemente, em solução oral e endovenosa. A absorção oral da droga em cápsulas é
feita em meio ácido e melhora quando administrada próxima ou junto às refeições. As
soluções endovenosa e oral contêm ciclodextrina, a qual confere 30% a mais de
biodisponibilidade, estabiliza o medicamento e aumenta sua absorção, resultando em
maiores níveis séricos e teciduais do itraconazol. As concentrações de itraconazol no
fígado, pulmão e nos superam o nível sérico, porém não possui penetração no sistema
nervoso central. Porque o itraconazol é metabolizado pelo fígado e a ciclodextrina é
17
excretada pela urina, a droga deve ser usada com precaução em pacientes com função renal
reduzida, portanto, esta droga é contra-indicada na presença de nefrotoxicidade (clearence
de creatinina menor que 30 mL/min). Tem um amplo espectro de atividade, mas não é mais
eficaz para candidíase que a anfotericina B, e atua bem sobre outras micoses sistêmicas
como histoplasmose, blastomicose, cromoblastomicose e aspergilose, além de atuar em
onicomicoses. As doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de duração do
tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar 10 meses ou mais em
casos de cromoblastomicose. Como apresenta semi-vida de 20 a 64 horas, e permanece
durante semanas na epiderme, pode ser utilizado em esquema de pulsos. Os efeitos
adversos ao itraconazol incluem náuseas, dor abdominal, insuficiência hepática, prurido,
rash cutâneo, cefaléia, tontura e, a doses muito altas, hipocalemia e edema. Pelo seu efeito
teratogênico não é indicado para tratameno de onicomicose durante a gestação. As
alterações endócrinas são muito raras. Devido seu metabolismo estar ligado ao sistema
enzimático do citocromo P-450 (CYP3A4), o itraconazol é associado com múltiplas
interações com outros medicamentos, ou elevando a concentração do fármaco associado
(alcalóides da vinca, alprazolam, bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos,
ciclosporina, diazepam, digoxina, fenitoína, haloperidol, indinavi, metilprednisolona,
quinidina, sulfonilureias, terfenadina, varfaqrina, verpamil) ou induzindo sua baixa
concentração (antiácidos, bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores da bomba de
prótons, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, isoniazida, rifampicina, indinavir).
•
5. Voriconazol
É o derivado triazol de segunda geração mais difundido no mercado atual,
disponível para administração por via oral ou intravenosa. A absorção não depende de
acidez gástrica e a biodisponibilidade da droga oral é boa ( 85%). Alcança níveis inibitórios
para fungos no encéfalo e no líquor. È ativo contra várias espécies de Candida, inclusive C.
krusei e C. glabrata, espécies naturalmente resistentes ao fluconazol, porém bloqueia mais
intensamente a síntese do ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser
fungicida. Demonstra excelente atividade in vitro contra espécies de Aspergillus resistentes
à anfotericina, e contra uma variedade de outros fungos filamentosos como: Fusarium,
Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris, Sedosporium e Pseudoallescheria. A dose preconizada
para adultos é de um comprimido VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg para pacientes
com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentração sérica máxima de 4 a 6
g/mL. É metabolizado e excretado pelo fígado. Além dos efeitos adversos comuns aos
outros azóis cerca de 30% dos pacientes apresentam distúrbios visuais transitórios
(discriminação de cores alterada, visão borrada, fotofobia), especialmente na primeira
semana de terapia. A maior indicação de uso dessa droga é para aspergilose invasiva,
fusariose ou para diversas infecções oportunistas graves (por Candida krusei, C. glabrata
ou fungos filamentosos) em pacientes neutropênicos. Como é uma droga de uso recente,
pouco se conhece sobre interações medicamentosas distintas das já observadas com os
outros azóis. Na atualidade seu uso tem sido restringido pelo seu alto custo.
6. Ravuconazol e Posaconazol
São derivados triazóis de segunda geração que apresentam in vitro um largo
espectro de atividade, particularmente contra espécies de Candida e Fusarium. Apresentam
biodisponibilidade oral adequada.Ensaios clínicos com esses agentes estão sendo realizados
no momento.
18
Para efeito de comparação, são apresentados nas Tabelas 3 e 4, um resumo das
principais propriedades farmacocinéticas e interações medicamentosas, apresentadas pelos
azóis de uso sistêmico.
Tabela 3. Propriedade farmacocinéticas de azóis de uso sistêmico.
Propriedade
Formulação (uso sistêmico)
Biodisponibilidade oral
Ligação protéica
Vd – L/kg
[plasmástica] max g/ml após 200mg VO
Tmax (h)
Meia vida
% inalterada na urina
Remoção por diálise peritoneal
Remoção por hemodiálise
[LCR]
Cetoconazol
oral
75%
99%
0,35
1,5 - 3,1
1–4h
7 - 10 h
2 -4%
Não
Não
< 10%
Fluconazol
oral, IV
90%
11%
0,7 - 0,8
10,2
2–4h
22 - 31 h
80%
Sim
Sim
> 70%
Itraconazol
oral, IV
70%
99%
10,7
0,2 – 0,8
4–5h
24 - 42 h
< 1%
?
Não
< 1%
Voriconazol
oral, IV
> 85%
60%
2-4
4-6
<2h
6–9h
< 5%
?
?
> 50%
Tabela 4. Interações medicamentosas com azóis de uso sistêmico.
Diminuição da [plasmática] do azol
Ação por:
Diminuição
absorção
Aumento
metabolismo
Droga
Antiácidos
Bloqueadores H2
Sucralfato
Isoniazida
Fenitoína
Fenobarbital
Rifampicina
Importante
Ceto e Itra
Ceto e Itra
Potencial
Ceto
Ceto
Ceto e Itra
Itra
Ceto e Itra
Fluco
Aumento da [plasmática] de outras drogas
Droga
Ciclosporina
Digoxina
Fenitoína
Tolbutamida
Terfenadina
Astemizol
Warfarina
Importante
Ceto
Ceto e Fluco
Potencial
Itra e Fluco
Itra
Itra
Ceto, Itra e Fluco
Ceto e Itra
Ceto e Itra
Ceto, Itra e Fluco
Alilaminas
São quimioterápicos sintéticos derivados do naftaleno com uma cadeia lateral
insaturada amínica. São compostos lipossolúveis, o que determina sua grande deposição em
membranas biológicas. Seus principais representantes são: naftilina, butenafina e
terbinafina (Figura 8), que começaram a serem comercializados na década de 1990. As
duas primeiras são disponibilizadas apenas para uso tópico, enquanto a última é encontrada
em formulações para uso tópico e oral.
Figura 8. Estrutura química das alilaminas.
19
Mecanismo de ação e resistência: As alilaminas inibem, de forma não competitiva e
reversível, a epoxidação do escaleno que é uma da etapa da biossíntese do ergosterol
anterior a atingida pelos azóis (Figura 6). Essas drogas têm atividade fungicida
principalmente por acúmulo de escaleno, mas também por privação de esteróis na
membrana citoplasmática causada pela interferência nessa via biosintética.
Terbinafina
Espectro de ação e resistência: Essa droga é ativa contra todos os dermatófitos, fungos
filamentosos como Aspergillus, leveduras do gênero Candida e em menor grau a fungos
dimórficos como Sporothrix schenckii. O uso dessa droga em menor escala comparado ao
dos poliênicos e azóis, por enquanto revela que a resistência não é um fenômeno freqüente,
porém algumas amostras de Candida glabrata e Cryptococcus são naturalmente resistentes,
possivelmente por superprodução de bombas de efluxo da droga (genes CDR).
Farmacocionética: Após administração oral, terbinafina é rapidamente absorvida, atingindo
concentração plasmática máxima de 0,8 a 1,5 g/mL após dose simples de 250 mg. Por
administração tópica é absorvido menos de 5%. Apresenta biodisponibilidade de 70 a 80%,
ligação de 99% a proteínas plasmáticas, Vd de 30 L/kg e vida média de excreção superior a
3 semanas. Por ser altamente lipofílica apresenta altas concentrações no tecido adiposo e
em camadas córneas (pele, unhas e cabelo), e uma redistribuição lenta dos sítios periféricos
para o compartimento plasmático central. Não se concentra no tecido nervoso. O
metabolismo da terbinafine não é dependente do sistema de citocromo P-450, mas é feito
extensivamente no fígado, com subseqüente excreção pela urina (70%) e fezes (20%). .
Efeitos adversos: A sensibilidade da escaleno epoxidase de fungos as alilaminas é muito
superior a de mamíferos e essa enzima não é dependente do citocromo P-450, assim, os
efeitos adversos ocasionados por essas drogas relacionados ao metabolismo de cortisol e
testosterona são quase inexistentes. O que tem sido relatado são distúrbios gastrointestinais
(náuseas, vômitos, e diarréia) em 5% dos pacientes, rash cutâneo e reações de
hipersensibilidade em 3% dos pacientes, e em menor proporção: hepatite, pancitopenia,
reações de fotosensibilidade e perda de cabelo. Não é indicada durante a gestação por
possíveis efeitos teratogênicos, embora passe a placenta e seja excretada pelo leite materno.
Interações medicamentosas: A terbinafine é capaz de potencializar os efeitos antifúngicos
dos azóis e da anfotericina B, o que possibilita a terapia em combinação de drogas,
especialmente contra infecções por Aspergillus. A rifampicina e os antidepressivos
tricíclicos podem reduzir as concentrações circulantes de terbinafina, enquanto a cimetidina
aumenta os mesmos.
Uso terapêutico: Desde sua introdução na prática médica, em 1991, a terbinafina por via
oral ou tópica tem sua principal indicação para o tratamento de micoses cutâneas da pele e
unhas causadas por dermatófitos. Pode ser indicada também para o tratamento da pitiríase
vesicolor, da candidíase superficial (intertrigo e onicomicose), da esporotricose em
pacientes com intolerância ao iodeto de potássio e da aspergilose, como 3ª opção. Para o
tratamento sistêmico em adultos é recomendada dose de 250 mg uma vez ao dia, e para
crianças dose de 3,5 mg/kg/dia. O tratamento local é feito com creme, gel ou loção a 1%
aplicada no local de infecção uma vez ao dia. Embora seja rapidamente absorvida, a ação
antifúngica plena da terbinafina é atingida em 2 semanas, em decorrência do tempo que
20
leva para acumular o escaleno nas membranas, o que interfere diretamente com a duração
do tratamento.
Tolnaftato
É um tiocarbamato (Figura 9) de uso tópico introduzido na década de 1960, que a
exemplo das alilaminas age inibindo, de forma não competitiva, a escaleno epoxidase,
interferindo dessa forma com a biossíntese do ergosterol. Tem uma ação predominante
sobre dermatófitos (Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton), com pouca afinidade
pela de enzima de leveduras (Candida) e fungos dimórficos. Está disponível em
concentração de 1% nas formas de creme, gel, pó e solução, associado ou não a corticóides,
a agentes queratinolíticos (ácido salicílico), e a antibióticos poliênicos (nistatina) com quem
compartilha ação sinérgica. Recomeda-se aplicações de 2 a 4 vezes ao dia, por 7 a 21 dias.
Atua como fungistático impedindo a divisão das hifas germinativas de tal forma que a
eliminação do patógeno se dá por associação com a descamação da pela e a atividade
imune do hospedeiro. Para tinea pedis, principal indicação, são relatadas taxas de cura de
até 80%.
Figura 9. Estrutura química do tolnaftato e amorolfina
Amorolfina
É uma morfolina sintética (Figura 9), de uso tópico, também introduzida na década
de 1990, que atua em duas etapas sucessivas da biossíntese do ergosterol, mediadas pelas
enzimas 14 redutase (ERG24) e 7- 8 isomerase (ERG2), de forma não competitiva e
reversível (Figura 6). Tem efeito fungistático sobre dermatófitos e leveduras do gênero
Candida, sem relatos de resitências até o momento. Após aplicação tópica de cremes
(0,25% - 1 vez ao dia) ou de esmaltes (5% - 1 vez por semana) apresenta deposição no
estrato córneo e unhas, com absorção sistêmica de 4 a 10%, dos quais 80% se recuperam na
urina e 20% nas fezes. A duração do tratamento pode durar de 2 a 6 meses, na dependência
do local acometido. Como efeitos adversos são descritas apenas irritações locais em
decorrência do veículo alcoólico, e não são relatadas interações medicamentosas
importantes. Está contra-indicada em casos de hipersensibilidade, na gestação e durante a
amamentação.
21
Ciclopirox/olamina
È uma hidroxipiridona (Figura 10), de uso tópico, que quela íons di e trivalentes
necessários para as atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das células fúngicas, que
assim deixa de captar aminoácidos e nutrientes, inibe a síntese de parede e estaciona seu
ciclo celular na fase G1 e S. É indicada para o tratamento de micoses cutâneas causadas por
dermatófitos e leveduras, com relatos de taxas de cura de até 90%, e para tratamento da
pitiríase versicolor. Está disponível na forma de creme e loção a 1% ou como xampu de 1 a
3%. Deve ser aplicado 2 vezes ao dia, e a duração do tratamento depende do local
acometido. Penetra até a derme e se concentra nos folículos pilosos e glândulas sebáceas,
com absorção mínima a partir desses sítios. Pode causar hipersensibilidade local.
Figura 10. Estrutura química da ciclopirox/olamina e da griseofulvina.
Griseofulvina
É um antibiótico produzido por Penicillium griseofulvum, representado por um
benzofurano (Figura 10), insolúvel em água, lançada para uso clínico em 1958.
Mecanismo de ação: Após penetrar na célula por um mecanismo energia-dependente, no
núcleo interage com a tubulina dos microtúbulos desfazendo o fuso mitótico, inibindo a
multiplicação do fungo (efeito fungistático) e produzindo células multinucleadas. A
interação com tubulina se dá em sítios diferentes dos da colchicina e dos alcalóides da
vinca, drogas antiblásticas que têm ação semelhante. Tem afinidade pelas células da pele
precursoras de queratina, fixando-se a elas com grande intensidade, de modo que quando
estas se desenvolvem a droga permanece unida a queratina da pele, das unhas e do cabelo,
tornando-as resistentes a invasão e a ação destruidora do fungo. A medida que cresce o
novo tecido, este vai deslocando e eliminando o infectado, motivo pelo qual a cura requer
várias semanas ou meses, de acordo com a velocidade de troca do tecido doente.
Espectro de ação e resistência: A griseofulvina tem atividade seletiva para dermatófitos,
atuando sobre todas as espécies dos gêneros Microsporum, Trichophyton e
Epidermophyton. Para esses fungos o fenômeno de resistências é muito raro, mas acreditase que para outros fungos (demais fungos filamentosos, fungos dimórficos e leveduras)
22
para os quais não apresenta atividade, o mecanismo de resistência envolve os sistemas de
bombas de efluxo de drogas, especialmente os transportadores ABC.
Farmacocinética: A lipossolubilidade da griseofulvina determina que sua absorção
gastrointestinal seja muito variável. Para melhorar a biodisponibilidade oral, são utilizadas
partículas ultramicrocristalinas, que em associação com a ingesta de alimentos gordurosos,
melhoram a absorção por facilitar o contato da droga com a superfície absortiva. Após 4
horas da administração oral de dose de 0,5 g observa-se concentração sérica máxima de 1
g/mL, com meia-vida plasmática de 1 dia. Apresenta boa distribuição pelo organismo com
Vd de 1,2 a 1,4 L/kg, e se deposita na camada córnea (ligação à queratina) em elevadas
concentrações. É metabolizada no fígado, sendo que 50% de seu principal metabólito, a 6metilgriseofulvina, é excreta na urina.
Efeitos adversos: São diversos, envolvendo distúrbios gastrointestinais (resssecamento da
boca, náuseas, vômitos), hepatotoxicidade e alteração nas porfirias, neurológicos (cefaléia
em 15% a 50% dos pacientes, neurite periférica, letargia, confusão, fadiga, síncope,
vertigem, visão embaçada, edema macular transitório), dermatológicos (urticária,
fotossensibilidade), hematológicos (diversas citopenias), renais (albuminúria e cilindrúria),
além de efeito teratogênico e carcinogênico.
Interações medicamentosas: Como a griseofulvina causa indução do sistema microssomal
ela diminui a concentração de anticoagulantes como a warfarina e de ciclosporina, reduz a
ação dos anticoncepcioais orais estrogênicos, mas aumenta os efeitos do álcool. O
fenobarbital diminui os níveis de griseofulvina.
Uso terapêutico: Indicação específica para o tratamento sistêmico de dermatofitoses do
couro cabeludo e de lesões extensas de tineas da pele que não regridem bem com uso tópico
de outras medicações. Para onicomicoses, cujo tratamento deve ser sistêmico, a indicação
de primeira escolha recai sobre terbinafina ou itracomazol, ficando a griseofulvina como 3ª
opção. A dose recomendada para adultos é de 500 mg a 1 g por dia e para crianças é de
10-15 mg/kg/dia, sempre em duas tomadas ao dia, junto com alimentos gordurosos, por
períodos que variam de 1 mês (tinea capitis) a 6 meses (onicomicoses). Seu uso é contraindicado durante a gravidez.
Flucitosina
É uma pirimidina fluorada sintética, análoga à citosina, administrada na forma de
pró-droga, que nas células fúngicas é convertida em 5-fluoruracil (metabólito ativo) por
ação da enzima citosina desaminase. Essa enzima está ausente ou presente em baixos níveis
nas células de mamíferos, o que confere a essa droga uma ação seletiva. Após redução, a 5fluoruracil é convertida em 5-FUMP. Este é incorporado ao RNA (pela síntese de 5-FUTP,
que forma RNAs anômalos, incapazes de formar ribossomas ou ser traduzido em proteínas)
ou é metabolizado a 5-FdUMP, um potente inibidor reversível da enzima timidilato
sintetase, que praticamente anula os níveis de dTTP (Figura 11). A ação fungicida é
decorrente da privação de proteínas essenciais, da interferência com o metabolismo de
pirimidinas e da falta da síntese de ácidos nucléicos.
23
5-Flucitosina
Citosina
desaminase
5-FU
UMP-pirofosforilase
5-FUTP
5-
5-FUDP
-FUDP
RNA
5-FdUMP
dUMP
A
B
Timidilato
sintase
5-FUMP
Ribo-nucleotídeo
redutase
dTMP
Figura 11. Estrutura química da flucitosina (A) e seu mecanismo de ação nos fungos (B)
Espectro de ação e resistência: – Introduzido no mercado primeiramente como
antineoplásico, foi a partir de em 1962 que passou a ser utilizada como antifúngico pela sua
boa atividade contra fungos como: Cryptococcus neoformans, Candida spp, agentes de
cromoblastomicose (Phialophora spp) e Aspergillus spp. Infelizmente muitas espécies ou
são naturalmente resistentes ou desenvolvem resistência secundária com alterações nos
níveis da concentração inibitória mínima (CIM) da ordem de 256 vezes (de 2,5 para 640
g/mL). Cerca de 40% das espécies de Candida apresentam esse fenômeno. O mecanismo
da resistência é explicado bioquimicamente pela perda da permease para o transporte da
droga (resistência primária) e pela redução da atividade das enzimas citosina desaminase e
UMP pirofosforilase (resistência secundária). Em virtude dessa alta ocorrência de
resistência, ela é sempre utilizada em associação com outro antifúngico, sendo clássico o
sinergismo oferecido pela anfotericina B ou fluconazol, que ao alterarem a permeabilidade
celular permitem maior penetração da flucitosina no interior da célula fúngica. Essa droga
não é comercializada no Brasil.
Farmacocinética: è uma droga de uso sistêmico que apresenta boa e rápida absorção
gastrointestinal, distribuindo-se amplamente por todo o organismo, com Vd de 0,6 a 0,7
L/kg, biodisponibilidade acima de 80% e ligação a proteínas plasmáticas menor que 4%.
Após 1 a 2 horas da ingestão oral de 100 mg da droga é observada concentração plasmática
máxima de 50-100 g/mL, com meia-vida de 3 a 6 horas em indivídiuos normais, mas
podendo atingir 200 horas em pacientes com insuficiência renal. Apresenta concentração
liquórica de 80% da concentração plasmática e também penetra no humor aquoso e passa a
placenta. Cerca de mais de 75 % da droga é excretada de forma inalterada pela urina, com
depuração semelhante a da creatinina, obrigando a recalcular a dose de administração se o
paciente apresentar função renal diminuída, principalmente quando associada a anfotericina
B que é nefrotóxica. Pode ser eliminada por hemodiálise e diálise peritoneal.
Efeitos adversos: As reações mais graves consistem em distúrbios da medula óssea
(leucopenia, anemia e trombocitopenia) que são reversíveis e dose-dependentes, seguida de
alterações hepáticas (5% dos pacientes apresentam TGO e TGP elevadas) e sintomas
gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarréia, enterocolite grave). A toxicidade é observada
quando as concentrações séricas ultrapassam 100 g/mL, pode ser decorrente da conversão
da droga em 5–FU pelas bactéria intestinais e são mais freqüentes em paciente com
24
insuficiência renal e com imunodepressões de base (AIDS e em tratamentos com radio e
quimioterapia).
Uso terapêutico: Seu uso está indicado, sempre em associação com anfotericina B
desoxicolato ou formulação lipídica, para tratamento da meningite criptocócica em doentes
com AIDS, de infecções por Candida. Para cromoblastomicose pode ser usada
isoladamente, pois seus agentes não apresentam altas taxas de resistência. È apresentada
comercialmente como comprimidos de 500 mg, desvendo ser administrada em doses de
100 a 150mg/kg/dia, divididas em 4 tomadas a cada 6 horas, e passando por ajuste para
pacientes com disfunção renal. È contra-indicada na gestação e durante a amamentação.
Equinocandinas
Há aproximadamente 20 anos foi descoberta uma nova classe de antifúngicos, as
equinocandinas, que são hexapeptídeos cíclicos semi-sintéticos ligados a uma cadeia lateral
de ácido graxo (Figura 12). A cadeia lipídica é essencial para sua atividade. A cilofungina
foi a primeira equinocandina a ser ensaiada clinicamente, mas seu desenvolvimento foi
interrompido em função da toxicidade relacionada ao veículo polietilenoglicol contido na
preparação para injeção intravenosa. Atualmente três gerações de echinocandinas
(caspofungina, micafungina e anidulafungina) chegaram a fase 3 de ensaios clínicos, das
quais a primeira está licenciada para uso clínico (Cancidas ).
caspofungina
polioxina
micafungina
nicomicina
pradimicina
anidulafungina
A
B
Figura 12. Estrutura química dos antifúngicos que inibem a síntese da parede celular, por
impedir a formação de (1,3) D-glucanas (A) ou a formação de quitina (B).
25
A parede celular dos fungos realiza funções essenciais para o desenvolvimento dos
mesmos: dá proteção física contra outros microrganismos ou contra os fagócitos do
hospedeiro, mantém o equilíbrio osmótico da célula, regula a forma da célula e também
intermedia a comunicação entre as células fúngicas e reações enzimáticas. Ela é composta
por uma camada externa de manoproteínas e uma camada interna de polissacarídeos
composta por β(1,3) D-glucana e quitina, com algumas manoproteínas entreleçadas.
Mecanismo de ação: As equinocandinas inibem, de forma não competitiva, a biossíntese
da parede celular do fungo, sendo chamada analogamente de "penicilina para fungos". O
seu alvo de ação, a enzima (1,3) D-glucana sintase, catalisa a polimeralização da glicoseuridina-difosfato (UDP-glicose) em (1,3) D-glucana, essencial para a promoção da
integridade estrutural da parede celular do fungo. Essa enzima não está presente nas células
dos mamíferos. Para leveduras atua como um fungicida por desequilíbrio osmótico
importante, no entanto, para fungos filamentosos equinocandinas inibem a porção apical e
os pontos de ramificação de crescimento das hifas, produzindo bolhas que se rompem, mas
não altera significativamente a pequena síntese de glucanas que ocorre nas porções das
hifas compostas por células mais velhas. Isso faz com que para os testes in vitro o
“endpoint” seja definido pela mudança morfológica e não pelo clareamento do meio de
cultura.
Caspofungina
Espectro de ação e resistência: Caspofungina é um derivado semi-sintético isolado a partir
do produto da fermentação de fungos Glarea lozoyensis, a pneumocandina B. É ativa
contra espécies de Candida (inclusive contra as cepas resistentes aos azólicos de primeira
geração), Aspergillus e Pneumocystis. Não apresenta atividade in vitro contra
Cryptococcus, Fusarium, Rhizopus e Paecilomyces. Seu pouco tempo de uso é insuficiente
para avaliar possível desenvolvimento de resistência nos fungos susceptíveis, mas não se
resistência cruzada com outros antifúngicos.
Farmacocinética: Por apresentar uma má absorção oral, só está disponível para
administração por via parenteral. Apresenta baixa biodisponibilidade, ligação a proteínas
plasmáticas de 96,5%, meia-vida de 9 a 11 horas, Vd de 9,6 L/kg, com má penetração no
líquor. Atinge concentração plasmática de 1,3 g/mL após dosagem de 70 mg. Apresenta
metabolismo hepático, não pelo sistema enzimático do citocromo P-450, mas por ação de
metil-transferases, hidrolases e acetilação, o que não evita interações com drogas indutoras
do metabolismo que aumentam a concentração sérica do antifúngico como: ciclosporina,
rifampicina, dexametasona, fentoína, carbamazepina. A excreção do metabólitos é feita
pela urina e fezes. Insuficiência hepática eleva a concentração plasmática de caspofungina,
mas disfunção renal não altera sua cinética.
Efeitos adversos: Caspofungina causa poucos efeitos adversos relacionados a toxicidade
mediada pelo mecanismo da ação da droga, considerando sua seletividade. Pode
eventualmente provocar reações durante a infusão, pois sua estrutura peptídica possibilita o
aparecimento de sintomas decorrentes da liberação de histamina, ou flbite no local da
aplicação. São relatados mínimos efeitos de mielotoxicidade e nefrotoxicidade.
26
Uso terapêutico: Caspofungina é uma droga bem tolerada utilizada no tratamento de
esofagite e sepsis por Candida, nos casos graves refratários de Aspergilose invasiva e na
neutropenia febril. É administrada por via endovenosa em períodos de uma hora. A dose
recomendada para adultos é de 70 mg no primeiro dia, e de 50 mg nos dias seguintes. Seu
pequeno espectro de ação e seu alto custo restringem seu uso.
Polioxina, Nicomicina e Pradimicina
A polioxina descrita em 1965 e a nicomicina descrita em 1976 são antibióticos
compostos por peptídeos nucleosilados (Figura 12) isolados de Streptomyces cacaoi and
Streptomyces tendae, respectively, descobertos como resultado de um programa criado para
investigar possíveis agentes fungicidas para uso na agricultura. Esses compostos inibem a
síntese de quitina da parede celular, um polissacarídeo essencial para a manutenção da
rigidez da estrutura da parede dos fungos, quem não está presente em células de mamíferos.
Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitina sintase, o UDP-Nacetilglucosamina, impedindo assim a polimerização desse composto e produzindo fungos
com paredes celulares suscetíveis a lise osmótica. Estudos experimentais in vitro ou em
modelos animais têm demonstrado baixa atividade antifúngica desses compostos contra
diversos fungos filamentosos oportunistas, como Aspergillus fumigatus, tendo melhor
efeito na inibição do crescimento de leveduras. Pela especificidade do alvo esperava-se
observar um espectro de atividade muito mais expressivo, e a dificuldade em produzir um
composto estável, numa formulação adequada e a custo razoável, tem impedido avanços
para a utilização terapêutica desses compostos, apesar do conhecimento desse potencial há
quase 30 anos.
A pradimicina apresenta similaridade estrutural com a benanomicina N (Figura 12),
e seu mecanismo de ação é baseado na ligação às manoproteinas que compõem a parede
celular dos fungos, o que causa uma alteração cálcio-dependente na permeabilidade da
membrana. Ela mostra alguma atividade in vivo e in vitro contra Aspergillus, mas estudos
sugerem que ela deva ser utilizada em terapia combinada e não como monoterapia.
Pouco é conhecido sobre a aplicação clínica dessa grupo de antifúngicos.
Sordarinas
Tanto as células dos fungos quanto as dos humanos precisam de duas proteínas, o
fator de alongação 1 (EF1) e o fator de alongação 2 (EF2), para a translocação do
ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica na alongação da mesma durante a síntese
protéica. Uma classe de compostos inibidores seletivos da EF2, derivada do produto natural
sordarino, um diterpeno glicosídico tetracíclico (Figura 13), tem demonstrado atividade
antifúngica in vitro contra uma variedade de fungos patogênicos, inclusive Candida
albicans resistentes ao fluconazol e itraconazol, Cryptococcus neoformans e Pneumocystis
carinii. As propriedades toxicológicas destes compostos foram analisadas em estudos préclínicos in vivo e in vitro. Até o momento, não foi encontrada nenhuma evidência de
genotoxicidade ou de clastogenicidade em cultura de linfócitos humanos, além de serem
bem tolerados por cães e ratos.
27
Figura 13. Estrutura química das sordarinas
Em decorrência do avanço da tecnologia, as doenças infecciosas estão entrando em
uma nova era, a idade “dourada” da micologia. Com isso, o interesse pelo desenvolvimento
de uma nova geração de antifúngicos começou a despontar. As formulações lipídicas da
anfotericina B, os azólicos intravenosos de 2ª geração e as equinicandinas vêm trazendo
boas expectativas terapêuticas para nesse novo cenário. O papel destes novos agentes,
utilizados em esquema único ou em combinações, ainda está por ser definido, em futuro
próximo. Em fase inicial de estudo estão outras possíveis opções de tratamento que incluem
os peptídeos antifúngicos, como as sordarinas, e a associação com imunoestimulantes,
especialmente as citocinas. Investimentos significativos são necessários para o
desenvolvimento da próxima geração de antifúngicos, que se somará às opções atualmente
disponíveis, para enfrentar a emergência dos fungos na patologia humana, particularmente
no paciente hospitalizado.
A seguir, como forma de revisão comparativa, são apresentadas tabelas com os
principais dados abordados (segundo Dodds Ashley et al, 2006).
Toxicidade comparativa dos antifúngicos
Tipo de toxicidade
Hepática
Nefrotóxica
Hematológica
Teratogênica
Relacionada a infusão
Anormalidades*
eltrolíticas
AMB
++
++++
+
+
+++
+++
ABCD
++
+++
+
+
+++
++
ABLC
++
+++
+
+
+++
++
LAB
++
++
+
+
++
++
5-FC
++
+++
+++
NA
+
Fluco
+
+
NR
++
NR
Itraco
+
NR
++
-
Vorico
+
NR
++
NA
NR
AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B
lipdica, LAB = anfotericina B lipossomal.
Grau de toxicidade: (+) médio, (++) moderado, (++++) grave.
NA = dado não avaliado pela falta de formulação, NR = não relatado.
* = inclue hipocalemia e hipomegnesemia
Caspo
+
+
+
+
28
Farmacocinética comparativa dos antifúngicos
Parâmetro
farmacocinético
Biodisponibilidae oral %
Efeito do alimento
Total Cmax g/mL
Ligação a proteínas %
Penetração no LCR %
Penetração no humor
vitreo %
Penetração na urina %
Metabolismo
Eliminação
Meia vida, horas
AMB
ABCD
ABLC
LAB
5-FC
Fluco
Itraco*
Vorico
Caspo
5
NA
0,5-2
95
0-4
0-38
5
NA
4
95
5
0-38
5
NA
131
95
5
0-38
5
NA
0,1
95
5
0-38
80
NE
80
4
75
49
95
NE
07
10
60
28-75
50
ES
11
99,6
10
10
96
ES
4,6
58
60
38
5
NA
0,83
84
5
0
3-20
Hep
Fezes
50
5
Unk
Unk
30
5
Unk
Unk
173
4,5
Unk
Unk
125
90
ntes
renal
3-6
90
Hep
Urina
31
1-10
Hep
Hep
24
2
Hep
Reanl
6
2
Hep
Urina
30
AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B
lipídica, LAB = anfotericina B lipossomal. NA = estômago vazio, NA = nao aplicavel. , NE =
sem efeito, * = resultado de solução oral
Custo atual dos antifúngicos
Antifúngico
Via Dose
Custo (US$)
Apresentação
Custo (R$)
Anfotericina B desoxicolato
Anfotericina B lipossomal
Anfotericina B lipídica
Anfotericina B coloidal
Cetoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Voriconal
Caspofungina
Terbinafina
18-30,00
942-1319,00
565-942,00
446-480,00
15-30,00
26-52,00
14-49,00
50-75,00
288-460,00
28-40,00
50 mg (1 amp)
50 mg (1 amp)
100 mg (1 amp)
100 mg (1 amp)
200 mg (10 cp)
100mg (10 cp)
100 mg (14 cp)
200 mg (14cp)
50 mg (1 amp)
250 mg (1 amp)
22,00
1296,00
1987,00
1379,00
29,00
198,00
140,00
3750,00
2228,00
75,00
IV
IV
IV
IV
VO
VO
VO
VO
IV
VO
1–1,5 mg/kg
3-5 mg/kg
5 mg/kg
3-4 mg/kg
200-400 mg
200-400 mg
200–400mg
200 mg
50-70 mg
250 mg
Espectro de atividade antifúngica contra os fungos mais freqüentes
Fungo
Candida spp
Candida albicans
Candida glabrata
Candida krusei
Candida lusitanea
Cryptococcus
Paracoccidioides
Coccidioides
Blatomyces
Histoplasma
Sporothrix
Dermatófitos
Aspergillus
Fusarium
Scedosporium
Zygomicetos
Febre em
neutropênicos
AMB*
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
5-FC
+
+
+
+
+
+
-
inclui formulações lipídicas
Fluco
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Itraco
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
Antifúngico
Vorico
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
Caspo
+
+
+
+
+
+
+
Griseo
+
-
Terbina
+
+
-
29
Principais antifúngicos utilizados no tratamento das micoses
Micose
1ª escolha
2ª escolha
Pitiríase versicolor
Dermatofitose pele glabra
Tinea unguem
Tinea capitis
Onicomicose por Candida
Candidíse vulvovaginal
Candidíase orofaringea
Candidíase esofágica
Candidíase invasiva
Cromomicose
Esporotricose
Feohifomicose
Hialohifomicose
Aspergilose invasiva
Fusariose
Mucormicose
Criptococose
Paracoccidioidomicose
cetoconazol, itraconazol, fluconazol
terbinafina, tolnaftato
terbinafiona, itraconazol, amorolfina
griseofulvina, cetoconazol
terbinafina, itracionazol
fluconazol, azóis tópicos, nistatina
fluconazol, itraconazol
caspofungina, anfotericina B-d
casopfungina, anfotericina B, itraconazol
itraconazol
iodeto de potásio, itraconazol, anfoteriocina B-d
itraconazol, anfotericina B-d + flucitosina
itraconazol, voriconazol, anfotericina B-l
voriconazol, itraconazol, anfotericina B-d, caspofungina
voriconazol, anfotericina B-l
anfotericina B-d
anfotericina B-d + flucitosina, fluconazol, voriconazol
itraconazol, Anfoteericina B-d, Sulfametoxazol +
trimetoprim
itraconazol, anfotericina B-d B, fluconazol
itraconazol, anfoteriocina B-d, fluconazol
itraconazol, anfotericina B-d
azois tópico, terbinafina tópica
azóis tópicos, fluconazol
fluconazol
cetonazol, itraconazol
cetoconazol
cetoconazol, itraconazol
cetoconazol, nistatina
fluconazol
anfotericina B-l
anfo B-d + flucitosina
fluconazol, terbinafina
cetoconazol, anfotericina B-l
anfotericina B-d
anfotericina B-d
anfotericina B-d
anfotericina B-l
anfotericina B-l, itraconazol
cetoconazol
Histoplasmose
Coccidioidomicose
Blastomicose
Anfotericina B-l, cetoconazol
Anfotericina B-l, cetoconazol
Fluconazol, Cetonazol
Anfotericina B-d = Anfotericina B desoxicolato
Anfoteericina B-l = qualquer formulação lipídica de Anfotericina B
Nuclear
division
Nuclear division
Griseofulvin
Griseofulvin
30
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