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RELATOS DA 6a CONFERÊNCIA SOBRE PUBERDADE
26-28 de Maio 2005– Evian – França
Organizado pelo Dr. Michel L. Aubert
Reportado pelo:
• Dr. Marilia Martins Guimarães (Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ- Endocrinologia e Endocrinologia Pediátrica, Brasil)
• Dr. Sofia Helena Lemos Marini (Universidade Estadual de Campinas UNICAMP - Endocrinologia Pediátrica, Brasil)
• Dr. Ivo Jorge Prado Arnhold (Universidade do Estado de São Paulo-USPEndocrinologia, Brasil)
O encontro foi apresentado em Sessões que agrupavam tópicos.
1a Sessão:
Puberdade em uma perspectiva de desenvolvimento. Relações com outros eventos da
vida.
Apresentado por Ken Ong (UK), John H. Himes (USA), Loudes Ibañez (ES), Peter D.
Glukman (NZ) e Henriette Delemarre-Van de Waal (HO)
Foi abordado o problema da tendência secular de avanço da idade aa menarca. Em vários
países ainda está ocorrendo e em outros este fenômeno não é mais observado, havendo algum
paralelismo entre o “status” do desenvolvimento do país e a estabilização da idade da
menarca. Foi considerado que o fator nutricional e o tamanho dos indivíduos, vem se
modificando através dos séculos e fariam parte de um conjunto de influências sobre a
puberdade (Ken Ong). John H. Himes alertou que para a puberdade ocorrer existe a
necessidade de estarem prontos o cérebro e o estado metabólico para que o indivíduo possa ter
reservas para a reprodução. Comentou ainda que a avaliação americana baseada no estudo de
Hermann-Giddens, da ocorrência da menarca em idade mais baixa, principalmente nas afroamericanas, coincide temporalmente com o aumento da obesidade e do tamanho do corpo.
Ibañez enfocou que a puberdade estaria relacionada ao crescimento pré-natal e sua evolução
pós-natal imediata. Assim no retardo de crescimento intra-uterino ocorreria puberdade
precoce tanto em meninos quanto nas meninas e na adolescência as meninas apresentariam
anovulação que poderia ser corrigida com o uso de Metformina. As crianças nascidas
pequenas para a idade gestacional com recuperação nutricional, apresentariam pubarca
precoce, puberdade normal mas de evolução rápida. Os PIG sem recuperação apresentariam
puberdade normal mas sem estirão puberal. Gluckman avaliou a puberdade desde o período
paleotítico informando que nesta época com uma expectativa de vida pequena, a puberdade
provavelmente ocorreria mais cedo. Com a evolução do homem, esta atrasou-se até que o
indivíduo estivesse pronto socialmente para a reprodução. Nos tempos atuais, esta ocorrendo
um fenômeno que ele denominou de “mismatch”, pois o psico-social atrasou e a menarca
adiantou. Van de Waal fez a integração referindo que existem padrões diferenciados de
evolução da puberdade numa mesma população. Refere que em relação aos meninos ocorreu
até mesmo um atraso e também valoriza a mudança de peso.
2a sessão
Puberdade numa perspectiva mecanística. Aspectos genéticos e neuroendócrinos.
Apresentado pelos Drs Allan Herbison (NZ), Kathleen Whitlock (USA), Sergio R. Ojeda
(USA), Nelly Pitteloud (USA), William Crowley (USA), Ilpo Huhtaniemi (UK).
Foi colocado que os mecanismos que deflagram a puberdade ainda permanecem mal
entendidos, mas participam ativamente destes os aminoácidos neurotransmissores GABA e
glutamato. A queda dos níveis de GABA é a sinalização para os neurônios liberadores de
gonadotrofinas e é fundamental para a maturação do circuito. Ocorreria também um aumento
em 50% dos aminoácidos glutaminérgicos, após a puberdade, apesar do GnRH receber outros
impulsos. A kisspeptina, o neuropeptídeo ligante para o GRP54 e a quantidade de neurônios
GnRH que respondem a neurokisspeptina aumentam em 90% nos adultos (Herbison). A Dra.
Whitlock, explicando a relação entre o nervo olfatório e os neurônios GnRH, acrescentou que
os neurônios de GnRH teriam mais de uma via de formação, devido aos seus estudos da
mutação do gen KAL 1. A Dra. Pitteloud apresentou que mutações do FGFR-1 (KAL-2), são
de transmissão genética dominante e levaria a uma forma clínica diferenciada da Síndrome de
Kallmann com variados aspectos de desenvolvimento puberal, sem anosmia e alta frequência
de fenda palatina embora os portadores possam ser assimtomáticos. Ojeda enfatizou que o
principal impulso controlando a secreção de GnRH na puberdade é providenciado pela ação
glutaminérgica e os neurônios kisspetina/metastina. Mas refere a inferência de outros gens
como o TTF1, EAP –1 e Transforming Growth Factors e ..-Os gensKiss1 e GRP54,
aumentariam sua expressão na puberdade influenciariam no início da puberdade, a kisspeptina
também aumentaria na puberdade e o SynCAM, poderia regular a função do GnRH, através
da adesão celular. Assim para a puberdade feminina sugere o seguinte mecanismo: a)
Mudanças coordenadas na comunicação trans sináptica e na sinalização glia-neurônio. B)
Mudanças na adesividade célula a célula e c) uma cascata de eventos no nível de controle
transcripcional afetando a atividade dos gens subordinados ao controle de neurônio paraneurônio, e neurônio-glia numa comunicação bi-direcional. O Dr. William Crowley
apresentou a importância do GPR54 e seu ligante a kisspeptina como a chave para o início da
maturação sexual, referindo que mutações no receptor do GPR54 levam a uma forma
autosômica recessiva de hipogonadismo hipogonatrófico em ambos os sexos. Referiu que o
GPR54 e a metastina fazem parte da cascata de elementos regulatórios dos neurônios de
GnRH , assim como da leptina e seu receptor. O Dr. Ilpo Huhtaniemi referiu que mutações
ativadoras nos receptores LH podem levar ao desencadeamento de puberdade precoce
periférica em meninos, não sendo descrito este tipo de mutação em meninas. Já as mutações
inativadoras do receptor de FSH podem levar a oligospermia e não azoospermia. Referiu
também que a inativação de LH/LHR leva no homem ao pseudohermadfroditismo, com
diferenciação inicial das células de Leydig e posterior hipoplasia destas células e perda de
maturaçãoda puberal. Nas mulheres levaria a maturação sexual atrasada, oligo ou amenorréia
e infertilidade.
3a Sessão
Puberdade em uma perspectiva mecanística. modelo animal.
Apresentado pelos Drs. Robert A. Steiner (USA), Tony M. Plant (USA), Brandon M.
Nathan(USA), Douglas L. Foster (USA), Cheryl L Sisk (USA) e Edward O. Reiter(USA).
Robert Steiner apresentou o relacionamento da expressão do mRNA do Kiss 1 com os
esteróides sexuais, em camundongos, mostrando que a castração aumenta a expressão do
mRNA do Kiss1 e a reposição com esteróides (tanto com estrogênio como testosterona)
diminuí esta expressão. Sugeriu também que o GnRH tem o desenvolvimento programado.
Foster referiu que em carneiros a puberdade masculina ocorre antes da feminina e a
quantidade de testosterona em um período seria crítica para determinar o padrão de puberdade
masculina ou feminina. Após o nascimento haveria queda dos níveis de testosterona e do
número de sinapses e que o sexo feminino apresenta maior número de sinapses que o
masculino. Sisk apresentando como modelo o hamster informou que este tem primeiro o
comportamento sexual e posteriormente é que ocorre a puberdade.
4a Sessão
Sessão de Poster
5a Sessão
Puberdade em uma perspectiva mecanística. nutritiva e de aspectos metabólicos
Apresentado pelos Drs. Sebastien G. Bouret (FR), Manuel Tena-Sempere (ES); François
P. Pralong (Suíça); David B. Dunger (UK), Selma F. Witchel (USA
Bouret estudando ratos observou que os circuitos entre o hipotálamo e o núcleo arqueado são
imaturos até a terceira semana de vida e sugere que para que haja o desenvolvimento normal
deste circuito é necessário que seja normal o pico de leptina que ocorre entre o 4o e 16o dia e
concluiu que qualquer alteração neste período da vida poderia alterar o funcionamento deste
circuito posteriormente. Tena-Sempere relatou suas pesquisas entre os hormônios
gastrointestinais (grelina, PYY3-36, P4436-6, Pré e Prógrelina) que são ligantes do GH,
Tena Sempere relata seu estudo sobre os hormônios gastro-intestinais (grelina, PYY3-36,
<P4436-6, Pré e Pró-grelina) os quais são ligantes do receptor do secretagogo do hormônio de
crescimento (GHS-R), existindo dois receptores para a grelina Ia e Ib, referindo que a grelina
interfere na ação das gonadotrofinas e na secreção de prolactina. Pralong iniciou comentando
que alimentação é igual a reprodução e estudos em ratos observou que nos neurônios de
GnRH existe um receptor Y1 do NPY e este receptor seria crucial para o controle do início da
puberdade e manutenção das funções reprodutivas pela leptina. Observou também que o
hiperinsulinismo era acompanhado de picos de LH e que existe uma interação entre as vias
sinalizadoras dos receptores de insulina e leptina. Finalizou colocando a hipotese de que os
sinais metabólicos que incluem a insulina, leptina e outros hormônios agiriam na ativação do
eixo gonadotrófico. Dunger abriu a palestra falando sobre o paralelismo entre o tempo de
crescimento, a alta estatura e a puberdade mais cedo observada nas crianças obesas e o
inverso ocorrendo nos magros, mostram que a idade da puberdade está relacionada ao precoce
ganho de peso na infância. Assim na Inglaterra a puberdade mais cedo é observada nas PIGS
que fazem catch-up. Estes PIGs apresentam hiperinsulinismo e desenvolvimento da síndrome
metabólica, pois haveria aumento de GHBP, que correlacionaria com IGF-I aumento de peso,
leptina, atividade da aromatase, da 11 beta desidrogenase todos favorecendo o aparecimento
da adrenarca. Os aumentos da leptina e da insulina favoreceriam o início da pulsatilidade do
GnRH, assim o rápido aumento de peso e a puberdade mais cedo estariam associadas com a
perda do estirão puberal. Sugere que a obesidade poderia ser a responsável pela perda da
pulsatilidade de GH e estas crianças se tornariam adultos mais baixos. Witchel falou sobre
puberdade precoce e SOP iniciou referindo que em meninas com pubarca precoce, algumas
desenvolvem a SOP mais cedo e outras desenvolvem a SOP pós-menarca, referiu que existe
uma multifatoriedade da síndrome e sugeriu a existência de 2 gens candidatos. Acredita que
um estaria relacionado a uma mutação heterozigótica na CYP-21 que ocorreria nas meninas
com PP e que evoluem para a SOP e outro (IRS-1 variant) que seria nas mulheres que
desenvolvem a síndrome pós-menarca.
6ª Sessão
Puberdade numa perpectiva da Medicina de Adolescentes
Apresentado pelos Drs. Jay N. Giedd (USA) e Pierre André-Michaud (Suíça).
Giedd estudando RM de crianças e adolescentes, concluí que a maturação cerebral ocorre
entre 4 e 22 anos de idade, sendo que a maturidade plena é atingida aos 25 anos de idade e
que entre 7 e 11 anos, 50% das crianças ainda não apresentam controle fino das mãos.
Observou também que a amigdala cerebral é menor na meninas comparadas aos meninos.
7a Sessão
Puberdade em uma perspectiva mecanística: endocrine disruptors
Apresentado pelos Drs. Jan-Ake Gustafsson (Suécia), Ana Maria Soto (USA), Jorma
Toppari (FIN), Jean Paul Bourguignon (Belgica), Niels E. Skakkebaek (DEN), Richard
Sharpe (UK).
Soto apresentou substâncias consideradas como Endocrine disrurptors, como os
xenoestrogenios, inseticida, antioxidantes, desinfetantes em especial o biphesnol A (BPA). O
BPA entra na composição de plásticos, substâncias utilizadas na odontologia e em potes que
armazenam alimentos e bebidas de uso doméstico. Exposição de roedores ao BPA causa
alteração na diferenciação sexual cerebral, além de aumentar a sensibilidade do tecido
mamário aos estrogênios. Em animais adultos este pode modificar os ciclos estros e a resposta
do LH a castração, sugerindo que os efeitos dependem da susceptibilidade e aumento da
expressão de substâncias semelhantes aos hormônios.. Toppari sugeriu que um dos fatores
que provocam o avanço da idade de puberdade seja a exposição a estes endocrine disrupting
compounds (EDC), mostrando que meninas que imigram ou com seus pais por adoção para os
países do ocidente apresentam este avanço na idade da puberdade e que algumas substâncias
podem ser responsabilizadas como DDT, SDE, Dioxina, chumbo, PBB, PCB e ftalatos. O
mecanismo de base deste fenômeno ainda não está bem elucidado, mas foi demonstrado que
estas meninas apresentavam níveis sanguíneos de OP’DDD mais altos que nas meninas belgas
e sugere que estudos devam ser ampliados neste aspecto. Bourguignon mostrou, que em ratas
pré-púberes, a administração de estradiol ou DDT, durante 5 dias inicialmente aumenta a
freqüência dos pulsos de GnRH, mas sempre som a redução do LH sérico em 15 dias,
indicando uma estimulação hipotalâmica e uma inibição hipofisária. Skakkebaek cita a
diminuição da fertilidade dos casais e o aumento de alterações do trato genital masculino, que
ele propõe classificar como a síndrome da disgenesia testicular. Observou em ratos expostos
a ftalatos in útero, aumento do percentual de criptorquidia e diminuição da distância anogenital, do tamanho do pênis e dos níveis de testosterona livre. Sugere que a exposição ao
ftalato através do leite materno pode diminuir a função da célula de Leydyg em meninos e
deixa algumas perguntas acerca da exposição no início da vida a estes produtos químicos, nos
casos destes distúrbios gônadais. Haveria uma maior exposição intra-útero, ou pelo leite
materno aos EDC e isto poderia afetar a função reprodutiva na puberdade e na vida adulta.
Finaliza comentando se o mundo industrializado está testemunhando um processo em que a
fecundidade humana está declinando, devido a exposição a um ambiente adverso para isto.
8ª Sessão
Puberdade em uma perspectiva terapêutica
Apresentado pelos Drs. Pierre Chatelain (FR), Jeffrey Baron (USA), René Rizzoli
(Suiça), Leo Dunkel (Finlândia), Sabine Heger(Ger), Jean Claude Carel (FR), Edward
Reiter (USA).
Chatelain referindo resultados do KIGS apresentou que a diferença entre o PIG tratado enão
tratado é de 0,5 DF(= 4cm) na dose de 0,2UI/Kg/dia de uso com GH. Comparou a puberdade
entre tratados e não tratados com GH e não existe diferença entre eles e refere que a idade
óssea não deve ser usada como parâmetro de tratamento dos PIGS. Baron acha que o início da
puberdade estaria vinculado a maturação epifisária e apresentou como modelos a puberdade
da hiperplasia adrenal congênita e da baixa estatura idiopática sugerindo que a maturação
esquelética e do eixo ocorrem em paralelo mas independentemente devido a múltiplos fatores.
Rizzoli a respeito do ganho de massa óssea acha que a ingesta nutricional é importante para
modular o potencial genético e que os efeitos já se iniciam no útero. É favorável a
suplementação de cálcio para uma melhor aquisição da massa óssea. Dunkel apresentou o uso
de inibidores da aromatase para melhorar a estatura final. Apresentou inibidores de 3a geração
que seriam o anatrazole e o letrozole, ambos não esteróides e ponto de ação seria na
transformação da androstenediona a estrona e da testosterona ao estradiol, com indicações no
tratamento da testotoxicose familiar e McCune Albright. Foi usado na hiperplasia adrenal
congênita e em adolescentes com baixa estatura e ocorreu um ganho de 5,1cm na altura
prevista em relação ao grupo que usou placebo, esta droga em relação a puberdade foi
observado que ela não precipita a puberdade , mas se esta já se iniciou observa-se uma
evolução mais rápida. Mas o autor encerrou sugerindo que são necessários mais ensaios
clínicos.Reiter e Carel apresentando as experiências americana e européia do tratamento de
GNRH agonista e GH, observaram concordantemente que o ganho é de cerca de 4cm em
relação a estatura prevista.