PI0802256-9

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Relatório Descritivo
FORMULAÇÃO ODONTOLÓGICA ENDODÔNTICA ESTÁVEL E PROCESSO DE
PREPARO DA MESMA
5
Campo da Invenção
A presente invenção situa-se no campo das formulações odontológicas
endodônticas com excipientes introduzidos para aumentar a estabilidade da
10
formulação. Além de conter quatro compostos ativos (com pelo menos um
composto instável, como por exemplo, fotossensível) a presente invenção
contém excipientes que englobam pelo menos um composto com atividade
estabilizante como antioxidante, quelante e/ou conservante.
15
Antecedentes da Invenção
Para realização do tratamento endodôntico de dentes decíduos, há uma
série de fatores que devem ser considerados como: dificuldades na
instrumentação em razão da anatomia interna (canais tortuosos, colaterais,
delta apicais) (Salama et al 1992) foraminas na região de furca (Ringelstein et
20
al 1989; Wrbas et al 1997), e constantes modificações na topografia interna
dos canais durante a rizólise (Goerig et al 1983). Além disso, ao longo dos
anos, o sucesso da terapia endodôntica em dentes decíduos tem sido
dependente da resposta orgânica do paciente, da remoção do máximo de
tecido necrosado e, principalmente, da ação de medicamentos endodônticos
25
que visam preencher e promover a desinfecção do endodonto.
Sendo assim, os materiais de preenchimento endodôntico ganham
destaque para que se aumente a chance do sucesso da terapia endodôntica
em dentes decíduos. O material deve englobar a maior parte dos requisitos
desejáveis, devendo ser: bactericida, bacteriostático, antiinflamatório, inertes
30
ao tecido periapical, reabsorvível, biocompatível, radiopaco, não provocar
coloração ao dente e ser removido facilmente, se necessário (AAPD 2004;
Kubota et al 1992; Rifkin 1980; Garcia-Godoy 1987; ASDC J Dent Child,
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56,117–0,
1989;
Mortazavi
et
al
2004).
Levando-se
em
contas as
características que deve apresentar um material para essa finalidade, a
Formulação odontológica endodôntica ou Pasta Guedes-Pinto com
componentes estabilizantes foi desenvolvida.
5
Diversos materiais indicados para tratamento endodôntico em dentes
decíduos têm sido propostos na literatura, devendo apresentar propriedades
específicas em função da diferença morfológica interna destes dentes e do
processo de reabsorção radicular fisiológica (AAPD 2004; Garcia-Godoy 1987,
Rifkin 1980, ASDC J Dent Child 1989:56:117-0, Mortazavi et al 2004).
10
O formocresol (FC) de Buckley foi um material muito utilizado e proposto
como alternativa por muitos anos (Ranly et al 2000). No entanto, foi proibido
pela International Agency for Research on Câncer (IARC), em 2004, o uso de
materiais que contém formaldeído, como o FC, por ser cancerígeno em
humanos.
15
Atualmente, os materiais comumente utilizados são pastas contendo:
óxido de zinco e eugenol (OZE) (Fuks 2000; Sadrian et al 1993; Wright et al
1994), hidróxido de cálcio [Ca(OH)2] (Bystrom et al 1985; Faria et al 2005; Mani
et al 2000; Siqueira et al 1997; Siqueira Jr et al 2007), e iodofórmio (Ranly et al
2000; Tchaou et al 1995; J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 80B(2), 486-
20
90, 2006, Siqueira Jr et al 2007).
O óxido de zinco e eugenol (OZE) foi o primeiro material recomendado
para o tratamento endodôntico em dentes decíduos com necrose pulpar, tendo
taxas de sucesso de moderada a alta. Possui boa atividade antimicrobiana e
quanto à biocompatibilidade apresenta moderada citotoxicidade (Wright et al
25
1994). Porém, foram expressas preocupações relativas à menor velocidade da
rizólise dos dentes decíduos (Fuks 2000).
O hidróxido de cálcio [Ca (OH)2] tem efeitos antimicrobianos favoráveis
(Faria et al 2005), sendo reabsorvido facilmente, não causando nenhuma
reação de corpo estranho (Faria et al 2005). Também apresenta alta taxa de
30
sucesso, porém alguns estudos apontam à capacidade de gerar reabsorção
interna (Mani et al 2000). Existem algumas pastas iodoformadas relatadas na
literatura para tratamento endodôntico em dentes decíduos. Entre elas estão, a
KRI 1®, Vitapex®, Maisto e a Pasta Guedes-Pinto (PGP) (Guedes et al 1981;
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Garcia-Godoy 1987; Rifkin 1980; Mass et al 1989; Mortazavi et al 2004). As
duas primeiras são industrializadas e estão disponíveis no mercado, a Maisto
pode ser obtida em farmácias de manipulação mediante requisição da
formulação. A PGP é uma associação de três medicamentos, encontrados no
5
mercado odontológico (Paramonoclorofenol canforado (PMCC) e Iodofórmio) e
farmacêutico (Rifocort®) que são associados no momento da utilização.
A pasta Kri 1® (Pharmachemie AG, Zurich, Switzerland) é composta por
80,8% de iodofórmio, 4,86% de cânfora, 1,215% de mentol e 2,025% de
paramonoclorofenol (PMC). Testes de biocompatibilidade realizados com esse
10
material
mostraram
citotoxicidade
moderada
e
um
bom
potencial
antimicrobiano. Avaliações clínica e radiográfica relatadas em estudos clínicos,
onde foram realizados tratamento endodôntico de dentes decíduos com
necrose pulpar, apresentaram altos índices de sucesso no período de 6 a 36
meses (Rifkin 1980; Rifkin 1982). Além disso, quando comparada clinicamente
15
com as pastas de OZE, o sucesso da pasta iodoformada foi significantemente
maior (Pediatr Dent, 15(6), 403-7, 1997).
A pasta Maisto, preconizada por Mass e Zilberman, é composta por
óxido de zinco puro (14g), iodofórmio (42g), timol (2g), clorofenol canforado
(3ml) e lanolina (0,5g). Os autores se basearam na observação de um caso
20
clínico por três anos, para a comprovação do sucesso deste medicamento. No
entanto, a falta de estudos clínicos controlados com esse material compromete
a sua indicação para a prática clínica.
A Vitapex® (Neo Dental Chemical Products Co., Tokyo, Japan) é
composta por
25
40,4% de iodofórmio, 30% de Ca(OH)2, 22,4% de óleo de
silicone e 6,9% de substâncias inertes. O material é comercializado em seringa
com dois gramas do produto e tem sido recomendado como o material de
preenchimento radicular em dentes decíduos próximo do ideal (Ranly et al
2000). O potencial citotóxico (J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 80B(2),
486-90, 2006) e antimicrobiano (J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 80B(2),
30
486-90, 2006) tem sido baixo. Trabalhos clínicos, nos quais os dentes decíduos
com necrose pulpar foram tratados com a Vitapex®, mostraram elevados
índices de sucesso e melhores resultados comparados ao tratamento com
OZE.
4/14
No Brasil, a PGP, foi proposta por Guedes-Pinto, Paiva e Bozzola (1981)
e passou a ser utilizada na maioria das escolas de Odontologia do Brasil (J
Biomed Mater Res B Appl Biomater, 80(B), 486-90, 2006; J Bras Odontoped
Odontol Bebê, 3, 222-29, 2000) pois possui propriedades desejáveis inerentes
5
ao material endodôntico para dentes decíduos. Como já relatado, a PGP é uma
associação de três medicamentos: Rifocort®, PMCC e Iodofórmio. A mesma é
preparada no momento da sua utilização com a proporção de três partes
visualmente iguais de seus componentes. Ou seja, não existe uma formulação
que contenha os princípios ativos presentes na PGP há necessidade de no
10
momento da utilização se associar os componentes.
A eficácia da PGP tem sido comprovada cientificamente por vários
autores. Porém, algumas desvantagens devem ser levadas em conta em
relação a PGP: necessidade de manipulá-la no momento da prática clínica
levando, assim, a um aumento do tempo clínico do atendimento da criança,
15
falta de padronização da proporção dos fármacos, indisponibilidade comercial
da pomada dermatológica Rifocort® em algumas cidades e países. Além disso,
na tentativa de se preparar previamente a pasta e armazená-la por até 90 dias,
observou-se falta de estabilidade física e aumento da citotoxicidade quando
comparada à pasta recém manipulada.
20
A partir da avaliação destes aspectos surgiu a idéia de se produzir a
PGP pronta para utilização, com o intuito de eliminar os pontos negativos
relatados. Sendo assim iniciou-se o desenvolvimento de uma nova formulação,
compreendendo os ativos preconizados pela PGP em um excipiente
compreendendo compostos estabilizantes, desenvolvida dentro de princípios
25
farmacotécnicos e avaliada quanto à estabilidade física. Surge assim uma nova
formulação
(Pasta
Guedes-Pinto
com
componentes
estabilizantes)
viabilizando assim, a industrialização e a comercialização da mesma.
A
Pasta
Guedes-Pinto
com
componentes
estabilizantes
compreendendo compostos estabilizantes tem como finalidade ser utilizada
30
como preenchimento endodôntico em dentes decíduos e poderá ser
apresentada em seringas, acopladas com pontas específicas para introduzir o
material do endodonto.
5/14
O material deverá ser bactericida, bacteriostático, antiinflamatório,
inertes ao tecido periapical, reabsorvível, biocompatível, radiopaco e ser
removido facilmente, se necessário. Ou seja, cumprir grande parte dos
requisitos desejáveis necessário para um bom desempenho para material de
5
preenchimento endodôntico de dentes decíduos.
A busca na literatura patentária apontou alguns documentos relevantes
que serão relatados a seguir.
O documento WO 2007/047994 relata a composição de uma pasta
endodôntica caracterizada por possuir um dispositivo de aplicação e um
10
material de preenchimento. O material de preenchimento compreende um
material endurecedor e um material não-endurecedor.
A presente invenção difere deste documento por não compreender um
material endurecedor.
O documento WO 1999/63949 relata uma pasta endodôntica que
15
compreende uma pasta de selamento e um material interno. Especificamente,
tanto a pasta de selamento quanto o material interno compreendem um ácido
policarboxílico e óxido de zinco. A pasta de selamento compreende ainda um
ácido alifático.
A presente invenção difere deste documento por não compreender o uso
20
de óxido de zinco, ácido policarboxílico ou ácido alifático.
O documento WO 1993/10176 relata uma pasta endodôntica que
caracteriza-se por compreender uma resina térmica e um adesivo. De acordo
com este documento, tanto a resina térmica quanto o adesivo possuem
propriedades condutoras.
25
A presente invenção difere deste documento por não compreender o uso
de resina térmicas.
O documento US 2003/0194682 relata um dispositivo contendo uma
pasta endodôntica cuja pasta compreende resinas de preenchimento tais como
um ou mais monômeros polimerizáveis de metacrilato como por exemplo o bis-
30
glicidil dimetacrilato fosfato, um agente radio-opacificante, como o cloreto de
bismuto e um ou mais tipos de agentes iniciadores de polimerização.
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A presente invenção difere deste documento por não compreender o uso
de um agente radio-opacificante, monômeros polimerizáveis de metacrilato ou
um agente iniciador de polimerização.
A literatura científica, referenciada nos relatos da arte anterior, não
5
antecipa ou sequer sugere, ainda que indiretamente, qualquer dos objetos da
presente invenção.
Objetos da Invenção
É um objeto da presente invenção, uma formulação odontológica
10
endodôntica estável compreendendo:
a) pelo menos um princípio ativo instável;
b) pelo menos um agente estabilizador selecionado do grupo que
compreende:
15
i.
antioxidantes;
ii.
conservantes;
iii.
agentes quelantes;
iv.
mistura dos mesmos; e
c) um veículo aceitável.
É também objeto da presente invenção um processo de preparo de uma
20
formulação odontológica endodôntica estável compreendendo a etapa de
misturar, em um veículo aceitável, pelo menos um princípio ativo instável e pelo
menos um agente estabilizador selecionado do grupo que compreende:
25
i.
antioxidantes;
ii.
convervantes;
iii.
agentes quelantes; e
iv.
mistura dos mesmos;
Em especial, a formulação odontológica da presente invenção destina-se
ao uso em formulações odontológicas que possuem pelo menos um princípio
ativo fotossensível e/ou passível de sofrer oxidação e/ou redução.
30
Estes e outros objetos da presente invenção serão melhor compreendidos
e valorizados a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações
anexas.
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Descrição Detalhada da Invenção
Os exemplos a seguir descritos não têm a intenção de limitar a invenção,
mas somente de exemplificar algumas das maneiras de concretizá-la.
5
Agente Estabilizador
A formulação odontológica da presente invenção compreende pelo
menos um agente estabilizador selecionado do grupo que compreende
compostos antioxidantes, conservantes, agentes quelantes e mistura dos
mesmos.
10
A escolha do agente adequado deve ser regida pelo tipo de
incompatibilidade que se pretende evitar. Abaixo estão descritas as principais
incompatibilidades para os compostos utilizados nas realizações preferenciais.
Tal descrição não deve ser encarada como restritiva, mas sim apenas
ilustrativa.
15
Agente Antioxidante
O agente antioxidante útil na presente invenção inclui, mas não se limita
a agentes escolhidos do grupo que compreende os agentes antioxidantes tais
como o grupo das vitaminas hidrossolúveis e lipossolúveis tais como ácido
20
ascórbico (vitamina C), vitamina E e seus derivados, agentes antioxidantes
sintéticos como o butilhidroxianisol (BHA) e o butilhidroxitolueno (BHT),
metabissulfito de sódio, dentre outros possíveis bem como a mistura dos
mesmos.
O ácido ascórbico é incompatível com bases, íons de metais pesados
25
(cobre
e
ferro
principalmente),
substâncias
oxidantes,
metanamina,
hidrocloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito de
sódio, salicilato de sódio e salicilato de teobromina. O metabissulfito de sódio
oxida-se lentamente quando exposto ao ar e á umidade, sendo incompatível
com o uso em soluções aquosas ou em preparações onde seja exposto ao ar.
30
O agente antioxidante pode estar presente em uma faixa que
compreende de 0,01% p/p a 10% p/p. Especificamente, a presente invenção
utiliza o ácido ascórbico a 0,1% e o metabissulfito de sódio a 1%
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Agente Conservante
O agente conservante útil na presente invenção inclui, mas não se limita
a agentes escolhidos do grupo que compreende os agentes convervantes tais
como compostos do grupo parabeno como metilparabeno, etilparabeno,
5
propilparabeno, dentre outros possíveis bem como a mistura dos mesmos.
O metilparabeno é incompatível com bentonita, talco, trisilicato de
magnésio, goma tragacanta, alginato de sódio, óleos essenciais, sorbitol e
atropina. Podem ser absorvidos por plásticos no qual a quantidade absorvida
depende do tipo de plástico. O propilparabeno é incompatível com tensoativos
10
não iônicos.
O agente conservante pode estar presente em uma faixa que
compreende de 0,001% p/p a 3% p/p. Em especial, a presente invenção utiliza
como agente conservante o metilparabeno a 0,18% p/p e o propilparabeno a
0,02% p/p.
15
Agente Quelante
O agente quelante útil na presente invenção inclui, mas não se limita a
agentes
escolhidos
do
grupo
que
compreende
agentes
quelantes
farmaceuticamente aceitáveis como o EDTA, ácido cítrico, pentetato trissódico
20
de cálcio (Ca-DTPA), ácido edetérico, edeterato dissódico, desferoxamina,
dentre outros possíveis bem como a mistura dos mesmos.
O EDTA reage com a maioria dos íons metálicos divalentes e trivalentes
para formar quelatos solúveis não sendo compatível com compostos que
possuem íons metálicos divalentes e trivalentes. O ácido cítrico é incompatível
25
com umidade, tartarato de potássio, bases, carbonatos e bicarbonatos terrosos,
acetatos e sulfetos.
O agente quelante pode estar presente em uma faixa que compreende
de 0,01% p/p a 3% p/p. Especificamente, o agente quelante utilizado na
presente invenção é o EDTA a 0,1% p/p.
30
Veículo aceitável
O veículo útil na presente invenção inclui, mas não se limita a veículos
de base galênica, polialquilenoglicóis, e/ou um veículo à base de silicone. O
9/14
veículo de base galênica é um veículo já descrito no estado da técnica tais
como as formulações Creme Lanette® dentre outras possíveis bem como a
mistura dos mesmos. O veículo à base de silicone é escolhido do grupo que
compreende compostos à base de silicone tais como o Elastômero de silicone
5
(KSG-210), dentre outros possíveis bem como a mistura dos mesmos.
A escolha do veículo dever ser feita considerando-se a sua
incompatibilidade físico-química. Os veículos de base galênica, como por
exemplo o Creme Lanette®, são incompatíveis com substâncias catiônicas,
sais de metais polivalentes e tioglicolatos e compatíveis com grande parte dos
10
ácidos em pH acima de 2,5, bases e água dura.
O
veículo
pode
estar
presente em uma faixa que compreende de 5% p/p a 40% p/p. Em especial, a
presente invenção utiliza como veículos o Creme Lanette®, e o Elastômero de
Silicone em quantidade suficiente para completar 100% (p/p) da preparação
final.
15
As composições estabilizadoras foram previamente selecionadas a partir
de características como função, solubilidade, incompatibilidade e estabilidade
dos fármacos utilizados na composição odontológica. Por exemplo, os
antioxidantes provavelmente entrariam na composição final da formulação pelo
fato de todos os fármacos apresentarem potencial oxidativo, em especial o
20
iodofórmio e a Rifamicina SV sódica. Além disso, levou-se em consideração a
seleção do Creme Lanette® e do e do Elastômero de silicone (KSG-210), por
terem consistência pastosa.
Formulação Odontológica
25
A formulação odontológica da presente invenção compreende pelo
menos um composto instável. Por “composto instável” entende-se qualquer
composto que apresente a característica de se decompor facilmente, perdendo
suas propriedades bioativas.
As principais instabilidades encontradas em tais compostos incluem,
30
sem contudo limitar, fotossensibilidade, agentes oxidantes como água
oxigenada, agentes redutores como zinco em pó, sais alcalinos, como
carbonatos, tensoativos não-iônicos, lanolina, gorduras de origem suína, nitrato
de prata, calomelano e ácidos minerais.
10/14
Qualquer princípio ativo poder ser utilizado na presente invenção, sendo
os antinflamatórios, antimicrobianos e analgésicos compostos preferidos. Em
especial os compostos úteis na presente invenção incluem, sem contudo se
limitar a paramonoclorofenol canforado, iodofórmio, rifamicina sódica e o
5
acetato de prednisolona.
Uma realização preferencial da presente invenção utiliza em uma única
formulação os princípios ativos presentes nos componentes da PGP original
(GUEDES-PINTO; PAIVA; BOZZOLA; 1981): Paramonoclorofenol canforado,
Iodofórmio, rifamicina SV sódica e acetato de prednisolona.
10
Definição da concentração de fármacos na formulação desenvolvida
Os fármacos envolvidos na formulação em desenvolvimento (Pasta
Guedes-Pinto com componentes estabilizantes) são os mesmos presentes
na PGP original (GUEDES-PINTO; PAIVA; BOZZOLA; 1981), sendo estes: o
15
PMCC, Iodofórmio, Rifamicina SV sódica e Acetato de prednisolona (Fig. 4.1).
Os dois últimos estão presentes na pomada Rifocort®.
Constatada a falta de exatidão na quantidade dos componentes
envolvidos na PGP original (PMCC, iodofórmio, Rifocort®), já que é
proporcionada visualmente, a concentração de cada fármaco na formulação em
20
desenvolvimento foi baseada nas proporções médias obtidas em um estudopiloto. Nesse, 40 cirurgiões dentistas com diferentes graus de experiência
(Tabela 1) foram orientados a manipular a PGP original na proporção indicada
de
três
porções
visualmente
semelhantes
(GUEDES-PINTO;
PAIVA;
BOZZOLA, 1981). Cada componente da PGP foi pesado (gramas) em balança
25
analítica de precisão e a partir do peso (g), foi calculada a porcentagem de
cada componente na mistura. Caso o voluntário julgasse que a consistência da
pasta não estivesse adequada, poderia acrescentar alguma parte dos
componentes e o peso era acrescido ao inicial daquele componente.
30
Tabela 1- Voluntários da pesquisa
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GRUPOS
VOLUNTÁRIOS
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E
EXCLUSÃO
Grupo 1
(G1)
13 alunos de graduação em
Odontologia
Já ter manipulado no mínimo 2 vezes a
PGP
Grupo 2
(G2)
12 especialistas em
Odontopediatria
Especialistas ou no ultimo trimestre do
curso que deveria preconizar o uso da
PGP
Grupo 3
(G3)
11 professores clínicos em
Odontopediatria
Preconizar e utilizar a PGP
Grupo 4
(G4)
4 professores em Odontopediatria
Preconizar a PGP
Após a constatação do padrão de normalidade da amostra (KolmogorovSmirnov) os dados foram submetidos à análise estatística (ANOVA e
5
Coeficiente de correlação intraclasse). Em cada grupo, a média foi
respectivamente de 20,20%, 20,84%, 26,70%, 27,28% para o Rifocort ®, 9,17%,
8,1%, 6,72%, 5,09% para o PMCC e 70,64%, 71,06%, 64,71%, 67,63% para o
Iodofórmio. Não houve diferença significante de cada componente da pasta
entre os grupos. Houve uma boa concordância entre os voluntários dentro de
10
cada grupo, observado pelos altos coeficientes de correlação intraclasse
(G1=0,945; G2=0,951; G3=0,921; e G4=0,870).
Através do resultado da análise estatística, pode-se definir a proporção
de cada componente da PGP original baseada na média de cada componente,
considerando todos os grupos (visto que não houve diferença entre os grupos).
15
Porém, para dois voluntários, o peso de alguns componentes foram
considerados outliers. Com isso, para obtenção da definição das médias de
cada componente, optou-se pela exclusão desses valores. Sendo assim, a
proporção definida em peso para a PGP original foi 7% de PMCC, 69,2% de
iodofórmio e 23,8% de Rifocort®.
20
Sendo assim, após a definição da concentração de cada
componente na PGP original pode-se definir a concentração de cada fármaco
na formulação em desenvolvimento. A concentração foi de 7% de PMCC,
69,2% de iodofórmio, 0,15% de Rifamicina SV sódica e 0,5% de Acetato de
12/14
Prednisolona (lembrando que os dois últimos ativos estão presentes da
pomada Rifocort®). A Tabela 2 abaixo ilustra as principais características
desses ativos.
Tabela 2. Ativos presentes na formulação desenvolvida
Fármaco
Conc.
Paramonoclorofenol
canforado
7%
(30% / 70%)
Função
Incompatibilidade
Antiinflamatório
- Sais alcalinos e tensoativos não
Analgésico
iônicos/
Anti-séptico
- Presença de luz.
-
Gordura
de
origem
suína,
lanolina, diadermina, nitrato de
prata,
Iodofórmio
69,2%
Antimicrobiano
álcalis,
carbonatos
alcalinos, calomelano, zinco em
pó,
sais
metálicos,
água
oxigenada, oxidantes e ácidos
minerais
- Presença de luz.
Rifamicina
SV
0,15%
sódica
Acetato
de
0,5%
prednisolona
Antibiótico
Presença de luz.
Antiinflamatório
corticosteróide
Presença de luz.
5
Exemplo
1-
Pasta
Guedes-Pinto
com
componentes
estabilizantes
associada com excipientes de base antioxidantes
A concentração de antioxidantes e conservantes foi baseada nas
10
monografias de cada produto, sempre calculadas sobre a quantidade total da
formulação.
O
princípio
farmacotécnico
buscado
para
as
formulações
em
desenvolvimento foi a estabilidade física. A integridade física está entre os
cinco tipos de estabilidade requisitados para que um produto farmacêutico seja
15
produzido dentro dos limites especificados, e, além disso, deve ser o primeiro
tipo de estabilidade a ser avaliado. As alterações referentes à estabilidade
física são representadas por características como uniformidade, cor, odor,
textura, consistência, sensação de tato, comportamento reológico e estão
13/14
relacionadas às características dos produtos envolvidos na formulação, como
concentração, solubilidade, incompatibilidade, estabilidade.
Exemplo 2. Avaliação da estabilidade física
5
Definiu-se como características de aceitabilidade para a formulação da
PGP com componentes estabilizantes, consistência pastosa, coloração
amarela ouro e uniforme.
A primeira parte da avaliação da estabilidade física consistiu na
realização e análise de pré-formulações com os fármacos e excipientes
10
escolhidos para o estudo. Esta parte do estudo foi importante para selecionar
possibilidades
para
formulação
final
da
PGP
com
componentes
estabilizantes, ganhando-se tempo e delineando melhor o produto final
desejado.
O estudo das pré-formulações mostrou que o Creme Lanette® e o
15
Elastômero de silicone (KSG-210) foram as melhores opções entre os veículos
testados, por fornecerem estabilidade física quanto à consistência e
uniformidade. Entretanto, como já se esperava, devido ao potencial oxidativo
dos fármacos, introduziram-se substâncias antioxidantes, sendo os que
apresentaram melhores resultados foram as associações de EDTA+ ácido
20
ascórbico e Metabissulfito de sódio + ácido ascórbico.
Após
análise
das
melhores
combinações
para
a
PGP
com
componentes estabilizantes foram compostas dos fármacos já mencionados
e como excipientes, os veículos, Creme Lanette® ou Elastômero de Silicone, os
antioxidantes, ácido ascórbico + EDTA ou ácido ascórbico + metabissulfito. Os
25
conservantes metilparabeno + propilparabeno foram introduzidos entre as
opções para manutenção da estabilidade microbiológica da formulação.
Devido ao melhor comportamento quanto à estabilidade física, dentre
todas as formulações avaliadas (Tabela 3), sendo que as formulações B, C, H
e M apresentaram melhor desempenho na estabilização da composição da
30
PGP.
14/14
Tabela 3. Combinações de excipientes propostas para formulação da PGP
com componentes estabilizantes.
Fórmula
A
B
C
E
Composição
Fármacos* + Creme Lanette
®
(q.s.p) + Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % +
0,02%)
Fármacos + Creme Lanette
®
(q.s.p), Ácido ascórbico + Metabissulfito de sódio (0,1% +
1%)
Fármacos + Creme Lanette
®
(q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % +
0,02%)+ Ácido ascórbico + Metabissulfito de sódio (0,1% + 1%)
®
Fármacos + Creme Lanette (q.s.p), Acido ascórbico + EDTA (0,1%+0,1%)
®
F
G
H
I
L
M
Fármacos + Creme Lanette (q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % + 0,02%)
Acido ascórbico + EDTA (0,1%+0,1%)
Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % +
0,02%)
Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), Ácido ascórbico + Metabissulfito de sódio
(0,1% + 1%)
Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % +
0,02%)+ Ácido ascórbico + Metabissulfito de sódio (0,1% + 1%)
Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), + Acido ascórbico + EDTA (0,1%+0,1%)
Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % +
0,02%), Acido ascórbico + EDTA (0,1%+0,1%)
* Fármacos: Paramonoclorofenol canforado (7%), Iodofórmio (69,2%), Rifamicina SV sódica(0,15%), Acetato de
prednisolona (0,5%)
1/4
Reivindicações
1.
Formulação
odontológica
endodôntica
estável
caracterizada
por
compreender composição estabilizadora que compreende:
5
a) pelo menos um princípio ativo instável;
b) pelo menos um agente estabilizador selecionado do grupo que
compreende:
10
i.
antioxidantes;
ii.
conservantes;
iii.
agentes quelantes;
iv.
mistura dos mesmos; e
c) um veículo aceitável.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente
15
antioxidante ser escolhido do grupo que compreende ácido ascórbico e seus
derivados, vitamina E e seus derivados, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno,
metabissulfito de sódio e mistura dos mesmos.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo agente
20
antioxidante estar presente em uma concentração de 0,01% p/p a 10% p/p.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente
conservante ser escolhido do grupo que compreende metilparabeno,
etilparabeno, propilparabeno e mistura dos mesmos.
25
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo agente
conservante estar presente em uma concentração de 0,001% p/p a 3% p/p.
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente
30
quelante ser o EDTA, ácido cítrico, pentetato trissódico de cálcio (Ca-DTPA),
ácido edetérico, edeterato dissódico, desferoxamina e mistura dos mesmos.
2/4
7. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo agente
quelante estar presente em uma concentração de 0,01% p/p a 3% p/p.
8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo veículo ser
5
escolhido do grupo que compreende Creme Lanette, elastômero de silicone,
polietilenoglicois,
polipropilenoglicois,
polialquilenoglicois
e
mistura
dos
mesmos.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por
10
compreender pelo menos um princípio ativo instável ser um princípio ativo
fotossensível e/ou passível de sofrer oxidação e/ou redução.
10. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo princípio
ativo ser escolhido do grupo que compreende paramonoclorofenol canforado,
15
iodofórmio, rifamicina sódica, acetato de prednisolona e mistura dos mesmos.
11. Formulação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo princípio
ativo
ser
uma
mistura
que
compreende
aproximadamente
7%
de
paramonoclorofenol canforado, aproximadamente 69,2% de iodofórmio,
20
aproximadamente 0,15% de Rifamicina SV sódica e aproximadamente 0,5% de
Acetato de Prednisolona.
12. Processo de preparo de uma formulação odontológica endodôntica estável
caracterizado por compreendendo a etapa de misturar, em um veículo
25
aceitável, pelo menos um princípio ativo instável e pelo menos um agente
estabilizador selecionado do grupo que compreende:
30
i.
antioxidantes;
ii.
conservantes;
iii.
agentes quelantes; e
iv.
mistura dos mesmos;
13. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo
agente antioxidante ser escolhido do grupo que compreende ácido ascórbico e
3/4
seus
derivados,
vitamina
E
seus
derivados,
butilhidroxianisol,
butilhidroxitolueno, metabissulfito de sódio e mistura dos mesmos.
14. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo
5
agente antioxidante estar presente em uma concentração de 0,01% p/p a 10%
p/p.
15. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo
agente conservante ser escolhido do grupo que compreende metilparabeno,
10
etilparabeno, propilparabeno e mistura dos mesmos.
16. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo
agente conservante estar presente em uma concentração de 0,001% p/p a 3%
p/p.
15
17. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo
agente quelante ser o EDTA, ácido cítrico, pentetato trissódico de cálcio (CaDTPA), ácido edetérico, edeterato dissódico, desferoxamina e mistura dos
mesmos.
20
18. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo
agente quelante estar presente em uma em uma concentração de 0,01% p/p a
3% p/p.
25
19. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo
veículo ser escolhido do grupo que compreende Creme Lanette, elastômero de
silicone, polietilenoglicois, polipropilenoglicois, polialquilenoglicois e mistura dos
mesmos.
30
20. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por
compreender pelo menos um princípio ativo instável ser um princípio ativo
fotossensível e/ou passível de sofrer oxidação e/ou redução.
4/4
21. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo
princípio ativo ser escolhido do grupo que compreende paramonoclorofenol
canforado, iodofórmio, rifamicina sódica, acetato de prednisolona e mistura dos
mesmos.
5
22. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo
princípio ativo ser uma mistura que compreende aproximadamente 7% de
paramonoclorofenol canforado, aproximadamente 69,2% de iodofórmio,
aproximadamente 0,15% de Rifamicina SV sódica e aproximadamente 0,5% de
10
Acetato de Prednisolona.
1/1
Resumo
FORMULAÇÃO ODONTOLÓGICA ENDODÔNTICA ESTÁVEL E PROCESSO DE
5
PREPARO DA MESMA
A presente invenção situa-se no campo das formulações odontológicas
endodônticas com excipientes introduzidos para aumentar a estabilidade da
formulação. Além de conter quatro compostos ativos (com pelo menos um
10
composto instável, como por exemplo, fotossensível) a presente invenção
contém excipientes que englobam pelo menos um composto com atividade
estabilizante como antioxidante, quelante e/ou conservante.