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Doença de Gaucher e Terapia de Reposição Enzimática para Doenças Lisossomais Profa. Dra. Ana Maria Martins Universidade Federal de São Paulo Doença de Gaucher e Terapia de Reposição Enzimática para Doenças Lisossomais QUADRO CLÍNICO ERROS INATOS A B C DEFICIÊNCIA DE ENZIMAS/TRANSPORTE D SUBSTRATO DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS ACÚMULO OU FALTA Doenças Metabólicas Hereditárias • • • Grupo I - Catabolismo ou Síntese Macromoléculas Doenças de Depósito Lisossômico Doenças dos Peroxissomos Outras Grupo II - Metabolismo Intermediário Aminoacidopatias Acidúrias Orgânicas Defeitos do Ciclo da Uréia Intolerância aos açúcares Grupo III - Déficit de Energia Doenças Mitocondriais Hiperlacticemias Congênitas Defeitos da beta-oxidação de Ácidos Graxos Doenças de depósito do Glicogênio LISOSSOMO Doenças Lisossômicas de Depósito Esfingolipidoses Doença de Gaucher Doença de Fabry Doença de Niemann-Pick Doença de Farber Gangliosidoses: GM 1; GM 2 Leucodistrofia Metacromática Doença de Krabbe Mucopolissacaridoses Oligossacaridoses Doença de Pompe Doenças de Depósito Lisossômico • Grupo com cerca de 41 doenças • Prevalência estimada de 1:7700 (For Australia1980-1996; Meikle et al., JAMA, 281(3): 249-254, 1999) Doenças de Depósito Lisossômico Sandoff 2% Gm1 Gangliosidosis 2% Mucolipidosis II/III 2% Gaucher 14% Niemann Pick A/B 3% Hurler-Scheie 9% Maroteaux-Lamy 3% Niemann Pick C 4% Sanfilippo B 4% Tay-Sachs 4% Cystinosis 4% Morquio 5% Pompe Krabbe 5% 5% (For Australia1980-1996; Meikle et al., 1999) Metachromatic Leukodystrophy 8% Sanfilippo A 7% Fabry 7% Hunter 6% DOENÇA DE GAUCHER Histórico PCE Gaucher: Primeira descrição clínica Aghion: Acúmulo de glicocerebrosídeo O GLI O N CH2 OH Brady: Deficiência de glicocerebrosidase Beutler; Ginns: Gen da Glicocerebrosidase Barton; Brady: Placenta TRE Grabowski; Barton; Pastores; Brady: TRE Recombinante 1882 1932 1965 1985 1991 1994 Doença de Gaucher • Doença Autossômica Recessiva • Gene no cromossomo 1q21 • Deficiência da enzima glicocerebrosidase ou beta-glicosidase • Depósito lisossômico de glicosilceramídeo Doença de Gaucher e suas Variantes Classificação Nome Descritivo Tipo 1 Não-neuropático Nome Obsoleto Adulto ou Crônico Tipo 2 Neuropático Agudo Infantil Tipo 3 Neuropático Subagudo Juvenil Quadro Clínico • • • • • • • • • • • Esplenomegalia Anemia Hemorragia Trombocitopenia Hepatomegalia Fadiga Febre Osteonecrose Doença Pulmonar Outros Assintomáticos HEPATOESPLENOMEGALIA ANEMIA/TROMBOCITOPENIA Fadiga, palidez; Hemorragias,hematomas Déficit imunológico Desconforto abdominal Quadro Clínico: Doença Óssea • Altamente variável • Ocupação medular • Alteração bioquímica local – Movimentação celular, liberação citocinas, alterações vasculares • Alta morbidade: – Dor, invalidez, distúrbios do crescimento em crianças Deformidades Necrose Fraturas Diagnóstico • Suspeita clínica • Atividade da beta-glicosidase – Leucócitos ou fibroblastos • Exames auxiliares: – Células de Gaucher na medula óssea – Genotipagem – Quitotriosidase Células de Gaucher Medula Óssea Tratamento • Aconselhamento genético • Triagem familiar • Tratamento de suporte multidisciplinar e das complicações ortopédicas • Tratamento específico - reposição enzimática • Enzima recombinante - imiglucerase Síntese de Proteína por Engenharia Genética • Isolar plasmídeo • Cortar com enzima de restrição específica • Inserir gene no plasmídeo • Inserir plasmídeo recombinante em uma célula (CHO) • Secretar proteína no meio de cultura Carboidratos terminais da Glicocerebrosidase natural =Galactose, =Mannose, =Fucose, =N-acetyl-glucosamine, =Sialic Acid Direcionamento da TRE para o lisossomo Receptores Manose TRE - Doença de Gaucher Tratamento da doença de Gaucher: um consenso brasileiro. Rev Bras hematol hemoter 25(2):89-95, 2003 Ana M Martins Marcelo S Kerstenetzky Clarice L Lobo Maria F P Montoril Elisa A P Sobreira Paulo C Aranda Eugenia R Valadares Ricardo F Pires Gilda Porta Ronald M V Mota José Semionato Filho Teresa C Bortolheiro Mara A D Pianovski Maria T M Paula Resposta Clínica à TRE Pré - TRE 8 anos e 8 meses Pós - TRE 10 anos e 10 meses Resposta óssea à TRE Pré Pós DOENÇA DE FABRY Doença de Fabry • Doença de Anderson-Fabry • Deficiência da alfa-Galactosidase ácida (alfa-GAL) • Inabilidade em catabolizar o GL-3 • Progressivo acúmulo de GL-3 Endotélio Vascular Tecidos Viscerais • Herança ligada ao X (Locus Xq22.1) • Incidência estimada de 1:40.000 homens Desnick RJ, 2001 Infância Acroparestesia Crises episódicas de dor Hipohidrose Opacidades córnea/cristalino “Febre” recorrente Intolerância ao calor/frio Desnick RJ, 2001 Infância Acroparestesia Crises episódicas de dor Hipohidrose Opacidades córnea/cristalino “Febre” recorrente Intolerância ao calor/frio Desnick RJ, 2001 Adolescência Acroparestesia Crises episódicas de dor Hipohidrose Opacidades córnea/cristalino “Febre” recorrente Intolerância ao calor/frio Distúrbios gastrointestinais Angioqueratoma Fadiga Desnick RJ, 2001 Adolescência Acroparestesia Crises episódicas de dor Hipohidrose Opacidades córnea/cristalino “Febre” recorrente Intolerância ao calor/frio Distúrbios gastrointestinais Angioqueratoma Fadiga Desnick RJ, 2001 Fase Adulta Acroparestesia Crises episódicas de dor Hipohidrose Opacidades córnea/cristalino “Febre” recorrente Intolerância ao calor/frio Distúrbios gastrointestinais Angioqueratoma Fadiga Complicações renais, cerebrovasculares, cardíacas Desnick RJ, 2001 Fase Adulta Acroparestesia Crises episódicas de dor Hipohidrose Opacidades córnea/cristalino “Febre” recorrente Intolerância ao calor/frio Distúrbios gastrointestinais Angioqueratoma Fadiga Complicações renais, cerebrovasculares, cardíacas Desnick RJ, 2001 Evolução da Doença de Fabry Doença Cardiaca Doença SNC Doença Renal Acroparestesia [Idade] 0 10 20 30 40+ Sintomas Gerais Qualidade de Vida Evolução da Doença de Fabry Doença Cardiaca Doença SNC Doença Renal Acroparestesia [Idade] 0 10 Manifestações Clínicas 20 30 40+ Evolução da Doença de Fabry Doença Cardiaca Doença SNC Doença Renal Acroparestesia [Idade] 0 10 Manifestações Clínicas 20 30 Diagnóstico (média) 40+ Evolução da Doença de Fabry Doença Cardiaca Doença SNC Doença Renal Acroparestesia [Idade] 0 10 20 30 40+ Não diagnosticado Diagnóstico - Não Grave Diagnóstico - Grave Diagnóstico • Diagnóstico Presuntivo Sinais, sintomas e achados laboratoriais História Familiar / Heredograma • Diagnóstico Definitivo Dosagem da alfa-GAL Análise de mutação, sequenciamento • Triagem para doença de Fabry Dosagem da alfa-GAL: sangue seco em papel de filtro Spada M et al, 2001; Chamoles NA, 200; Desnick RJ, 2001 Dosagem Enzimática • Homens afetados é marcadamente reduzida • Mulheres portadoras normal ou baixa • Sequenciamento de DNA - certeza nas mulheres Germain DP, 2001; Desnick RJ, 2001 Tratamento • Tratamento de suporte multidisciplinar e das complicações • Tratamento específico: reposição enzimática • Enzima recombinante: agalsidase beta • Medicamento aprovado pelo FDA-US • 17 pacientes em TRE no Brasil MUCOPOLISSACARIDOSE TIPO I (MPS I) Mucopolissacaridose Tipo I (MPS I) • Síndrome de Hurler (MPS IH), Scheie (MPS IS) e Hurler-Scheie (MPS IH/S) • Deficiência da enzima α-L-Iduronidase • Gene no cromossomo 4 (locus 4p16.3) • incidência: 1:100.000 • Inabilidade em catabolizar os GAG’S • Eliminação na urina de grande quantidades de dermatan sulfato e heparan sulfato MPS I • Muito heterogênea • Fenótipos clínicos: – Síndrome de Hurler - MPS I H - Grave – Síndrome de Hurler-Scheie - MPS I H/S Intermediário – Síndrome de Scheie - MPS I S - Leve • Debilitante e fatal MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Dismorfismo facial • Hidrocefalia comunicante • Atraso do DNPM • Perda auditiva • Opacidade de cornéa • Doença obstrutiva de vias aéreas • Anormalidades esqueléticas • Limitação articular • Complicações cardíacas • Hepatomegalia Evolução da Doença MPS I Grave 10 months 12 months 22 months 34 months 39 months Variabilidade da Doença • MPS I Leve – inteligência normal – problemas físicos mais leves – sobrevida normal Diagnóstico • Suspeita clínica • Dosagem enzimática Neufeld, EF & Muenzer, J - 2001 Tratamento • Tratamento multidisciplinar de suporte e das complicações • Tratamento específico: reposição enzimática • Enzima recombinante: laronidase • Dois pacientes em TRE no Brasil • Medicamento aprovado pelo FDA-US • Início em breve de um estudo de extensão de Fase III Paciente em TRE Paciente em TRE Outras DDL e a TRE • Doença de Pompe: estudos de fase II • Doença de Niemann-Pick Tipo I A - terapia gênica (pré-clínico) Tipo I B - estudos pré-clínicos e da história natural da doença • MPS VI - estudos clínicos no Brasil em breve • MPS II - estudos clínicos no Brasil em breve “Não há nada como um sonho para criar o futuro”. VICTOR HUGO Profa Dra Ana Maria Martins Dra Cecília Micheletti Dra Sandra Kyosen Dra Carmen Mendes Dra Maret Rand Prof Dr Ramiro Azevedo Profa Dra Zelita Guedes Beatriz J Frangipani Renata B Oliveira Edna Sakata Elaine Fraccaro Erika Menegatti Profa Dra Márcia Pedromônico http://www.unifesp.br/centros/creim
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