Fármacos Antiparkinsonianos e Anti-Alzheimer

Tratamento Farmacológico das
Doenças Neurodegenerativas
Prof. Dr. Gilda Ângela Neves - 2015
Doenças Neurodegenerativas
Caracterizadas pela perda neuronal em determinadas áreas
do Sistema Nervoso Central
Doença de Parkinson
Doença de Alzheimer
Doença da Huntington
Esclerose Amiotrófica Lateral
1
Doença de Parkinson
1817 – James Parkinson – Paralisia Agitante
Segunda doença neurodegenerativa mais comum
Incidência – 100 a 200 casos por 100.000 habitantes
Prevalência – 1% acima de 65 anos
3% acima de 80 anos
Doença de Parkinson
Sintomas Motores
Tremor em repouso
Bradicinesia
Rigidez
Anormalidades posturais
Distúrbios da marcha
Face inespressiva
Sintomas Não-Motores
Depressão, distúrbios do sono, alterações sensoriais, declínio
cognitivo
2
Doença de Parkinson
Patofisiologia
Degeneração dos neurônios
dopaminérgicos da parte
compacta da substância negra
Corpúsculos de Lewy
(α-sinucleína)
Doença de Parkinson
ORIGEM
?????
Substâncias
neurotóxicas
Fatores
genéticos
Disfunção
mitocondrial
Estresse
oxidativo
Metabolismo Oxidativo da Dopamina
DA + O2 + H2O
H2O2 + Fe2+
DOPAC + NH3 + H2O2
OH• + OH- + Fe3+
3
Sistema Extrapiramidal
Gânglios da Base
• Caudado
Estriado
• Putâmen
• Globo pálido
• N. Subtalâmico
• Subst. negra
Via Direta: Facilita Movimentos
Córtex
+
Glu
+
Glu
+
Glu
Estriado
GABA
SNr
GABA (-)
Glutamato (+)
Hipercinesias
(coréias, distonias)
Tálamo
GABA
GPi
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
4
Via Indireta: Dificulta Movimentos
Córtex
+
Glu
+
Glu
+
Glu
Estriado
GABA
GPe
SNr
GABA
Tálamo
GABA
GPi
nST
+
Glu
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
Hipocinesias
(bradicinesia, instabilidade
postural, rigidez)
Via Nigroestriatal
Glu
Glu
Estriado
GABA
Via
Indireta
ACh
+
D2
GABA
D2
Dop
--
Dop
+
D1
Via
Direta
(EXCITATÓRIA)
(INIBITÓRIA)
Subst. Negra
pars compacta
5
Doença de Parkinson
Córtex
+
Glu
+
Glu
+
Glu
Estriado
Dop
GABA
GABA
+
Dop
SNr
GPe
SNc
GABA
Tálamo
GABA
GPi
nST
+
Glu
Doença de Parkinson
Glu
Glu
Estriado
GABA
Via
Indireta
ACh
+++
GABA
D2
D1
D2
Via
Direta
(EXCITATÓRIA)
(INIBITÓRIA)
Subst. Negra
pars compacta
6
DA
ACh
Anticolinérgica
Dopaminérgica
Terapia Farmacológica
Paliativa – redução dos sintomas a fim de manter a qualidade e
aumentar a expectativa de vida do paciente
Levodopa
Inibidores da Dopa Descarboxilase
Inibidores da COMT
Inibidores da MAO-B
Agonistas Dopaminérgicos
Antagonistas Muscarínicos
Amantadina
7
OH
H2N
Levodopa
O
H
HO
HO
Eficaz frente a todos os sintomas da doença
Absorção intestinal e passagem pela BHE por difusão facilitada
(transportador de aminoácidos
aromáticos)
Descarboxilada → dopamina
Reações Adversas
- Náuseas, vômitos, anorexia
- Hipotensão ortostática
- Arritmias
- Fadiga, sonolência
Inibidores da Dopa Descarboxilase
Utilizados em associação com levodopa;
Não cruzam a BHE – inibem a
descarboxilação periférica da levodopa;
Reduzem em até 10 x a dose necessária
de levodopa
O
HO
OH
HN
HO
NH2
Carbidopa
(Sinemet®)
OH
HO
N
H
NH2
H
N
HO
OH
O
H
Benserazida
(Prolopa®)
8
Associação Levodopa - Carbidopa
Contra-Indicações: pacientes com distúrbios psicóticos,
glaucoma de ângulo fechado
Complicações do Uso Prolongado
Sintomas psicóticos
Discinesias (80% dos pacientes)
coréia, atetose, balismo, distonia, mioclonia,
tiques, tremores
Deterioração do final da dose (wearing off)
Flutações rápidas (on/off) entre ausência de benefício e
discinesias
Janela Terapêutica da Levodopa
9
Inibidores da COMT
O
O
CH3
HO
HO
HO
CH3
N
CN
HO
NO2
Tolcapona (Tasmar®)
Cruza BHE
Maior duração de ação
CH3
NO2
Entocapona (Comtun®)
Não cruza a BHE
Menor duração de ação
Utilizados apenas em associação com levodopa + carbidopa;
Inibem a metabolização periférica da levodopa a 3-O-metildopa;
Prolongam em até 1h o efeito da levodopa, aumentando a duração
do período on;
RAM – similares as da levodopa
Tolcapona – hepatotoxicidade (2%)
10
Inibidores da MAOMAO-B
MAO-B – enzima predominante no estriado, responsável
pela degradação da dopamina nesta estrutura.
Ação central;
Prolongam a ação da levodopa em
até 1h;
Associação com levodopa ou com
levodopa + carbidopa;
H
N
CH3
CH3
Selegilina
(Deprilan®, Elepril®)
Podem potenciar discinesias;
Inibem o metabolismo oxidativo da
dopamina – neuroproteção???
Selegilina – metabolizada a anfetamina
N
H
Rasagilina
(Azilect®)
Agonistas Dopaminérgicos
Não dependem da capacidade funcional dos neurônios da substância
negra;
Diminuem o metabolismo oxidativo da dopamina (ação pré-sináptica);
Maior duração de ação (t½ longo)
Menor incidência de flutuações de resposta e de discinesias quando
comparados à levodopa;
Podem ser utilizados em monoterapia ou associação com levodopa +
carbidopa (controle das flutuações de resposta).
Acréscimos de 57 a 175% de períodos on sobre os off, com benefício
em 43% dos casos.
Possibilitam redução da posologia de levodopa em 25% a 90%.
Reações adversas: similares às da levodopa, porém mais leves;
Contra-indicações: pacientes com desordens psicóticas, IAM recente ou
úlceras pépticas ativas.
11
H
N
O
H3C
CH3
OH
O
N
H
O
N
H
H
N
N
O
CH3
CH3
S
N
CH3
NH2
N
H
Br
CH3
Bromocriptina (Parlodel®)
Agonista
Antagonista
1
Agonista DD2eeagonista
parcialDD
2
Pramipexol (Sifrol®)
Agonista D2
1
CH3
S
N
H
N
H
CH3
N
N
H
Pergolida (Celance®)
Agonista D1 e D2
Alcalóides do Ergot
Profunda hipotensão, naúseas
Ajuste lento de doses (semanas a meses)
O
Ronipirol (Mirapex®)
Agonista D2
Maior tolerabilidade
Ajuste de dose mais rápido
(1 semana)
Sonolência
Antagonistas Muscarínicos
+NH
+NH
OH
Biperideno (Akineton®)
OH
Triexifenidil (Artane®)
Eficazes principalmente na redução dos tremores e da rigidez muscular,
eficácia limitada frente a bradicinesia;
Aumento de dose gradual – relação benefício x reações adversas;
Podem ser associados com levodopa;
Reações adversas: boca seca, visão borrada, prisão de ventre, retenção
urinária, dificuldades de memória, sedação, depressão e ansiedade;
Pouco tolerados por pacientes idosos;
Retirada gradual da medicação.
12
NH2
Amantadina
(Mantidan®)
Mecanismo não completamente elucidado: aumenta a
liberação de dopamina no estriado, antimuscarínica e
antagonista NMDA;
Trata todos os sintomas, porém com eficácia limitada;
Duração de efeito de apenas poucas semanas;
Pode ser utilizada em monoterapia ou em associação com
levodopa (controle das flutuações de resposta e discinesias);
Reações Adversas: agitação, depressão, irritabilidade, insônia,
excitação, alucinação, confusões, livedo reticularis.
Diagnóstico de
Doença de Parkison
não
Paciente apresenta
prejuízo funcional?
sim
Terapia farmacológica
Orientação e tratamento
não-farmacológico
não
Os sintomas são leves?
sim
Paciente < 60 anos e
sem déficit cognitivo?
não
Selegilina
Biperideno
Amantadina
Levodopa/carbidopa ou
agonistas dopaminérgicos
Melhora funcional?
não
Terapia adjuvante
sim
sim
não
Melhora funcional?
sim
Monitoramento
13
Doença de Alzheimer
1899 – Kraepelin– Classificação dos Ditúrbios
Mentais
Demência Senil ≠ Demência Precoce
1907 – Alois Alzheimer
Descrição de um tipo único de demência présenil, de rápida evolução (4 ½ anos),
acompanhada de alterações de personalidade
Atrofia do córtex cerebral
Placas senis (extracelular)
Emaranhados neurofibrilares (intraceular)
Doença de Alzheimer
Sintomas Cognitivos: perda de memória (perda de objetos,
detalhes da vida cotidiana), apraxia, desorientação (déficit na
percepção do tempo e incapacidade de reconhecer pessoas
conhecidas), déficit de funções executivas
Sintomas Não-Cognitivos: depressão, alucinações, delírios,
distúrbios comportamentais (agressividade, hiperatividade motora,
falta de cooperação, tendência a vaguear, tendência a atividades
repetitivas)
Sintomas Funcionais: incapacidade de auto-cuidado (vestir-se,
tomar banho, ir ao banheiro, alimentar-se)
14
Evolução da Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer - Fisiopatologia
Normal
DA
15
Excitotoxicidade
16
Evolução dos Biomarcadores
Jack et al., Lancet Neurol. 2011
Hipótese Colinérgica da DA
perda de neurônios
colinérgicos (e outros)
redução de níveis de
acetilcolina (e outros)
N. septal
perda de receptores
medial
nicotínicos
anticolinérgicos provocam
N. basalis
confusão mental e amnésia
Meynert
possível ligação entre
receptores nicotínicos e
metabolismo de Tau,
muscarínicos e APP
17
Tratamento Farmacológico da Doença
de Alzheimer
Não existem medicamentos capazes de curar a doença de Alzheimer
As intervenções farmacológicas disponíveis tem como objetivo
minimizar os sintomas (especialmente os cognitivos) e retardar a
progressão da doença
Tratamento farmacológico dos sintomas secundários pode ser
realizado com monitoramento cauteloso e deve ser avaliado caso a caso
Logo após o diagnóstico, o paciente e seu responsável devem ser
informados sobre o prognóstico da doença, as decisões legais e as
mudanças no estilo de vida que serão necessárias com a progressão da
doença
Inibidores da Acetilcolinesterase
A eficácia dos fármacos é maior nas fases iniciais da
doença (sintomas leves a moderados)
Apresentam eficácia moderada para a retomada das
atividades diárias e no retardo da progressão da doença
Os efeitos terapêuticos só se tornam evidentes após 1
mês de utilização dos fármacos
Duração dos efeitos de melhoria cognitiva - ≅ 12 meses
Apenas a donepezila é indicada para o tratamento de
pacientes em fases avançadas da doença
18
Inibidores da Acetilcolinesterase
O
NH2
H3C
O
O
CH3
N
N
Tacrina
(Cognex®)
Donepezila
(Eranz®)
Inibidor não-seletivo (AchE e
BuChE)
Inibidor seletivo da AchE
Ação rápida e reversível
Ação rápida e reversível
Não apresenta seletividade
pelo SNC
Apresenta seletividade pelo
SNC
Hepatotoxicidade
Inibidores da Acetilcolinesterase
OH
CH3
H3C
O
N
CH3
CH3
CH3
N
O
O
O
N
H3C
Rivastigmina
(Exelon®)
Galantamina (Reminyl®)
Inibidor não-seletivo (AchE e
BuChE)
Ação rápida e reversível
Ação pseudo-irreversível
Potenciador alostérico
nicotínico
Apresenta seletividade pelo
SNC
Inibidor seletivo da AchE
Não apresenta seletividade
pelo SNC
19
Benefício dos Anticolinestrásicos
Donepezila
Geldmacher et al. J Am Geriatr Soc 2003; 51: 937-944
Memantina
ketamine
Francis (2005) CNS Spectr. 10(11 Suppl 18):6-9
20
NH2
Memantina
H3C
CH3
Mecanismo de Ação: antagonista não-competitivo do
receptor NMDA (neuroprotetor??)
Indicada para o tratamento da doença de Alzheimer de
moderada a grave
Pode ser associada a inibidores da acetilcolinesterase
Geralmente adicionada à terapia quando o paciente
começa a não responder satisfatoriamente à monoterapia
com inibidores da acetilcolinesterase
Reações
Adversas: prisão de ventre, confusão, tonturas,
dores de cabeça, tosse e hipertensão
Farmacocinética
Efeitos
prolongados
21
Novos Fármacos para o Tratamento da DA
Agonistas seletivos de receptores M1
- Xanomelina
- Talsaclidina
- Sabcomeline
- MCD-386
- Milamelina
Agonistas de receptores nicotínicos
- Nicotina
- ABT418
- GTS-21
- Vareniclina
- SIB-1553A*
- AZD1446
- EVP-6124 *
- RO5313534
22
Novos Fármacos para o Tratamento da DA
Inib. de secretase: LY450139, BMS-708163*
Anticorpos e vacinas anti-Aβ: solanezumab*
Anti-amilóides: homotaurina (3APS)*
Anti-histamínico (?): dimebon
Neuroprotetores
Vitamina E, Se, selegilina, resveratrol*
Esteróides: estrogênios, prednisona, EPIA*
Anti-inflamatórios não-esteróides, DHA*
Ginkgo biloba, antioxidantes, curcumina*
NGF (com vetor viral): CERE-110*
23