reparo e cicatrização

Mecanismos do Reparo
Tecidual
Lucas Brandão
Resolução do processo inflamatório
Fibroplasia
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 May 2005 01:59 AM)
© 2005 Elsevier
Estímulos Celulares
Painel Geral
Lesão
Normal
Adaptação
Reversível
Irreversível
Hipertrofia
Atrofia
Morte Celular
Estímulos Celulares
Painel Geral
Lesão
Normal
Adaptação
Reversível
Irreversível
Hipertrofia
Atrofia
Morte Celular
No processo de reparo tecidual as células lesadas ou mortas
podem ser substituídas.
O tecido pode ser reparado!
Substituir...
Ø Regeneração:
ü reposição de um grupo de células destruídas pelo mesmo tipo
Ø Substituição por tecido conjuntivo:
ü tecido original é substituído por tecido fibroso (fibroplasia, cicatrização)
v Ambos requerem crescimento celular, diferenciação e interação entre célula e matriz.
Quando irá acontecer regeneração ou
fibroplasia no processo de reparo tecidual?
Regeneração x Fibroplasia
•
As células ainda tem capacidade
proliferativa ?
•
•
•
•
Qual o tipo de tecido? Células diferenciadas?
A estímulo danoso é persistente?
Qual foi o grau da lesão?
Quais os fatores moleculares presentes?
CARACTERÍSTICAS DA PROLIFERAÇÃO CELULAR
Ø Células Lábeis (renovam-se sempre):
o Que se encontram em constante divisão
o Epitélio: pele, cavidade oral, trato GI, hematopoiese
Ø Células estáveis (quiescentes):
o Comumente em G0 e baixo nível de replicação
o Proliferação rápida
o Fígado, rim, pâncreas, endotélio, fibroblastos.
Ø
Células Permanentes (não se dividem):
o Permanentemente removidas do ciclo celular
o Lesão irreversível induz uma cicatriz
o Células nervosas, músculo cardíaco e esquelético
CELLULAR PROLIFERATION
Tissues of the body are divided into three groups:
• Continuously dividing (labile) tissues
• cells are continuously proliferating
• can easily regenerate after injury
• contain a pool of stem cells
• examples: bone marrow, skin, GI epithelium
CELLULAR PROLIFERATION
Tissues of the body are divided into three groups:
• Continuously dividing (labile) tissues
• Stable tissues
• cells have limited ability to proliferate
• limited ability to regenerate (except liver!)
• normally in G0, but can proliferate if injured
• examples: liver, kidney, pancreas
CELLULAR PROLIFERATION
Tissues of the body are divided into three groups:
• Continuously dividing (labile) tissues
• Stable tissues
• Permanent tissues
• cells can’t proliferate
• can’t regenerate (so injury always leads to scar)
• examples: neurons, cardiac muscle
O ciclo celular x Capacidade Proliferativa
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© 2005 Elsevier
O que faz uma célula entrar em
processo de divisão celular, diferenciação
ou até mesmo em apoptose ?
Controle do
Ciclo celular
Fatores de Crescimento
Fatores de Diferenciação
celular
Fatores Apoptóticos
Objetivo da Aula
Inicial -
Fatores de Crescimento
Matriz Extracelular
OPosterior
que são?
o seu papel no Reparo do
- Qual
Tecido? Como atuam
(transdução de sinal)? Os
Fibroplasia
F.C.?o seu papel no Reparo do Tecido?
Oprincipais
que é? Qual
Quais
constituintes
M.E.C.?
O queosé?principais
Qual o seu
papel no da
Reparo
do Tecido?
Quais os principais eventos moleculares da
Fibroplasia.?
Fatores de Crescimento
Definição:
Fatores de Crescimento (F.C.)
São polipeptídeos com uma grande variedade de
efeitos na célula
Proliferação, migração, diferenciação e
remodelagem
Eventos do processo de cicatrização
Fatores de Crescimento
(F.C.)
Muito importantes no reparo do tecido
Atuam
Na estimulação da divisão e proliferação celular
Promove a sobrevivência da célula
Existem muitos F.C. descritos atualmente. Geralmente
recebem o G.F, (growth factors):
• EGF
• TGF
• PDGF
Como atuam:
Vias de Sinalização
Os F.C produzidos por uma célula podem estimular
outras células próximas, distantes ou ela mesma.
Autócrino
Endócrino
Parácrino
SINALIZAÇÃO INTERCELULAR
•
Autócrina: células tem receptores para seus próprios
fatores secretados
• Parácrina: células respondem a secreção de células
vizinhas
• Endócrina: células respondem a fatores (hormônios)
produzidos por células distantes.
SINALIZAÇÃO INTERCELULAR
Sinalização intercelular
Pode ocorrer em pequenas ou grandes distâncias.
Quando ocorre entre células adjacentes, tais
células podem usar as junções do tipo GAP.
Como exercem seu efeito:
Transdução de Sinal
Interação F.C. x Receptor
Como o F.C. consegue promover
a proliferação, diferenciação ou a
migração celular
Fatores de Crescimento:
Evento: F.C. - Receptor
Receptores podem estar presentes tanto na
superfície ou podem estar intracelularmente.
Fatores de Crescimento:
Evento: F.C. - Receptor
F.C. que se ligam a receptores intracelulares
foram um complexo que se ligam diretamente
no DNA nuclear para regular a transcrição de
genes.
Fatores de Crescimento:
Evento: F.C. - Receptor
F.C que se ligam a receptores de superfície
iniciam uma cascata intracelular de eventos
Aumento do Ca++, IP3 e AMP cíclico
intracelular
Ativação a quinases
Eventos Moleculares
O F.C. se ligam a receptores específicos presentes em
determinadas células.
F.C. promovem a ativação dos receptores: Monômeros
> dimerização > autofosforilação.
Transdução de sinal enviando um segundo mensageiro
(e.g., GTP-binding proteins, phospholipases, MAP
kinases)
Induzem a expressão de fatores de transcrição (e.g.,
myc, fos, jun).
Principais Fatores de
Crescimento
Fatores de Crescimento
Fator de Crescimento Epidermal (EGF)
Queratinócitos, fibroblastos
Fator de Crescimento Vascular endotélial (VEGF)
Participa da angiogêneses
Fator de Crescimento transformante-b (TGF-b)
Participa da fibrogêneses
Fatore de Crescimento derivado de plaqueta (PDGF)
Migração e proliferação de fibroblastos, músculo liso, e monócitos
Matriz Extracelular
Conceito:
Matriz Extracelular (M.E.C)
• M.E.C é uma rede, formada por várias
moléculas, que circundam e dão suporte as
células em um tecido.
Matriz Extracelular (M.E.C)
• M.E.C promove turgor, rigidez, suporte,
adesão para substrato, reserva para F.C.
• Principais funções
• Sequestro de água e sais minerais
• Fornecem às células um “chão” para que se fixem
• Estoca fatores de crescimento
Matriz Extracelular (M.E.C)
• Pode-se dividir a M.E.C em:
- Matriz Intersticial
- Membrana Basal
The Extracellular Matrix
Componentes:
M.E.C
Existem três componentes protéicos na M.E.C
Colágenos: mais comum; cadeias polipetídicas com tripla
hélice;
14 tipos
I-III: intersticial/fibrilar, mais abundante
IV-VI: não-fibrilar, membrana basal
Glicoproteínas adesivas: e.g., Laminina, fibronectina,
trombospondina, integrinas, que ligam os componentes da
M.E.C. uns aos outros e com as células.
Proteoglicanos: açucares ligados a proteínas; influenciam na
estrutura e permeabilidade da M.E.C
Proteoglicanos
G.P.A.
Colágeno
Colágeno e Elastina
Colágeno
•
•
Proteínas fibrosas estruturais
•
Confere força elástica devido sua estrutura
ligada
Componentes mais abundantes no processo
de cicatrização
Figure 4.1
Triple-stranded helix of collagen.
Figure 4.2
The most
abundant types of
collagen.
Figure 4.7
Formation of a
collagen fibril.
Figure 4.10. Stretchy skin of Ehlers-Danlos syndrome.
Elastina
Núcleo de fibrilina
Fibras mais finas que o colágeno
Confere elasticidade aos tecidos, como nas
paredes do vaso, útero, pele.
Defeitos na sintese da elastina podem levar à
síndrome de Marfan.
•
Elastin is a connective tissue protein with
rubber-like properties.
•
Elastic fibers composed of elastin &
glycoprotein microfibrils are found in lungs,
walls of large arteries, & elastic ligaments.
They can be stretched to several times their
normal length, but recoil to their shape when
stretching force is relaxed
Figure 4.13. Elastin fibers in relaxed and stretched
conformations.
Glicoproteínas adesivas e
integrinas
G.P.A.
Ligam os componentes da M.E.C
Ligam a M.E.C a superfície das células (integrinas)
Laminina (na membrana basal) e fibronectina (no interstício)
são as principais G.P.A.
Proteoglicano e Hialuronan
Proteoglicanos
Géis Hidratados
Conferem elasticidade e lubrificação as articulações
(cartilagens)
Grande importância no armazenamento de água e
fatores de crescimento.
Eventos da Fibrose
CICATRIZAÇÃO
Fases
Angiogênese – formação de novos vasos
sanguíneos
Migração e proliferação dos fibroblastos
Deposição de matriz extracelular
Remodelamento – maturação e organização
do tecido fibroso
FASES SEQÜENCIAIS DA CICATRIZAÇÃO
62
Angiogênese
Formação de novos Vasos
Vasculogênese
Angiogênese
Novos vasos
Embrião
Adulto
Vasos derivados de células endotéliais
precursoras (angioblastos)
Angiogênese
Vasos derivados de “brotamento” de um
vaso pré-existente.
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Angiogênese
Degradação da Membrana Basal
Migração Endotelial
Proliferação Endotelial
Maturação Endotelial
Recrutamento de células periendotéliais (pericitos,
músculos liso)
ANGIOGÊNESE
VEGF:
Produzido por células mesenquimatosas
Receptor –VEGFR-2:restrito às células
endoteliais e precursoras
Precursores endoteliais:
– Mobilização da MO,proliferação e diferenciação
Vasos preexistentes:
– Proliferação e motilidade – germinação de novos
capilares
Migração e Proliferação de
Fibroblastos
Proliferação e migração de
fibroblastos
Migração e proliferação de fibroblastos:
Fatores de crescimento:TGF -ᵦ
Citocinas: IL-1 eTNF
Deposição da M.E.C
Deposição da MEC – Formação da
cicatriz
—
Progressão do reparo
Diminui o número
de células proliferativas
—
Aumento da síntese de colágeno pelos
fibroblastos:
◦ Fatores de crescimento
◦ Citocinas
—
Diminuição da degradação da MEC
Deposição da MEC – Formação da
Cicatriz
—
Progressivamente,tecido de granulação
Cicatriz:
◦ Colágeno denso,fibroblastos fusiformes e
outros componentes da MEC
—
Regressão vascular
Cicatriz avascular
Remodalagem
Scar Remodeling
n
Remodeling to strengthen repair
n
n
n
n
Metalloproteinases (interstitial collagenases,
gelatinases, stromelysins)
Produced by macrophages, neutrophils,
fibroblasts as inactive precursors
In response to local factors
Debris carried away by phagocytes
(debridement)
Fibrosis (Fibroplasia)
Occurs within the granulation tissue
framework (new blood vessels and loose ECM)
Proliferation of fibroblasts at site of injury
Growth factors (TGF-β, PDGF, EGF, FGF)
Cytokines (IL-1, TNF-α)
Deposition of ECM (collagen)
76
CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS CUTÂNEAS
v Primeira intenção ou cicatrização primária
v Segunda intenção ou cicatrização secundaria
PRIMEIRA INTENÇÃO OU CICATRIZAÇÃO PRIMÁRIA
Ø Ferida limpa, incisional, não infectada e com bordas próximas
Ø Pode ser imediatamente reaproximada ou ferida superficial limpa e imediatamente suturada.
ü Pouca necrose epitelial ü Pouca destruição conjunUva
CICATRIZAÇÃO: PRIMEIRA INTENÇÃO
•
Incisão limpa.
•
Linha de fechamento precisa de hemostasia.
•
Desidratação na superZcie cria crosta.
•
24 h: neutrófilos, mitoses do epitélio basal
•
1 -­‐ 2 dias: células epiteliais basais crescem ao longo da derme.
•
3 dias: neutrófilos saem, macrófagos entram, tecido de granulação se forma.
CICATRIZAÇÃO: PRIMEIRA INTENÇÃO
•
5 dias: espaço preenchido com tecido de granulação e por pontes de união de fibrilas colágenas.
•
Espessamento da epiderme permanece normal.
•
2 Semana: acúmulo de colágeno, fibroblastos (edema inflamação reduzidos)
•
Fim do 1 mês: tecido conjunUvo sem inflamação; epiderme intacta
•
Força de tensão aumenta de 70 -­‐ 80% em relação à pele normal em 3 meses
CICATRIZAÇÃO: PRIMEIRA INTENÇÃO
CICATRIZAÇÃO: PRIMEIRA INTENÇÃO
SEGUNDA INTENÇÃO OU CICATRIZAÇÃO SECUNDARIA
Ø Uma ferida aberta se fecha pela formação de tecido de granulação com conseqüente reepitelização e contração da ferida.
Ø Perdas excessiva de células e tecidos;
Ø Incapacidade de restaurar completamente a arquitetura original.
Principais caracterísUcas
•
•
•
•
Inflamação mais intensa
Coagulo maior
Mais tecido de granulação
Contração da ferida
– TentaUva de diminuir o espaço entra as margens 84
85
SEGUNDA INTENÇÃO OU CICATRIZAÇÃO SECUNDARIA
SEGUNDA INTENÇÃO OU CICATRIZAÇÃO SECUNDARIA
ComparaUvo
88
QUELÓIDE
Ø Espessamento localizado na pele, devido a um depósito excessivo de colágeno que se forma em cicatrizes da pele