Cuidados - Associação Brasileira de Cuidados Paliativos

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Cuidados Paliativos
ano 02 | volume 02 | nº 02 | 2009
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• Final da Vida: Atualização
em Depressão
• Analgesia balanceada: Revisão
de conceitos e a associação
de fármacos analgésicos no
controle da dor
• Estudo clínico fase IV para
avaliação do cloridrato de
palonosetrona na prevenção
das náuseas e vômitos
associados à quimioterapia
moderadamente emetogênica
• Constipação intestinal:
abordagem diagnóstica
e terapêutica
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JIMENEZ ASSOCIADOS
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Cuidados Paliativos
0642.ONC.A.I.07
Criando
valor,
desenvolvendo
saúde
Rua Dr. Renato Paes de Barros, 1.017
60, 90 e 100 andares • Itaim Bibi
CEP 04530 001 • São Paulo • SP
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Revista Brasileira de Cuidados Paliativos
2009
Cuidados Paliativos
SUMÁRIO - CONTENTS
Ano 02 • volume 02 • nº 02 • ano 2009
ISSN 1984-087X
REVISTA BRASILEIRA DE CUIDADOS PALIATIVOS
BRAZILIAN JOURNAL OF PALLIATIVE CARE
ARTIGOS/RESEARCHS/REPORTS
05
Final da Vida: Atualização em Depressão
End of Life Section: Depression UpToDate
William S. Breitbart
18
Analgesia balanceada: Revisão de conceitos e a
associação de fármacos analgésicos no controle da dor
Balanced Analgesia: Concept Review and Pharmacologic
Association in Control of Pain.
João Marcos Rizzo, Vinícius Carraro do
Nascimento
31
Estudo clínico fase IV para avaliação do cloridrato de
palonosetrona na prevenção das náuseas e vômitos
associados à quimioterapia moderadamente emetogênica
(Estudo PALO-BR-05-01).
Clinical Study Phase IV to avaliation of palonosetrona
cloridrato in nausea and vomiting prevention associated with
emetogenic moderate chemotherapy ( PALO study-BR-05-01)
Auro Del Giglio; Profa.Dra. Miriam Hatsue
Honda Federico; Carlos Henrique Escosteguy
Barrios; Stephen Stefani; Gilson Lucchesi
Delgado; Marcello Ferretti Fanelli; Sérgio Lago;
Ricardo Caponero.
42
Constipação intestinal: abordagem diagnóstica e terapêutica
Intestinal Constipation: Diagnostic and therapeutic approach
José Marcio Neves Jorge, Nádia Ricci Guilger
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Cuidados Paliativos
REVISTA BRASILEIRA DE CUIDADOS PALIATIVOS
BRAZILIAN PALLIATIVE CARE JOURNAL
É uma publicação científica dirigida a médicos e profissionais de
saúde, que atuam na área de dor e cuidados paliativos em doenças
crônico-evolutivas.
Tal publicação visa divulgar artigos científicos nacionais e
internacionais, promovendo a troca de conhecimento científico entre
os profissionais.
Editora Chefe
Ana Georgia Cavalcanti
de Melo
Produção Editorial e Arte
Grecco Comunicação Total
Rua Luigi Galvani, 200/
11 andar 04575020
São Paulo/SP
Editor Científico
Ricardo Caponero
Periodicidade:
Trimestral
Conselho Editorial
Ana Georgia Cavalcanti
de Melo
Ricardo Caponero
Wiliam Breitbart
Tiragem:
10.000 exemplares
Envio de artigos:
revistabrasileira@
cuidadospaliativos.com.br
Assessoria Editorial
Luciano Ricardo Rodrigues
Conselho Científico
Eduardo Bruera
Professor de Medicina
F. T. McGraw Chair em
Tratamento de Câncer
Chefe do Departmento de Cuidados
Paliativos e Reabilitação em Medicina
M. D. Anderson Cancer CenterUniversidade do Texas, EUA
William S. Breitbart, Professor de Psiquiatria
Faculdade de Medicina Weill
da Universidade de Cornell
Chefe do Serviço de Psiquiatria
do Departamento de Psiquiatria
e Ciências Comportamentais
Responsável pelo Serviço de
Psiquiatria, Dor e Cuidados Paliativos
Departamento de Neurologia
do Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center
Cibele Andrucioli
Mattos Pimenta
Doutora em Enfermagem
Professora Titular da Escola
de Enfermagem da Universidade
de São Paulo
José Marcio Neves Jorge
Professor Associado da Disciplina
de Cirurgia do Aparelho Digestivo
Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo
Leo Pessini
Professor Doutor em Bioética
e Teologia Moral
Superintendente União Social
Camiliana
Vice-Reitor do Centro Universitário
São Camilo, EUA
Auro Del Giglio
Prof Livre- docente
Doutor em Medicina - Hematologia,
FMUSP
Prof. Titular de Oncologia
Universidade do ABC-SP
Coordenador Oncologia Hospital
Israelita Albert Einstein-SP
Especialização em Medical
Oncology and Medical Hematology.
University Of Texas M D Anderson
Cancer Center, UTMDACC, EUA
Especialização . Baylor College Of
Medicine, BAYLOR, EUA
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é uma publicação da YPÊ Editora e Publicações Ltda
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São Paulo/SP
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Analgesia balanceada: revisão de conceitos e a associação de fármacos analgésicos no controle da dor
2009
Cuidados Paliativos
ANALGESIA BALANCEADA:
REVISÃO DE CONCEITOS
E A ASSOCIAÇÃO DE
FÁRMACOS ANALGÉSICOS
NO CONTROLE DA DOR
João Marcos Rizzo1, Vinícius Carraro
do
Nascimento2
ABSTRACT Rizzo JM, Nascimento VC – Balanced Analgesia: Concept Review and Pharmacologic Association in Control of Pain.
JUSTIFICATIVE, OBJECTIVES AND CONTENT: Chronic or acute pain - does not matter the cause - needs standards for the rational use of the
analgesics administered to the adequate control of pain with the lowest level of side effects possible. Then we believe it does exist in the literature strong evidences of the benefices of the multimodal or balanced analgesia which uses the association of analgesic drugs with different
mechanisms of action with relevant result synergistic and significant reduction in side effects. Furthermore the World Health Organization
(WHO) advocates for a long time the systematic use of “analgesic ladder” to control cancer pain. Our objectives on this study was to review
the concepts of multimodal or balanced analgesia; the application of the “analgesic ladder” from WHO in acute or chronic pain, malignant or
non-malignant, as well as the pharmacologic properties of acetaminophen, tramadol and codeine, all of them analgesics that are commonly
utilized in analgesic association to control pain. We evaluated data from relevant clinical trials that support the analgesic synergy of the association of non-opioid analgesics with weak opioids on the treatment of mild to intermediate intensity.
CONCLUSIONS: Fixed associations of weak opioids analgesics with non-opioids analgesics have showed efficacy not only in the control of pain,
especially oral administration, following WHO recommendations and also considering the compliance of the patient to the treatment improving
the dosage and tolerance to the drugs because of the significant reduction of the side effects.
We look forward to finding studies comparing a greater number of analgesic drugs to increase the options of drug combinations which doubtless
will be of great contribution to the adequate control of chronic and acute pain. New pharmaceutical methods preventing the drugs from inadequate
absorption, metabolism and formation of toxic metabolic and to achieve the site of action with the advocated concentrations will be of extreme
importance to increase the therapeutic analgesic arsenal.
RESUMO
Rizzo JM, Nascimento VC – Analgesia Balanceada: Revisão de Conceitos e a Associação de Fármacos no Controle da Dor.
JUSTIFICATIVA, OBJETIVOS E CONTEÚDO: A dor aguda ou crônica, não importando a causa, necessita de normatização para o uso racional dos
fármacos analgésicos administrados para o controle adequado da dor, com o menor índice de efeitos adversos possível. Para tanto, cremos existir
na literatura, fortes evidências dos benefícios da analgesia multimodal ou balanceada, a qual utiliza a associação de drogas analgésicas com
diferentes mecanismos de ação com importante resultado sinérgico/somatório e diminuição significativa dos efeitos adversos. Somando-se a isto, a
Organização Mundial da Saúde (OMS) preconiza há muito tempo a utilização sistemática da “escada analgésica” para o controle da dor do câncer.
Os objetivos deste estudo foram revisar os conceitos da analgesia multimodal ou balanceada; a aplicação da “escada analgésica” da OMS em dores
agudas ou crônicas, malignas e não-malignas, bem como a farmacologia do paracetamol, tramadol e codeína, analgésicos muito utilizados em
associação analgésica para o controle da dor. Foram citados os dados de ensaios clínicos relevantes, que comprovam o sinergismo analgésico da
associação de fármacos analgésicos não opióides com fármacos opióides fracos, no tratamento das dores de fraca a moderada intensidade.
CONCLUSÕES: Associações fixas de analgésicos opióides fracos com analgésicos não- opióides têm se mostrado eficazes não só no controle da
dor, principalmente pela via oral, conforme recomendado pela OMS, mas também pela melhor adesão dos pacientes ao tratamento, com melhora
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na posologia bem como na tolerância aos fármacos pela diminuição significativa de seus efeitos adversos.
Esperamos encontrar, em breve, estudos comparando maior número de fármacos analgésicos, aumentando as opções de combinações de
drogas o que, sem dúvida, trará grande contribuição para o controle adequado da dor aguda e crônica. Novas formas farmacêuticas, proporcionando proteção aos fármacos quanto à absorção inadequada, metabolismo, formação de metabólitos tóxicos e chegada ao sítio de ação
nas concentrações preconizadas, serão de vital importância para aumentar o arsenal terapêutico analgésico.
1.Médico Anestesiologista com Área de Atuação em Dor certificada pela AMB/SBA; Especialista em Dor e Medicina Paliativa pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS); Professor da disciplina de Farmacologia Aplicada do curso de pós-graduação em Farmácia em
Oncologia do IEP Hospital Moinhos de Vento – RS; Médico da Clinica de Dor do Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre – RS.
2.Aluno do curso de graduação em Medicina pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA); Estagiário bolsista
da Clínica de Dor do Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre – RS.
*Endereço para correspondência:
Rua Tiradentes, 333 2⁰ andar Centro Clínico Tiradentes
CEP 90.560-030 Porto Alegre – RS
e-mail: [email protected]
Introdução
A dor, seja ela aguda ou crônica, traz respostas
orgânicas negativas endócrino-metabólicas e autonômicas, traduzidas por alteração do sono, depressão, ansiedade, espasmos musculares, hipertensão,
arritmias cardíacas, hiperventilação, náuseas e vômitos, dentre outros efeitos danosos1. Somam-se a
isso os efeitos adversos dos analgésicos, muitas vezes
utilizados em subdoses ou em insistente monoterapia com doses elevadas, sem resposta analgésica
adequada2. Até o final dos anos 80 mais de 95% da
literatura relacionada à analgesia pós-operatória
preconizava o tratamento unimodal1. Kehlet em
1993 publicou a primeira revisão compilando
dados sobre analgesia multimodal ou balanceada,
revelando as vantagens da associação de fármacos
com diferentes mecanismos de ação, em menores
doses, resultando em efeito sinérgico/somatório
positivo, em relação à dor pós-operatória1.
Paralelamente a isto, a OMS publicava a escada
analgésica para o tratamento racional da dor do
câncer3 na qual, desde a dor leve até a dor insuportável, era sugerida a prescrição de combinação
de fármacos não-opióides, adjuvantes e opióides,
resultando em melhor controle da dor oncológica,
orientação que permanece até os dias de hoje. Com
o passar dos anos, tornou-se corrente o uso de fármacos analgésicos com diferentes mecanismos de
ação, combinados, para todos os tipos de síndromes
dolorosas, propiciando melhor controle analgésico
com utilização de menores doses dos fármacos4.
Neste artigo, faremos a revisão de conceitos
da analgesia balanceada bem como da utilização
da escada analgésica da OMS para o tratamento
da dor aguda e crônica maligna e não maligna.
Revisaremos também aspectos da farmacologia
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de alguns analgésicos comumente utilizados em
associação para o controle da dor em nosso meio,
bem como os ensaios clínicos que dão suporte a
esse método de analgesia.
Tratamento Analgésico
Multimodal
A dor sempre se inicia de forma aguda, envolvendo vias nervosas periféricas e centrais. Além
disso, o componente emocional da dor é fator
importante para a complexidade do tratamento. A
associação de fármacos analgésicos com diferentes
mecanismos de ação permite, além do controle físico da dor, a atuação em mediadores químicos em
estreita relação com o comportamento subjetivo
doloroso (componente emocional da dor). Essas
associações permitem a utilização de menores
doses analgésicas obtendo-se bom controle da dor
com mínimos efeitos adversos5.
Lesões periféricas causadas por trauma, calor,
eventos cirúrgicos etc., provocam dor por ação
de importantes mediadores químicos liberados
pelos vasos sanguíneos, sistema imunológico e
migração antidrômica das terminações nervosas.
Alguns desses mediadores, tais como óxido nítrico, bradicininas, prostaglandinas, serotonina,
histamina, substância P, glutamato e peptídeos
geneticamente relacionados à calcitonina, ativam
ou sensibilizam os nociceptores, constituindose, assim, os processos inflamatórios, levando à
hiperalgesia e sensibilização periférica. A não
intervenção satisfatória nessa fase ocasionará
sensibilização central principalmente na área
correspondente ao corno posterior da medula espinhal (CPME), onde neurônios de segunda ordem
serão “bombardeados” por estímulos provenientes
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da periferia levando a alterações importantes na
modulação da nocicepção6.
A sensibilização central provoca diminuição do
limiar álgico, aumento do campo receptivo doloroso, descargas ectópicas espontâneas decorrentes
de alterações da permeabilidade dos canais iônicos, como também a ativação de receptores NMDA
permitindo, assim, o influxo de cálcio na célula
com ativação de complexos enzimáticos, levando
à expressão genética e aumento na produção de
receptores NMDA alterados (hipersensíveis). A
evolução de tal processo levará à cronificação da
condição dolorosa, hiperalgesia e incapacidade
funcional do paciente, estabelecendo-se, então,
dor crônica de difícil tratamento6.
Kehlet em 1993 enfatizou que o alívio parcial ou total da dor, permitindo funcionalidade
normal, não pode ser alcançado através de uma
única droga ou método analgésico sem maiores
esforços, equipamentos ou sistemas de monitorização, sem efeitos adversos significativos. Além
disso, recomendou a utilização de regimes analgésicos combinados (analgesia balanceada) ou
uma abordagem multimodal para o tratamento
da dor pós-operatória. O racional dessa estratégia
é alcançar analgesia suficiente devido ao efeito sinérgico/somatório entre diferentes fármacos, com
concomitante redução de efeitos adversos devido
às baixas doses dos mesmos e diferenças nas características dos efeitos adversos dessas drogas1.
Os fármacos utilizados na analgesia multimodal devem pertencer a diferentes classes, com
mecanismos de ação diferentes. Os mais utilizados
são dipirona, paracetamol, antiinflamatórios
não-esteróides, opióides fracos e fortes, antidepressivos, neuromoduladores, anestésicos locais
e fármacos ansiolíticos1,2.
A Escada Analgésica Da Oms
Em 1986 a OMS apresentou a Escada Analgésica para o tratamento da dor oncológica (Fig.
1). Desde então, a dor do câncer passou a ter um
tratamento racional, com eficácia em torno de 95%.
Esse esquema preconiza a utilização de fármacos
analgésicos escalonados por potência, sempre
em associação, sendo que cada degrau representa
além dos fármacos a utilizar, a intensidade da dor
segundo a Escala Visual Analógica (EVA)3.
No primeiro degrau indica-se a associação de
analgésicos não-opióides (paracetamol, dipirona,
antiinflamatórios não-esteróides) e drogas adjuvantes (antidepressivos, ansiolíticos, antipsicóticos,
neuromoduladores) para o controle e dores leves
- EVA 1 a 4. Se a dor não for controlada com o esquema proposto ou em se tratando de dor de intenS ã o
sidade moderada - EVA 5 a 7, passa-se ao segundo
degrau da escada, no qual mantém-se o analgésico
não-opióide e o adjuvante escolhido, associando-se
um fármaco opióide fraco, agonista (codeína, tramadol ou oxicodona em baixas doses). Se, mesmo
com a associação de um opióide agonista fraco, a
dor não for controlada ou for de forte intensidade
- EVA 8 a 10, troca-se, então, esse opióide por um
opióide agonista forte (morfina, metadona, fentanil ou oxicodona em doses altas)7.
A excelência da Escada Analgésica rompeu
as fronteiras da oncologia e hoje é amplamente
utilizada como guia de tratamento racional para
as dores aguda e crônica não malignas, pois preenche, de maneira simples e direta, os conceitos
da analgesia multimodal1 associando fármacos de
diferentes mecanismos de ação, proporcionando
dessa forma, a utilização de menores doses de
cada fármaco, com menor incidência de efeitos
adversos. O exemplo da adaptação da Escada é o
tratamento da dor neuropática não oncológica.
Podemos seguir o tratamento da Escada Analgésica adaptando os fármacos de primeira escolha,
segundo o mecanismo de ação, substituindo a
morfina por metadona e a codeína por tramadol.8
Na dor aguda pós-operatória, dependendo do
porte cirúrgico e do caráter ambulatorial ou não
do procedimento, a Escada Analgésica apresenta
grande utilidade, com a peculiaridade de que, nesses casos, o lógico é descer a escada e não subí-la,
pois a dor inicia intensa, mas é limitada temporalmente, possibilitando a diminuição gradativa dos
analgésicos até a sua retirada.9
Fig. 1 – Escada Analgésica da OMS, original,
publicada em 1986, World Health Organization
– Cancer Pain Relief: with a guide to opioid availability, 1st edition, Geneva, WHO.3
Freedom from
Cancer Pain
Strong opioid /n
on
adjuvant -opioid
Pain persisring
or incrensing
Weak opioid
/non
adjuvant -opioid
Pain persisring
or incrensing
non-opioid
adjuvant
3
Step
Step
2
Step
1
Fármacos Comumente
Apresentados Em Associação
Alguns fármacos de uso comum são hoje
apresentados pela indústria já em associação com
a finalidade de melhorar a adesão ao tratamento,
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propiciando fracionamento de dose e intervalo de
administração facilitado, obedecendo aos critérios
da analgesia multimodal. Os mais utilizados são o
tramadol, a codeína e o paracetamol, medicamentos
que, quando combinados, têm apresentado aumento
da potência analgésica com diminuição significativa
dos efeitos adversos. A seguir revisaremos alguns pontos importantes da farmacologia dessas drogas.
Paracetamol: derivado do aminofenol,
apresenta meia-vida de eliminação de 1 a 3 horas,
considerado um inibidor da síntese das prostaglandinas no sistema nervoso central10, não tem
um local de ligação endógeno conhecido, não tem
a capacidade de inibir as ciclooxigenases (COX)
periféricas. Estudos in vitro apontam para uma
possível seletividade para a via inibitória da COX211.
Outros estudos sugerem que o paracetamol inibe
a COX3 em nível central, produto do mesmo gene
da COX2, mas com características diferentes que a
tornam altamente sensível à inibição pelo paracetamol12. Outras hipóteses apontam para um possível
efeito antagonista de receptores N-demetilaspartato
(NMDA) ou ainda relacionado com o óxido nítrico
(NO)12. O efeito antipirético decorre da ação direta
sobre o centro térmico hipotalâmico.
Indicado para tratamento de dores leves a
moderadas e febre, as doses preconizadas para
adultos são de 325 a 650 mg a cada 6 horas ate
1 g de 3 a 4 vezes ao dia, não excedendo a dose
máxima de 4 g/dia13. É necessário ajustar a dose
para pacientes com diminuição da função renal,
utilizando-se para tanto a análise do clearance da
creatinina10. É importante utilizar com cautela em
pacientes com doença hepática, monitorando essa
função periodicamente e administrando sempre
baixas doses do fármaco e nunca utilizando-o de
forma crônica14. Eventos adversos relatados com
a utilização clínica do paracetamol foram rash
cutâneo; aumento do cloro, acido úrico e glicose
séricas; diminuição do sódio, bicarbonato e cálcio séricos; anemia; neutropenia; pancitopenia;
leucopenia; aumento das bilirrubinas e fosfatase
alcalina; aumento da amônia sérica; nefrotoxicidade em altas doses com o uso crônico10.
Algumas precauções de uso são relevantes:
a hepatotoxicidade grave pode ocorrer na
overdose aguda (doses acima de 4 g/dia); doses
elevadas crônicas em adultos podem resultar
em dano hepático em muitos pacientes. Utilizar
com cautela em pacientes com doença hepática
alcoólica (reduzir a dose em 50%). O consumo
de 3 ou mais drinks alcoólicos/dia pode elevar o
risco de dano hepático10.
Barbitúricos, carbamazepina, hidantoína,
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rifampicina e sulfimpirazona podem diminuir o
efeito analgésico do paracetamol. A colestiramina
pode diminuir sua absorção. Varfarina pode ter
seu efeito aumentado10. Existe associação sinérgica, em se tratando de efeito analgésico, quando
administrado com vários opióides15.
As concentrações séricas terapêuticas variam
de 10 a 30 mcg/ml. Na toxicidade aguda as concentrações encontram-se acima de 200 mcg/ml nas
primeiras 4 horas e em torno de 50 mcg/ml em 12
horas. Os sinais de overdose são azotemia, necrose
hepática, anemia e necrose tubular aguda16,17.
Quanto à farmacocinética do paracetamol, o
início de ação ocorre em até uma hora (pico plasmático entre 10 e 60 minutos), a duração de ação
varia entre 4 e 6 horas, apresenta 8% de ligação
a proteínas plasmáticas, metabolismo hepático,
eliminação/excreção urinária (2 a 5% eliminados
inalterados; 55% como metabólitos glicuronídeos;
30% como metabólitos sulfonados)10.
Trata-se de analgésico não-opióide fraco, de
fácil acesso à população (baixo custo), com fortes
evidências de sinergismo quando utilizado em
associação com fármacos analgésicos de outras
classes e mecanismos de ação18.
Tramadol:
considerado um analgésico
opióide atípico, estruturalmente relacionado à
codeína e à morfina, tem seu mecanismo de ação
dado pela fraca ligação a receptores opióides µ
(cerca de 30%) e inibição da recaptação de noradrenalina e serotonina nas sinapses medulares
modificando, assim, as vias ascendentes e descendentes dolorosas, alterando a percepção da dor19.
Seu metabólito O-demetiltramadol (M1) apresenta
importante papel na ação analgésica devido à ligação aos receptores opióides µ20. É indicado para o
tratamento de dores de moderada a forte intensidades, com ação eficaz sobre dores neuropáticas,
característica nada comum aos opióides20,21.
Na insuficiência renal recomenda-se utilizar
doses de 50 a 100 mg a cada 12 horas com dose
máxima diária de 200 mg. O clearance da creatinina determinará o ajuste de doses necessário22.
Já na insuficiência hepática, a dose máxima diária fica em 100 mg/dia, 50 mg a cada 12 horas22.
Em pacientes adultos hígidos a dose normal é de
no máximo 400 mg/dia podendo ser dividida em
2, 4 ou 6 administrações diárias22,23. As reações
adversas são bastante variáveis e suas incidências
dependem da dose, perfil do paciente (idosos,
desnutridos, crianças), sendo as mais significativas listadas na tabela 122.
Síndrome de retirada pode ocorrer com a
descontinuação abrupta da droga, podendo o
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paciente apresentar ansiedade, dispnéia, alucinações (raras), náuseas, dor, piloereção, sudorese e
tremores. Sintomas incomuns incluem ansiedade
intensa, ataques de pânico e parestesias22,24.
São raros os casos de abuso ou uso não medicamentoso do tramadol. Pacientes com historia de
abuso de álcool ou drogas devem ser reavaliados
freqüentemente, evitando-se assim o uso inadequado do tramadol.
Algumas precauções devem ser tomadas:
pacientes recebendo antidepressivos inibidores
da recaptação de serotonina ou drogas anoréticas, antidepressivos tricíclicos, ciclobenzaprina,
prometazina, neurolépticos e inibidores da MAO,
apresentam risco aumentado de convulsões mesmo quando o tramadol estiver sendo administrado em doses baixas. Pacientes com história de
epilepsia, trauma craniano, alterações metabólicas
importantes, infecção do sistema nervoso central
(SNC), tumores cerebrais ou durante o processo de
retirada de álcool ou drogas terão, também, risco
aumentado para convulsões25.
Em pacientes com lesões cerebrais poderá
ocorrer aumento importante da pressão intracraniana com o uso do tramadol.
O tramadol atravessa a barreira placentária, podendo ocasionar convulsões neonatais,
síndrome de retirada e morte fetal. Quanto à
amamentação, é contra-indicado por apresentar
concentrações elevadas no leite materno22.
O tramadol apresenta importantes interações medicamentosas, as quais estão listadas na
tabela 222,20.
Os sinais de overdose são: depressão do sistema
nervoso central e respiratório, letargia, coma, miose, convulsões, depressão cardiovascular e morte. A
naloxona pode reverter alguns sintomas de overdose, mas aumenta o risco de convulsões. Hemodiálise não é efetiva no controle dos sintomas. Sendo
assim, nos casos de overdose, apenas medidas de
suporte à vida são recomendadas27,28.
O início de ação do tramadol varia de 20
minutos até uma hora, dependendo da via de
administração22. Sua duração de ação fica em
torno de 9 horas, com um volume de distribuição
de 2,5 a 3 L/kg, sendo 20% a sua ligação a proteínas plasmáticas29. Seu metabolismo é hepático
via demetilação, glicuronidação e sulfonação.
Metabólitos ativos são formados pelo citocromo
CYP2D6 (M1: O-demetiltramadol)27.
Sua biodisponibilidade fica em torno de 75%,
com meia-vida de eliminação de 6 a 8 horas. A
meia-vida de eliminação dos metabólitos ativos é
de 7 a 9 horas. O pico plasmático do tramadol é de
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Tabela 1: Freqüências de Reações Adversas
- Tramadol
Flushing
8% - 16%
Tontura
16% - 33%
Cefaléia
8% - 32%
Insônia
7% - 11%
Sonolência
7% - 25%
Prurido
6% - 12%
Constipação
12% - 46%
Náusea
15% - 40%
Fraqueza Muscular
4% - 12%
Dor Torácica
1% - 5%
Hipotensão Postural
2% - 5%
Vasodilatação
1% - 5%
Agitação / Ansiedade
1% - 5%
Confusão Mental
1% - 5%
Depressão
1% - 5%
Xerostomia
5% - 10%
Retenção Urinária
1% - 5%
2 horas e sua excreção urinária é de 30% como droga inalterada e 60% como metabólitos ativos22.
O tramadol é um analgésico com grande
potencial terapêutico devido à diversidade em
seu mecanismo de ação, principalmente por sua
atuação favorável em dores neuropáticas, quando
associado a analgésicos não-opióides ou a neuromoduladores30,31.
Codeína: trata-se de opióide fraco derivado da morfina. A substituição do grupo metil no
carbono 3 da molécula de morfina, reduz o efeito
de primeira passagem durante o metabolismo
hepático, sendo então bem absorvido por via oral
(biodisponibilidade entre 40 e 60%)32,33.
Indicada para o tratamento de dores de mo-
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derada intensidade sendo também, em baixas
doses, eficiente antitussígeno. Seu metabolismo é
hepático, por demetilação, formando norcodeína
e morfina. Cerca de 10% da codeína são transTabela 2: Tramadol – Interações Medicamentosas Importantes:
Carbamazepina
↓ do efeito da carbamazepina;
↑ do risco de convulsões
Ciclobenzaprina
↑ do risco de convulsões
Inibidores do cyp2d6
(clorpromazina, delavirdina, fluoxetina, miconazol, paroxetina, pergolida, quinidina, ritonavir)
↓ dos efeitos do tramadol
Etanol
↑ dos efeitos depressores do tramadol
Inibidores da mao
(isocarboxazida, linezolida, fenelzina, selegilina)
Podem aumentar os efeitos neuroexcitatórios
com risco de convulsões
Naloxona
↑ o risco de convulsões
Quinidina
↑ a concentração sérica do tramadol
Antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina (citalopram, escitalopram, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina)
Podem aumentar os efeitos neuroexcitatórios ou
o risco de convulsões
Sibutramina
↑ efeitos serotoninérgicos do tramadol
Antidepressivos tricíclicos
↑ risco de convulsões
Tabela 3: Freqüências de Reações Adversas - Codeína
>10%
sonolência, constipação
entre 1% e 10%
taquicardia, hipotensão, tonturas, cefaléia,
confusão mental, boca seca, náuseas, vômitos, espasmo ureteral, diminuição de diurese,
fraqueza muscular, visão borrada, dispnéia,
liberação de histamina
>1%
convulsões, alucinações, insônia, pesadelos
formados em morfina, responsável pelo efeito
analgésico da codeína29. A potência analgésica,
quando comparada a morfina, é de 1:1034.
O início de ação por via oral é obtido entre 30
minutos e 1 hora, com ação máxima entre 1 e 2
horas. Sua duração de ação varia entre 4 e 6 horas
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(meia-vida de eliminação entre 2,5 e 3 horas), ligação a proteínas plasmáticas de 7%29. A codeína
é excretada pelos rins quase que totalmente na
forma inativa (3 a 16% como norcodeína, morfina
livre e conjugada)35.
Os efeitos adversos da codeína podem ser divi0 2
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Cuidados Paliativos
didos por ordem de freqüência conforme mostra
a tabela 336. Não é recomendada a administração
endovenosa, pois pode causar apnéia e hipotensão
grave por liberação de histamina37.
Interações medicamentosas são de importância clínica, principalmente quando da inibição
do CYP2D6, que diminui o efeito analgésico e
antitussígeno da codeína. Os medicamentos que
causam essa inibição são: clorpromazina, delavirdina, fluoxetina, miconazol, paroxetina, pergolida,
quinidina e ritonavir . O efeito analgésico também
esta diminuído em pacientes tabagistas38.
Fenotiazidas, depressores do sistema nervoso
central (SNC), inibidores da MAO e bloqueadores
neuromusculares podem aumentar a toxicidade da
codeína40. Usar com cautela durante a lactação.
Sinais de overdose são: depressão do SNC e do
sistema respiratório, cólicas abdominais e constipação grave. A incidência de dependência física ou
psíquica relacionada à codeína é muito baixa37.
A dose usual da codeína é de 30 a 60 mg a cada
4 ou 6 horas (0,5 – 1 mg/kg). Como antitussígeno
utilizamos a metade da dose analgésica29.
Publicações Relevantes Quanto
À Associação De Analgésicos
A seguir, citaremos algumas publicações
relevantes no que diz respeito à associação de
fármacos analgésicos por via oral (opióide fraco
+ analgésico não opioide), comparados a drogas
analgésicas em monoterapia ou a placebo.
Forbes JA e colaboradores, em 198341, compararam a eficácia analgésica de doses únicas de
500 mg e 1 g de diflunisal, um novo AINE, em um
estudo duplo-cego com paracetamol 600 mg,
com a combinação de paracetamol 600 mg mais
codeína 60 mg e placebo, em 132 pacientes com
dor pós-operatória. Utilizando um relatório de
auto-medida, os pacientes avaliaram a sua dor e
seu alívio de hora em hora durante o período de
até 12 horas após a medicação. Diflunisal 500 mg e
1 g foram significativamente superiores ao placebo
em cada medida da analgesia e um efeito analgésico significante persistiu por 8 h. Paracetamol
em monoterapia e a combinação paracetamolcodeína foram significativamente superiores ao
placebo para a maioria das medidas de analgesia,
e seus efeitos foram significativos para 4 e 5 horas,
respectivamente. Diferenças entre as medicações
ativas não foram estatisticamente significantes
para medidas de pico ou de analgesia total.
Honig S e colaboradores, em 198442, conduziram uma análise de dose única, pós-cirúrgica de
116 pacientes que foram aleatoriamente distribuídos, recebendo codeína 60 mg, paracetamol 600
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mg, a combinação de codeína 60 mg e paracetamol
600 mg ou placebo. Apenas a combinação da codeína com o paracetamol foi superior ao placebo.
Codeína 60 mg isolada não foi consistentemente
superior ao placebo na análise de dose única pósoperatória. Uma revisão na literatura confirma a
dificuldade em estabelecer, inequivocamente, o
valor da codeína como analgésico, em doses orais
aceitáveis, na configuração de dosagem única, em
monoterapia. Relatos prévios, contudo, sugerem
que múltiplas doses de codeína podem ser suficientes para analgesia adequada. A interpretação
de estudos de dose única com extrapolação para
o uso de dosagens repetidas na prática tem se
mostrado muito difícil.
Ahlström U e colaboradores em 198543
apresentaram um estudo randomizado, duplocego realizado com 180 pacientes que foram
submetidos à remoção cirúrgica do terceiro molar
impactado. Os pacientes receberam a primeira
dose de paracetamol 1 g mais codeína 60 mg,
paracetamol 500 mg mais codeína 30 mg ou
placebo, imediatamente após a cirurgia durante
o efeito do anestésico local. A intensidade média
da dor, a duração do efeito e o número de pacientes necessitando analgésicos adicionais foram
todos significativamente dose-relacionados. No
processo de avaliação foi utilizado um índice de
intensidade de dor que levava em conta tanto a
eficácia quanto a duração do efeito. Além disso, a
eficácia analgésica foi calculada em um período de
12 horas após a primeira medicação, incluindo a
eficácia da segunda dose, se utilizada. Paracetamol
1 g mais codeína 60 mg seguidos por paracetamol
500 mg mais codeína 30 mg, após cerca de 5 h, foi
um tratamento muito efetivo e mais de 40% desses
pacientes não necessitaram outros analgésicos
durante o período de avaliação. Concluiu-se que
uma associação analgésica efetiva tomada imediatamente após cirurgia oral reduz a dor total e
diminui a necessidade de novos analgésicos.
Bentley KC e colaboradores, em 198744, em
um estudo duplo-cego, randomizado, de dose
única, determinaram a contribuição analgésica
de paracetamol 1 g e codeína 60 mg em pósoperatório de cirurgia oral. O estudo foi um
experimento fatorial 2 x 2, no qual 120 pacientes
sofrendo de dor resultante de cirurgia oral mediram a intensidade e o alívio da dor no período de
5 horas após uma dose única nas seguintes combinações: 1 g de paracetamol, 60 mg de codeína,
1 g de paracetamol mais 60 mg de codeína ou
placebo. A análise fatorial mostrou que ambos 1
g de paracetamol e os 60 mg de codeína fizeram
uma contribuição estatisticamente significativa
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(p<0.05) para a efetividade analgésica da combinação em todas as medidas de eficácia (soma das
diferenças de intensidade de dor, maior diferença
de intensidade de dor, alívio total da dor e tempo
para reutilização da medicação). A incidência de
efeitos adversos não diferiu entre os tratamentos,
incluindo placebo.
Minotti V e colaboradores, em 199845, em
um estudo prospectivo randomizado duplo-cego,
conduzido com 184 pacientes neoplásicos com dor
crônica moderada a intensa, avaliaram a eficácia
analgésica e a tolerância do diclofenaco isolado
(50 mg 4 vezes/dia), em associação com um opióide
fraco (codeína 40 mg 4 vezes ao dia) ou com um
antidepressivo (imipramina, 10 ou 25 mg 3 vezes ao
dia). Todas as características demográficas e clínicas
incluindo o tipo de câncer, presença de metástases
ósseas, intensidade da dor, dor neuropática e nociceptiva, bem como estado depressivo, foram bem
balanceadas entre os três grupos de tratamentos.
A análise principal do estudo foi o escore da Escala
Visual Analógica (EVA) na segunda visita (quarto
dia). Os autores concluíram que, em uma avaliação
em curto prazo, a adição de um antidepressivo
tricíclico ou de um opióide fraco ao diclofenaco
não resulta em aumento da analgesia em relação à
administração do diclofenaco em monoterapia.
Forbes JA e colaboradores, em 198946, estudaram 88 pacientes com dor pós-operatória
após a remoção de terceiro molar impactado,
aleatoriamente distribuídos em uma base duplocega, recebendo uma dose única de flurbiprofeno
100 mg, paracetamol 600 mg, uma combinação
de paracetamol 600 mg com codeína 60 mg ou
placebo. Utilizando um relatório de auto-medida,
os indivíduos mediram sua dor e o alívio 12 horas
após a medicação. Flurbiprofeno e a combinação
paracetamol-codeína foram significativamente
superiores ao placebo para cada medida total e do
pico de analgesia e significativamente superiores
ao paracetamol em monoterapia na maioria das
medidas de eficácia. Baseado nos dados de 12
horas, o paracetamol em monoterapia não diferiu
significativamente em relação ao placebo; contudo, foi superior ao placebo para medidas do efeito
total baseado nos dados de 4 horas. Flurbiprofeno
foi significativamente superior à combinação paracetamol-codeína no que diz respeito ao número
de horas até a reutilização do fármaco. Todas as
medicações haviam manifestado um efeito na primeira hora; analgesia persistiu por 12 horas para o
flurbiprofeno, 6 horas para paracetamol-codeína
e 3 horas para o paracetamol em monoterapia. A
freqüência de efeitos adversos foi similar para as
medicações ativas.
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Cooper SA e colaboradores, em 198947, publicaram estudo onde o meclofenamato sódico 100
mg, um AINE, foi comparado com paracetamol
600 mg, paracetamol 600 mg com codeína 60 mg
e placebo para o alívio da dor dental pós-cirúrgica em 143 pacientes. Meclofenamato sódico foi
significativamente mais eficaz que o paracetamol
600 mg e placebo. A diferença entre meclofenamato sódico e paracetamol 600 mg com codeína
60 mg não foi estatisticamente significativa.
Todos os tratamentos foram bem tolerados sem
importantes efeitos adversos.
Moore A e colaboradores, em 199748, conduziram uma revisão sistemática de ensaios randomizados a fim de avaliar a analgesia obtida a partir de
doses únicas de paracetamol e da combinação do
paracetamol com codeína em dor pós-operatória.
Foram encontrados 31 ensaios de paracetamol
contra placebo com 2515 pacientes, 19 ensaios
de paracetamol mais codeína contra placebo com
1204 pacientes e 13 ensaios de paracetamol mais
codeína contra a mesma dose de paracetamol com
874 pacientes. A informação de alívio de dor foi
extraída e convertida em informação dicotomizada (número de pacientes com pelo menos 50% de
alívio de dor). Variações amplas nas respostas ao
placebo (0-72%) e droga ativa (3-89%) foram observadas. Em estados de dor pós-operatória, paracetamol 1 g isolado contra placebo teve um NNT de
3,6 (3,0-4,4) e paracetamol 600/650 mg isolado um
NNT de 5.0 (4.1-6.9). Paracetamol 600/650 mg mais
codeína 60 mg contra placebo tiveram um melhor
NNT de 3.1 (2.6-3.8) sem haver sobreposição de
intervalo de confiança de 95% com paracetamol
600/650 mg isolado. Em comparações diretas de
paracetamol mais codeína com paracetamol em
monoterapia, o efeito analgésico adicional de 60
mg de codeína adicionado ao paracetamol foi de
12 pacientes extras em cada 100 alcançando pelo
menos 50% de alívio de dor. Em comparações diretas de cada esquema com o placebo, os resultados
foram de 14 em cada 100 pacientes. Esse foi um
NNT de adição de 60 mg de codeína de 9.1 (5.824). Os resultados confirmaram que paracetamol
é um analgésico efetivo e que a adição de 60 mg
de codeína ao paracetamol produz valioso alívio
de dor adicional em doses únicas.
Verchère E e colaboradores, em 200249,
apresentaram estudo onde 64 pacientes foram
alocados prospectivamente e randomizadamente
em três grupos: paracetamol (grupo P com n=8),
paracetamol + tramadol (grupo PT com n = 29) e
paracetamol + nalbufina (grupo PN com n = 27).
Anestesia geral foi padronizada com propofol e remifentanil utilizando-se atracúrio como relaxante
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Cuidados Paliativos
muscular. Uma hora antes do final da cirurgia, os
pacientes receberam 30 mg/kg de propacetamol
intravenoso e, após, 30 mg/kg a cada 6 horas.
Pacientes no grupo PT receberam 1,5 mg/kg de
tramadol uma hora antes do final da cirurgia.
Pacientes do grupo PN receberam 0,15 mg/kg de
nalbufina que foi injetada após a descontinuação
de remifentanil, devido ao seu efeito µ-antagonista. Dor pós-operatória foi avaliada no paciente
acordado após extubação (hora zero) e após hora
1, 2, 4, 8 e 24 horas utilizando a EVA. Tramadol
adicional (1,5 mg/kg) ou 0,15 mg/kg de nalbufina
foram administrados quando o escore da EVA era
≥ 3. Efeitos adversos das drogas foram também
avaliados. Os três grupos foram similares no que
diz respeito à dose total de remifentanil recebida
(0,27 ± 0,1 µg/kg/min.). Em todos os pacientes
a extubação foi obtida dentro de 6 ± 3 minutos
após a administração de remifentanil. Analgesia
pós-operatória foi inefetiva no grupo P; além disso,
inclusões nesse grupo foram cessadas após o oitavo paciente. Analgesia pós-operatória foi efetiva
nos dois grupos remanescentes porque os escores
da EVA foram similares, exceto na hora 1, quando
a nalbufina foi mais efetiva (P = 0,001). Devido
a isso, a aquisição de tal resultado demandou
significativamente mais tramadol que nalbufina
(P < 0,5). Mais casos de náuseas e vômitos foram
observados no grupo PT mas a diferença não foi
significativa (P<0.6). Concluiu-se que após neurocirurgia supratentorial, o uso de paracetamol
em monoterapia é insuficiente para trazer alívio
ao paciente. A adição de tramadol ou nalbufina
ao paracetamol parece necessária para que se
alcance a analgesia adequada, porém com doses
mais elevadas de tramadol.
Edwards JE e colaboradores, em 200250, analisaram dados individuais de pacientes provenientes
de sete ensaios clínicos randomizados, duplo-cego,
controlados por placebo de tramadol mais paracetamol. Todos os ensaios utilizaram métodos
idênticos e avaliaram dose única de tramadol oral
(75 mg ou 112.5 mg) mais paracetamol (650 mg ou
975 mg) em pacientes adultos com dor pós-operatória de moderada à grave. A soma da intensidade
da dor e do alívio após 6 e 8 horas e avaliações
globais do efeito do tratamento após 8 horas foram
relatadas. O NNT para um paciente obter ao menos
50% de alivio de dor foi calculado. NNTs derivados
de dados de alívio da dor foram comparados com
aqueles derivados de dados de intensidade de
dor e de avaliações globais. Informações acerca
de efeitos adversos foram coletadas. Analgésicos
combinados (tramadol mais paracetamol) tiveram
significativamente NNTs mais baixos (melhores)
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que os componentes em monoterapia e eficácia
comparável ao ibuprofeno 400 mg. Isso poderia
ser demonstrado para a dor dentária, mas não
pós-cirúrgica, pois mais pacientes estariam disponíveis para o primeiro caso. Efeitos adversos foram
similares para a combinação de drogas e para o
componente opióide isolado. Efeitos adversos comuns foram tontura, sonolência, náuseas, vômitos
e dores de cabeça. Em conclusão, essa meta-análise
demonstrou superioridade analgésica da combinação das drogas sobre seus componentes isolados,
sem toxicidade adicional.
McQuay H e colaboradores, em 200351, realizaram uma meta-análise para avaliar a eficácia
analgésica e efeitos adversos de dose única oral
de tramadol mais paracetamol na dor aguda pósoperatória, bem como para demonstrar a eficácia
da combinação comparada aos seus componentes
em monoterapia. Dados individuais de mais de
1400 pacientes de procedimentos dentários ou
ginecológico-ortopédicos com dor moderada a
grave foram colhidos a partir de 7 ensaios clínicos randomizados, duplo-cego, controlados por
placebo de tramadol (75 mg ou 112.5 mg) mais
paracetamol (650 mg ou 975 mg) com métodos
idênticos. A medida do desfecho primário foi o
NNT para um paciente obter alívio de 50% em
sua dor. Informações acerca de efeitos adversos
foram também coletadas e o NNH foi estimado. A
combinação tramadol/paracetamol foi mais efetiva
que um dos dois componentes administrados isoladamente. Para pacientes de cirurgias dentárias,
que formaram a grande maioria da população, a
formulação da combinação teve, também, um NNT
mais baixo (3) que os componentes isolados (8
– 12), comparável ao ibuprofeno 400 mg. Os efeitos
adversos associados ao tramadol/paracetamol foram similares àqueles associados aos componentes
isolados. Os mais comuns foram tontura, sonolência, náusea, vômito e cefaléia. A meta-análise confirmou a superioridade analgésica da combinação
do tratamento sobre os seus componentes isolados,
sem toxicidade adicional. Formulações analgésicas
combinadas são meios importantes e efetivos para
o alívio da dor e deveriam ser mais utilizadas no
tratamento de idosos e outros grupos de pacientes
que geralmente não toleram AINES, incluindo os
novos inibidores da COX-2.
Schnitzer T, em 200352, publicou trabalho
onde discutia a seguinte questão: tramadol e
paracetamol são os produtos de uma combinação
racional na qual seus mecanismos de ação não
coincidem e que, em estudos pré-clínicos, essa
combinação age sinergicamente. Também se espera dessa combinação um alívio de dor mais rápido
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que o tramadol em monoterapia, e um alívio mais
persistente que o paracetamol isolado. Além disso,
cada componente é metabolizado em diferentes
rotas. Estudos sobre a dor dentária aguda mostraram que o alívio da dor e melhora da intensidade
da dor associada com tramadol 75 mg associado
ao paracetamol 650 mg são superiores ao placebo,
tramadol ou paracetamol em monoterapia. Essa
combinação resultou em um rápido início de ação,
idêntico ao alcançado com paracetamol isolado,
mas o alívio da dor foi também sustentado como
o do tramadol sozinho. Tramadol/paracetamol
também tiveram a mesma incidência de eventos
adversos que a monoterapia com tramadol. Um
estudo sobre a dor lombar crônica e sobre a dor
da osteoartrite mostrou que a combinação das
drogas pode ser utilizada similarmente à combinação codeína/paracetamol no tratamento da
dor crônica benigna. A característica segura do
uso de tramadol/paracetamol é, pelo menos, tão
favorável quando a codeína/paracetamol, sendo
bem tolerada com o uso a longo prazo. Conclui-se
que a combinação tramadol/paracetamol é uma
nova formulação que é efetiva na dor aguda ou
crônica moderada a moderada-grave. Seus benefícios são provenientes das ações complementares
dos constituintes analgésicos, tendo o rápido
início do paracetamol e o efeito sustentado do
tramadol. A eficácia analgésica dessa combinação é comparável a de controles positivos e sua
característica de eventos adversos se alinha com
a de seus componentes.
Emkey R e colaboradores, em 200453, apresentaram estudo onde foi avaliada a eficácia e a
segurança do tramadol 37.5 mg mais paracetamol 325 mg em pacientes com osteoartrite (OA)
com dores não controladas pelos AINES. Foi um
estudo de 91 dias, multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo no qual
foram arrolados indivíduos com OA sintomática
por no mínimo um ano que experimentaram,
pelo menos, dor moderada (escore na EVA > 5 a
10) apesar do tratamento com doses estáveis de
celecoxibe (> 200 mg/dia) ou rofecoxibe (>25
mg/dia). Tramadol mais paracetamol ou placebo
foram titulados em 4 comprimidos/dia no décimo
dia e após o quanto necessário podendo chegar a
8 comprimidos/dia. A primeira medida de eficácia
foi o escore final da EVA; medidas secundárias
incluíram escores de alívio final da dor, avaliações
das medicações pelos indivíduos e investigadores,
taxas e tempo de descontinuação devido à falta
de eficácia, bem como escores selecionados de
qualidade de vida e funcionalidade. Dos 307 indivíduos randomizados, 306 em uso de celecoxibe
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(56,5%) ou rofecoxibe (43.5%) foram incluídos na
população em que se verificou a intenção de tratar
(n=153 tramadol + paracetamol, 153 placebo).
A média final de escores da EVA para tramadol
+ paracetamol + AINES COX-2 foi significativamente menor que placebo mais AINES COX-2
(41.5 VS 48.3; p=0.025) e a média final de escores
do alívio da dor foi significativamente maior
(p=0.002). Indivíduos em uso de tramadol mais
acetaminofeno apresentaram melhoras significativas comparados com placebo nas avaliações
indivíduo/investigador, bem como no formulário
Physical function and the medical outcome study
short form-36 Role-physical measures (WOMAC).
O efeito adverso mais comum para o tramadol
mais paracetamol foi sonolência (6.5%), náusea
(4.5%) e constipação (3.3%). A dose média do tramadol mais paracetamol foi de 4.1 comprimidos
(154 mg de tramadol/ 1332 mg paracetamol).
Conclui-se que a combinação tramadol 37,5 mg
mais paracetamol 325 mg foi efetiva e segura ao
ser adicionada ao tratamento com AINES inibidores da COX-2 para o tratamento da dor da OA.
Rosenthal NR e colaboradores, em 200454,
publicaram estudo onde foi avaliada a eficácia e
segurança da combinação do tramadol 37,5 mg
com paracetamol 325 mg (tram/par) no tratamento da dor da osteoartrite em uma população
de pacientes idosos. Foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em 30
centros. Dos 308 pacientes com osteoartrite com
picos dolorosos, 113 tinham 65 anos ou mais. Os
pacientes receberam um ou dois comprimidos
de tram/acet ou placebo 4 vezes/dia por 10 dias
durante a terapia com AINES inibidores seletivos
ou não-seletivos da COX-2. Tram/par (n=69) foi
significativamente superior ao placebo (n=44)
para a intensidade média de dor diária e para alívio
da dor nos dias 1 a 5 e dias 1 a 10. Tram/par teve
média na avaliação investigador/paciente significativamente maiores . Os efeitos adversos mais
comuns com tram/par foram náusea (18,8%), vômitos (13%), tontura (11,6%) e constipação (4,3%),
com uma incidência similar àquela da população
total do estudo. A dose média do tram/par foi de
4,5 comprimidos (168 mg/1448 mg). Concluiuse que a associação tramadol mais paracetamol
foi eficaz no manejo do pico da dor na AO e bem
tolerada nesta população de idosos.
Smith AB e colaboradores, em 200455, publicaram um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo avaliando
tramadol + paracetamol (TR/PAR) para dor
pós-cirúrgica ortopédica (n=153) e abdominal
(n=152). Pacientes com dor moderada ou forte
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Cuidados Paliativos
foram randomizados a receber, inicialmente, dois
comprimidos de 37,5 mg de tramadol mais 325 mg
de paracetamol (n=98), codeína 30 mg mais paracetamol 300 mg (n=109), ou placebo (n=98); após,
eles receberam um a dois comprimidos a cada 4 ou
6 horas conforme necessário para a dor por 6 dias.
Medidas de desfecho foram o alívio da dor e a intensidade da dor, alívio total da dor, somatório das
diferenças de intensidade de dor e soma do alívio
da dor e das diferenças de intensidade durante 4
horas e das médias diárias. O tramadol + paracetamol foi superior ao placebo para o alívio total da
dor, soma das diferenças de intensidade de dor e
soma de alívio da dor e diferenças de intensidade
(p≤0,015); tramadol + paracetamol e codeína +
paracetamol não tiveram diferença significativa
(p≥0,281). Para o alívio médio diário, intensidade
média de dor, e avaliação médica total, tramadol
+ parcetamol foi superior ao placebo (p≤0,038);
codeína + paracetamol não foi diferente do placebo (p≥0,125). A descontinuação devido aos efeitos
adversos ocorreu em 8,2% do grupo tramadol +
paracetamol, 10,1% da codeína + paracetamol e 3%
dos pacientes em uso de placebo. Excetuando-se
a constipação (4,1% tramadol + paracetamol VS
10,1% na codeína + paracetamol) e vômitos (9,2%
VS 14,7%, respectivamente), os efeitos adversos
foram similares para os tratamentos ativos. Concluiu-se que tramadol + paracetamol (dose média
de 4,4 comprimidos) foi efetiva e bem tolerada na
dor pós-cirúrgica e mostrou melhor tolerabilidade
que a codeína + paracetamol.
Jung YS e colaboradores, em 200456, realizaram um estudo para comparar o tempo de início da
analgesia e outras medidas de eficácia analgésica
com tramadol 75 mg/paracetamol 650 mg (Tr/Par)
e codeína 20 mg/paracetamol 500 mg/ibuprofeno
400 mg (Co/Par/Ib) no manejo da dor pós-cirurgia
oral. Foi um estudo randomizado, de dose única,
paralelamente estudado em indivíduos sadios
que foram submetidos à extração cirúrgica de um
ou mais terceiros molares impactados havendo
necessidade de remoção óssea. Quando os pacientes relataram, ao menos, dor moderada após
a cirurgia dentária (escore ≥ 5 em uma escala de
0-10 - EVA) eles foram randomizados para o grupo
1 ou 2. Ambos os grupos foram similares quanto
à intensidade da dor e características demográficas (idade média de 23,7 e 23,4 anos nos grupos
Tr/Par e Co/Par/Ib, respectivamente; peso médio:
58,5 kg e 60,3 kg). Nesse pequeno e seleto grupo
de indivíduos, o início da analgesia e a eficácia
analgésica do Tr/Par foram comparáveis àquela
do Co/Ac/Ib. Tr/Par foi responsável por analgesia
rápida e efetiva para a dor aguda pós-cirurgia
S ã o
dentária nessa população.
Fricke JR e colaboradores, em 200457, apresentaram um estudo com o objetivo de comparar
a eficácia analgésica do tramadol 75 mg/paracetamol 650 mg e tramadol 100 mg no controle da
dor pós-cirúrgica oral. Um total de 456 pacientes
com dor moderada a grave dentro de 5 horas após
a extração de dois ou mais molares foi randomizado para receber dois comprimidos contendo
tramadol 37,5 mg/paracetamol 325 mg, tramadol
50 mg ou placebo. Tramadol/paracetamol foi superior ao tramadol (p<0,001) ou placebo (p<0,001)
em todas as medidas avaliadas: alívio total da dor
(ATD) após 6 horas (7.4, 2.5 e 1.5, respectivamente,
em uma escala de 0-24); soma das diferenças de
intensidade da dor (DID) (3.1, 0.6, e 0.1, respectivamente, em uma escala de -6 a 18); e soma do
ATD e DID (10.5, 3.1, e 1.6, respectivamente, em
uma escala de -6 a 42). Os tempos médios para
o início do ATD perceptível e significativa foram
37.6 e 126.5 minutos, respectivamente, para o
grupo tramadol/paracetamol (p<0,001 para cada,
comparado com os braços tramadol e placebo).
Os efeitos adversos mais comuns foram náusea,
tontura e vômitos; esses eventos ocorreram mais
freqüentemente no grupo tramadol que no grupo
tramadol/paracetamol. Este estudo estabeleceu a
superioridade do tramadol 75 mg/paracetamol
650 mg sobre o tramadol 100 mg em monoterapia
no tratamento da dor aguda pós cirurgia oral.
Peloso PM e colaboradores, em 200458, publicaram estudo onde foi avaliada a eficácia analgésica e a segurança da combinação de tramadol 37.5
mg mais paracetamol 325 mg (tramadol/paracetamol) no tratamento de dor lombar crônica. Foi
um estudo de 91 dias, multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo no qual foram
arrolados 338 pacientes com dor lombar requerendo medicação diária num período de, no mínimo,
3 meses. Pacientes com, pelo menos, dor moderada
(EVA ≥ 4/10) foram randomizados entre os grupos
tramadol/paracetamol ou placebo. Após 10 dias de
tratamento, os pacientes receberam um ou dois
comprimidos 4 vezes ao dia. O desfecho primário
foi a medida final do escore da EVA. Desfechos
secundários incluíram alívio da dor, qualidade de
vida, insuficiência na eficácia e avaliações médicas
gerais. No total, 336 pacientes receberam tramadol/
paracetamol (n = 167) ou placebo (n = 169). A dor
basal média medida via EVA foi 67.8. A análise mostrou escores finais da EVA significativamente melhores (47.4 VS 62.9; p<0.001), bem como escores
médios finais de alívio da dor (1.9 VS 0.7; p<0.001)
para o tramadol mais paracetamol contra placebo.
Os escores do questionário Roland disability, bem
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como as subcategorias do questionário McGill pain
e do Medical outcome study short form-36 Health
survey foram significativamente melhores para os
pacientes recebendo tramadol mais paracetamol.
Um maior número de pacientes relatou tramadol
mais paracetamol como “muito bom” ou “bom”
em relação ao placebo (63.3 VS 25.2%); p<0.001).
Estimativas Kaplan-Meier das taxas cumulativas
de descontinuação devido à insuficiente eficácia
foram 22.9% (tramadol mais paracetamol) VS 54.7%
(placebo; p<0.001). Os efeitos adversos mais comuns relacionados ao tramadol mais paracetamol
foram náuseas (12%), tonturas (10.8%) e constipação (10.2%). A dosagem média de tramadol mais
paracetamol foi de 4.2 comprimidos (tramadol
158 mg mais paracetamol 1369 mg). Concluiu-se
que comprimidos de tramadol 37.5 mg mais paracetamol 325 mg mostraram eficácia na redução da
dor, em medidas de funcionalidade e qualidade de
vida, bem como avaliações médicas, com uma tolerabilidade comparável a outros opióides utilizados
para o tratamento de dor lombar crônica.
Conclusões
A analgesia balanceada ou multimodal é um
conceito dinâmico, pois vem sendo difundido de
várias formas na literatura médica de modo geral.
Iniciou com o tratamento da dor pós-operatória
aguda1, passou a pautar as diretrizes do tratamento
da dor oncológica3, auxiliou no regramento da
conduta analgésica de dores crônicas neuropáticas
e musculoesqueléticas, dentre várias contribuições
citadas na literatura. Hoje cabe a investigação
exaustiva do sinergismo entre as várias classes de
analgésicos procurando não só aumentar a potência
analgésica, como também manter a analgesia diminuindo consideravelmente os efeitos tóxicos das
drogas. Estamos, sem dúvida, evoluindo favoravelmente neste campo. Associações fixas de analgésicos
opióides fracos com analgésicos não-opióides têm se
mostrado eficazes não só no controle da dor, principalmente pela via oral, conforme recomendado
pela Organização Mundial da Saúde3, mas também
pela melhor adesão dos pacientes ao tratamento,
com melhora na posologia bem como na tolerância
aos fármacos pela diminuição significativa de seus
efeitos adversos8,12,15,19,20,24,29,32,35.
Esperamos encontrar em breve, estudos comparando maior número de fármacos analgésicos,
aumentando as opções de combinação de drogas,
o que sem dúvida trará grande contribuição para o
controle adequado da dor aguda e crônica. Novas
formas farmacêuticas, proporcionando proteção
aos fármacos quanto à absorção inadequada,
metabolismo, formação de metabólitos tóxicos e
chegada ao sítio de ação em concentrações adequadas, serão de vital importância para aumentar
o arsenal terapêutico analgésico.
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Cuidados Paliativos
Constipação intestinal:
abordagem diagnóstica
e terapêutica
José Marcio Neves Jorge
Professor Associado da Disciplina de Cirurgia do Aparelho Digestivo da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Nádia Ricci Guilger
Pós-Graduanda da Disciplina de Cirurgia do Aparelho Digestivo da Faculdade de
Medicina da universidade de São Paulo
Introdução
A constipação intestinal é sintoma comum e
subjetivo, e que pode estar relacionado a múltiplos
fatores, incluindo aspectos dietéticos, anatômicos,
funcionais, psicológicos e culturais. Este sintoma é acompanhado de tabus e conhecimentos
populares que encorajam a automedicação, que
nem sempre é inócua ao paciente. A constipação
intestinal frequentemente está relacionada à dieta,
incluindo a redução da ingestão de fibras, líquidos
e de alimentos de maneira geral, sedentarismo,
doenças concomitantes e uso de diversos medicamentos. Conseqüentemente, apresenta maior
prevalência em idosos.
O envelhecimento da população tem exigido
dos profissionais de saúde maior atenção para o
estudo das alterações funcionais gastrointestinais
relacionadas à idade. Além disto, muitas vezes
a constipação intestinal não é valorizada nos
atendimentos médicos, em geral devido à atenção
profissional estar voltada para outras doenças, e
pode ser fator de risco ou causa de complicações
potencialmente graves, tendo em vista a complexidade de comorbidades presentes nos idosos. O
conhecimento da fisiopatologia e a pronta intervenção quando são identificados fatores de risco
ou diante do início do quadro são essenciais para
o controle do sintoma e a prevenção de complicações potencialmente graves.
Quando o tempo de trânsito intestinal está
prolongado, ocorre excessiva reabsorção de água,
o conteúdo fecal endurecido pode levar a dilatação
do cólon, e doenças anorretais como fissura anal e
hemorróidas. Além disso, a constipação pode levar
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a sérias complicações, como impactação fecal, incontinência fecal paradoxal, dilatação e até mesmo
perfuração do cólon. A absorção de medicamentos
fica alterada, podendo ocorrer maior ou menor absorção de determinados medicamentos. Por outro
lado, o aumento do uso de laxativos, relacionado
a crenças populares visando supostos benefícios
com a evacuação diária, determinou várias complicações, incluindo tolerância medicamentosa,
melanosi coli, e o cólon catártico 1.
O atendimento do paciente com constipação
intestinal crônica envolve cuidados multidisciplinares. E em pacientes acamados ou idosos, o
contexto multifatorial necessário para o desenvolvimento e perpetuação da constipação intestinal é favorecido pela progressiva restrição da
independência pessoal e social, levando ao maior
envolvimento de cuidadores de diversas áreas.
Portanto, a complexidade dos fatores envolvidos
na constipação intestinal nos idosos demanda cuidado e atenção redobrados. Pequenas intervenções
ou correções de hábitos podem determinar grande
melhora da qualidade de vida e reduzir a morbidade e a mortalidade, associadas a esse distúrbio.
Definição
A definição de constipação intestinal é extremamente variável dentre profissionais de saúde e
pacientes. Quando adultos saudáveis foram questionados para definir constipação, surgiram como
definições mais freqüentes: esforço evacuatório
(52%), fezes endurecidas (44%), evacuações infrequentes (32%), e outros como evacuação incompleta
e desconforto abdominal 2. Acredita-se que apro0 2
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Cuidados Paliativos
ximadamente 62% da população geral consideram
que a freqüência diária das evacuações é sinal de boa
saúde, e assim atribuem a baixa freqüência evacuatória ao conceito de constipação intestinal.
Considerando-se a diversidade e a subjetividade da sintomatologia apresentada, desde 1999, um
grupo de especialistas tem estabelecido parâmetros mais claros e abrangentes para uniformizar a
conceituação de constipação intestinal 3,4.
Tabela 1: Critérios de Roma III para diagnóstico de constipação crônica*
1. Presença de pelo menos dois ou mais sintomas, por doze semanas, nos últimos seis meses
precedentes ao diagnóstico.
• < 3 evacuações por semana
• Esforço evacuatório em mais de 25% das evacuações
• Fezes endurecidas e fragmentadas em mais de 25% das evacuações
• Sensação de evacuação incompleta em mais de 25% das evacuações
• Sensação de obstrução de saída em mais de 25% das evacuações
• Manobras manuais facilitadoras de evacuação em mais de 25% das evacuações
2. Fezes macias podem estar presentes, se em uso de laxantes.
3. Os critérios para síndrome do intestino irritável são insuficientes
*Extraída de George et al, 2006 5
Os critérios de Roma III são úteis na uniformização do diagnóstico da constipação intestinal, mas não são apropriados para classificar
ou caracterizar a gravidade da constipação, ou
ainda para serem empregados como parâmetro
de acompanhamento no tratamento5. Um dos
métodos propostos para este fim, é a escala de
Bristol, que consiste na classificação da consistência das fezes em sete tipos variando de fezes
amolecidas a cíbalos através de ilustrações 6. Esta
escala baseia-se no conceito de que a forma das
fezes é um melhor preditor do transito intestinal
que a freqüência de evacuações, uma vez que a
forma das fezes muda conforme as mudanças no
transito intestinal. A escala da forma das fezes de
Bristol é um método simples e rápido, validado
para avaliação do tempo de trânsito intestinal e
pode ser utilizada para monitorização de mudanças na função intestinal, no entanto esta avaliação
é mais subjetiva, sujeita a vários vieses de análise,
incluindo erro na observação.
O índice de McMillan 7 desenvolvido num
grupo de pacientes que fazia uso de drogas constipantes consiste na avaliação de 8 itens (distensão
abdominal, flatulência, fezes muito amolecidas,
freqüência de evacuações, sensação de reto cheio
ou pressão, dor retal à evacuação, fezes pouco
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volumosas, dificuldade de expulsão das fezes)
pontuados de 0 a 2 cada um, conforme a avaliação,
sendo o produto final da somatória dos índices o
resultado do índice de McMillan, que tem como
objetivo, também, identificar e estimar a gravidade
da constipação intestinal. Por ser uma ferramenta
simples, de fácil leitura e rápida aplicação, recebeu
aceitação multidisciplinar.
Entre coloproctologistas e especialistas em
fisiologia colorretal, outros índices vem sendo
propostos com a finalidade de quantificar a gravidade da constipação e monitorar objetivamente
seu seguimento. Dentre eles destacam-se os índices
da Cleveland 8 e o KESS 9. O índice de Cleveland
consiste na avaliação de oito parâmetros (duração
da constipação em anos, tentativas sem sucesso
para evacuar em 24h, assistência e tipo de assistência, tempo gasto no banheiro para evacuar, dor
abdominal, sensação de evacuação incompleta,
dificuldade: evacuação dolorosa, freqüência de
evacuações), graduados de 0 a 4, sendo o produto
da somatória dos itens em resultado numérico o
resultado do índice8.
O índice de KESS surgiu como uma modificação
subseqüente ao índice anterior. Este índice consiste na avaliação de 11 parâmetros (consistência
das fezes sem laxativos, tempo de esvaziamento:
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banheiro/tentativas, dificuldade para evacuar: dor
e desconforto, distensão abdominal, necessidade
de enemas ou digitação, sensação de evacuação
incompleta, dor abdominal, freqüência de evacuações, tentativa de evacuar sem sucesso, duração da
constipação, uso de laxativos), cada um graduado de
0 a 4 ou 3, conforme a especificação do item, sendo
que, tal como os outros, o resultado do índice é o
produto da somatória dos parâmetros 9.
Além da quantificação do sintoma, estes índices pretendiam classificar os pacientes em subgrupos fisiopatológicos (constipação de trânsito lento,
distúrbios da evacuação retal e distúrbios mistos).
Os autores sugerem que embora isto seja possível,
a validação deste tipo de aplicabilidade na prática
clínica necessitaria de estudos específicos para este
fim. Estes índices podem ser empregados para
monitorar a eficácia do tratamento, direcionar
a anamnese de profissionais não especializados
e talvez, futuramente, direcionar a indicação de
exames subsidiários na constipação.
Epidemiologia
A constipação intestinal acomete cerca de 15%
da população, sendo que a prevalência aumenta exponencialmente em pessoas com mais de 65 anos,
sendo as mulheres mais freqüentemente afetadas
que os homens. No entanto, os estudos de prevalência têm grande variabilidade de acordo com a
população estudada, o critério de definição utilizado, e outros fatores, incluindo a automedicação.
De modo geral considera-se que 20% das pessoas
idosas na comunidade apresentam sintoma de
constipação intestinal 10. Em casas de repouso, a
prevalência de constipação intestinal chega a mais
de 50%, sendo que de 50 a 74% das pessoas desta
população fazem uso regular de laxativos.
Etiologia
e Fisiopatologia
A constipação intestinal constitui sintoma
que pode estar relacionado a vários mecanismos
fisiopatológicos, freqüentemente múltiplos e
complexos, incluindo a inadequação da dieta e
hábitos, fatores psicológicos e culturais, uso de medicamentos, e doenças intestinais e sistêmicas.
Dieta
e hábitos inadequados
O idoso, em geral, tem alimentação de qualidade pior, seja por diminuição do poder aquisitivo,
ou por necessidade de mudar dieta por doenças
crônicas. As restrições provenientes de dificuldade para comprar, cozinhar ou ingerir e mastigar
alimentos, freqüentemente resultam numa dieta
não balanceada. Tem-se demonstrado que idosos
constipados fazem refeições menores e menos
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calóricas do que os idosos não-constipados, com
ingestão insuficiente de frutas e vegetais 11.
A avaliação da importância exata de cada fator
envolvido na constipação torna-se difícil, já que se
trata de condição multifatorial. Poucos estudos
em tentado examinar a relação de constipação e
atividade física, sendo os resultados conflitantes
11, 12, 13,14. Porém, na prática clínica, o sedentarismo e a reclusão, freqüentes em idosos, podem
gerar distúrbios graves e agudos, com a formação
de fecaloma, determinando quadros de obstrução
intestinal e incontinência paradoxal.
Perfil
psicológico
Certos traços psicológicos têm sido associados à constipação em adultos jovens como
somatização, transtorno obscessivo-compulsivo,
depressão e ansiedade. Em idosos, no entanto,
esta associação não tem sido bem estabelecida.
Admite-se, no entanto, que depressão e demência
sejam fatores de risco para impactação fecal e incontinência 15. Este sintoma se deve, em parte, a
perda de urgência para defecar, quando os idosos
perdem a responsividade ao reflexo gastro-cólico
e a resposta retossigmóide da alimentação, pode
ser importante, particularmente em pessoas que
vivem em casas de repouso e dependem da ajuda
de outras pessoas para ir ao banheiro.
Medicações
Numerosas medicações podem levar a
quadros de constipação, incluindo opióides,
antidepressivos, anticolinérgicos, bloqueadores
de canal de cálcio, suplementos do ferro, medicações antiparkisonianas, antiácidos de alumínio
e produtos de cálcio 16, 17, 18,19 (Tabela 2).
Medicações com propriedades anticolinérgicas,
analgésicos opiáceos e bloqueadores de canais de
cálcio podem prolongar o trânsito intestinal por
seus efeitos sobre o sistema nervoso autonômico
e musculatura lisa 20, 21,22. O uso de diuréticos
levando a desidratação, resulta em aumento da
absorção de água e diminuição de conteúdo de
água nas fezes 13. Antiácidos contendo cálcio e
alumínio, antihistamínicos e antiinflamatórios
não esteróides, que inibem a produção normal
de prostaglandinas, são comumente usados em
conjunto com medicações para doenças crônicas
levando a efeito somatório de drogas com potencial constipante 17,23.
Doenças
orgânicas intestinais
Durante a anamnese, deve–se atentar para a
presença de sintomas de alarme: mudanças repentinas no hábito intestinal, sangramento retal
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Tabela 2: Estudos controlados com doentes com dor crônica de origem oncológica que receberam
opióides e a influência na função cognitiva (total=11 estudos).
Drogas do sistema nervoso central
Antidepressivos
Antipsicóticos
Ansiolíticos
Analgésicos opiáceos
Miscelânea
Amitriptilina
Clonazepan
Alprazolan
Cocaína
Atropina
Desipramina
Olanzepan
Clordiazepoxido
Fentanil
Flurazepam
Difenidramina
Tioridazina
Diazepan
Morfina
Fenobarbital
Doxepina
Zotepina
Oxazepan
Oxicodona
Pseudoefedrina
Nortriptilina
Paroxetina
Fenelzina
Reboxetina
Drogas cardiovasculares/musculoesqueléticas
Antihipertensivos
Diuréticos
Cardiotônicos
Hematológicos
Relaxantes musculares
Clonidina
Clortalidona
Digoxina
Dipiridamol
Pancuronio
Diltiazem
Furosemida
Nitrato de isossorbida
Warfarin
Orfenadrina
Hidralazina
Hidroclortiazida
Metildopa
Nifedipina
Triamterene
Verapamil
Outras classes
Antiácidos
Anticolinérgicos
Antibióticos
Antihistamínicos
Miscelanea
Produtos de alumínio
Darifenacin
Aminoglicosídeos
Difenidramina
Corticosteróides
Produtos de cálcio
Diciclomina
Aminopenicilinas
Hidroxizine
Imunossupressores
Cimetidina
Hiosciamina
Cefalosporinas
Ranitidina
Oxibutinina
Macrolídeos
Metilxantinas
Antiinflamatórios não
esteroidais
Ferro
Solifenacin
Tolterodina
Trospium
*Adaptada de Ginsberg et al, 2007.3
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e emagrecimento. Tais sintomas sugerem doença
intestinal grave, principalmente a neoplasia colorretal. Devido à elevada prevalência do câncer
colorretal na população em geral, recomenda-se
a partir dos 50 anos análise rotineira de pesquisa de sangue oculto e colonoscopia. Outras
causas de constipação incluem condições anais
dolorosas (hemorróidas, fissura anal), retocele,
intussuscepção ou prolapso retal, doença diverticular e isquemia intestinal.
Doenças
sistêmicas
A constipação intestinal pode estar associada a
disfunções neurológicas, anormalidades endócrinas e metabólicas, como diabetes, hipercalcemia,
hipotireoidismo ou hipocalemia. O hipotireoidismo pode causar hipomotilidade e trânsito intestinal lento. A insuficiência cardíaca congestiva
pode cursar com edema intestinal, ou distúrbios
eletrolíticos, causados pelo uso de diuréticos.
Distúrbios metabólicos como hipercalcemia e hipocalemia podem afetar a função da musculatura
lisa e doenças metabólicas como hiperparatireoidismo e doença de Addison podem afetar a função
intestinal 16, 21,24. As neuropatias autonômicas
ou sensoriais associadas com diabetes podem
também levar à constipação intestinal 25.
As anormalidades intestinais em pacientes
diabéticos com freqüência decorrem de alteração
do controle nervoso autonômico, manifestadas
como uma resposta gastrocólica anormal 26,27. Em
pacientes com doença de Parkinson; atribuem-se
como fatores constipantes a redução da secreção
de saliva, com prejuízo na maceração e amolecimento dos alimentos, e a redução da peristalse e da
secreção do trato gastrointestinal, sendo estes dois
últimos fatores também decorrentes do tratamento
medicamentoso 27. Em particular as drogas anticolinérgicas foram rapidamente identificadas como
tendo um efeito constipante distinto que poderia
inclusive resultar no aparecimento de megacólon.
Exames
complementares
de diagnóstico
A constipação intestinal não é uma doença,
mas sim um sintoma, que pode ser desencadeado
por várias doenças colônicas, metabólicas, endócrinas, neurológicas e farmacológicas. Portanto
a exclusão de doenças orgânicas, intestinais ou
sistêmicas, é crucial, antes do encaminhamento
do paciente ao laboratório de fisiologia colorretoanal para investigação de um possível “distúrbio
funcional” como fator etiológico da constipação
intestinal idopática refratária. Os pacientes devem
ser submetidos à investigação através de testes
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diagnósticos direcionados pela história e exame
físico, incluindo a avaliação do intestino grosso
através de enema opaco ou colonoscopia 28.
O enema opaco e a colonoscopia são equivalentes no diagnóstico de lesões associadas
à constipação. Apesar de estar sendo cada vez
mais freqüentemente substituído pela colonoscopia, devido ao fundamental papel desta na
detecção de pólipos e prevenção de neoplasias,
o enema opaco ainda tem um papel importante
na constipação intestinal idopática. Isto porque
o enema opaco provê um registro da largura,
comprimento, anormalidades anatômicas,
sendo superior a colonoscopia neste aspecto.
Além disto, a colonoscopia com freqüência é
incompleta em cólons redundantes, e comparada com o enema opaco, a colonoscopia
apresenta custo e risco de complicações mais
elevadas 2, 29,30.
Investigação
funcional
colorretoanal
Os exames mais importantes da investigação
funcional da constipação intestinal são: tempo
de trânsito colônico, videodefecografia, e manometria anorretal; freqüentemente existe a necessidade de associação destes exames para definir a
etiologia da constipação intestinal idiopática .
Tratamento
A maioria dos casos de constipação responde
a medidas conservadoras 31. Se medicações ou
doenças forem causas da constipação, deve-se suspender a medicação ou tratar a causa desencadeante. Apesar disso, certas condições vão necessitar
do uso de determinadas medicações apesar de seus
efeitos colaterais, não podendo ser substituídas.
Não sendo obtido sucesso com as medidas não
farmacológicas para o tratamento da constipação,
deve-se iniciar o uso de laxativos. Se a constipação
é refratária ao tratamento médico, deve-se, então,
encaminhar o paciente a um especialista, para
diagnóstico e seguimento clínico.
A abordagem global do paciente, freqüentemente multidisciplinar, é imprescindível ao
manejo da constipação intestinal, tendo em vista
a sua multifatorialidade causal 11. Por exemplo,
a constipação intestinal em idosos pode estar associada a sintomas irritativos e/ou obstrutivos do
trato urinário baixo, sugerindo que disfunções
do trato gastrointestinal e ou urinário possam se
influenciar. A melhora da constipação intestinal
leva à melhora dos sintomas urinários; ao passo
que, a restrição hídrica e o uso de antimuscarínicos usados para tratar os sintomas urinários
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Cuidados Paliativos
podem ser constipantes, retroalimentando os
sintomas já presentes da constipação. Nas mulheres, a redução de prolapsos de órgãos pélvicos,
como cistocele e retocele, com pessários pode
amenizar o sintoma de constipação.
Medidas Gerais
Treinamento intestinal
A atividade colônica é maior após atividade
física ou refeição, sobretudo após o café da manhã,
devido à maior intensidade do reflexo gastro-cólico. Por isso, os pacientes devem ser estimulados a
fazer uma refeição completa, balanceada, durante
o café da manhã, seguida, quando possível por
uma caminhada 32. A evacuação também pode ser
estimulada através de reflexo condicionado, com
o emprego de supositórios ou clisteres.
Os pacientes deveriam ser aconselhados a não
ignorar a chamada à evacuação e, quando dependentes, devem ter disponibilidade de pessoas e
estrutura física que lhes permitam receber ajuda
com dignidade para evacuar naturalmente e, para
isso, pode ser necessário uso de dispositivos como
apoio para os pés, que permite o paciente adotar
melhor posição; no caso de impossibilidade de
levantar do leito, o paciente deve ser auxiliado
para adotar posições que facilitem a evacuação.
Correção
da dieta: ingestão de
fibras e líquidos
A recomendação diária para a ingesta de fibras
é de 20 a 35 gr/dia, sendo que a cultura alimentar
ocidental, com ingestão média de fibras no ocidente é de 5-10 gr, desprivilegia esta recomendação. A
fibra alimentar aumenta o volume das fezes e a freqüência dos movimentos intestinais, em conjunto
à ingestão de líquidos, promovendo menor tempo
de transito digestivo. Os efeitos colaterais mais
comuns são a distensão abdominal, e a flatulência,
os quais às vezes podem se tornar inaceitáveis, e a
baixa aceitação do suplemento de fibra.
Não há evidências de que a ingestão de
líquidos, isoladamente, melhore a freqüência,
consistência e facilidade dos movimentos intestinais, apesar de ser um instrumento importante
no manejo da constipação intestinal. Combater a
desidratação, no entanto, é essencial para o sucesso
terapêutico, devendo-se estar atento aos riscos da
hiperhidratação de pacientes idosos com insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
Probióticos
O uso regular de probióticos poderá trazer
ter benefício para o tratamento da constipação
intestinal, no entanto esse recurso faz parte do
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arsenal terapêutico recente e vários estudos têm
sido desenvolvidos na busca de evidências de sua
efetividade terapêutica33,34.
Atividade
física
A atividade física afeta a função motora colônica, sendo provavelmente a influência proporcional a intensidade do exercício 32. Estudos têm
demonstrado que a prevalência de constipação é
menor em pessoas que praticam atividades físicas
pesadas, enquanto que a inatividade prolongada,
principalmente em idosos, lentifica o trânsito
colônico 35. Apesar de não ser clara a relação
causa-efeito, achados de estudos observacionais,
dão suporte para encorajar, sempre que possível,
o aumento de atividade física 1.
Laxativos
Os laxativos são indicados quando as medidas
gerais isoladamente são insuficientes no manejo
clínico. Os laxativos são classificados, de acordo
com o mecanismo de ação, em: formadores de
bolo fecal, osmóticos, estimulantes, e lubrificantes. Embora esta classificação seja a mais utilizada,
por ser mais didática, no entanto, existe um grande número de preparações com associações de
laxantes, além disso, cada laxativo pode ter mais
de um mecanismo de ação.
Não existem evidências suficientes para
recomendar uma classe de laxativos sobre as
outras 10. A maioria dos estudos apresenta
limitações na metodologia, tais como amostra
insuficiente, tratamento de duração limitada e
estudos não-controlados. Além disso, muitos
estudos realizados em idosos envolveram mais
pessoas institucionalizadas ou hospitalizadas do
que pessoas da comunidade, não sendo possível
generalizar os resultados obtidos 36. Porém, de
maneira geral, o uso criterioso de laxativos pode
melhorar a freqüência de evacuações e os sintomas de constipação nos idosos 11,36.
Laxativos
formadores
de bolo fecal
Os laxativos formadores do bolo fecal possuem
como mecanismo de ação comum o aumento de
peso e absorção de água pelas fezes, resultando
em aceleração da propulsão intraluminal. Para
maximização do efeito da suplementação de fibra,
torna-se necessário o aumento concomitante da
ingestão de líquidos o que pode representar um
fator limitante em idosos de saúde frágil e restritos
ao leito. A maioria dos estudos demonstra melhora
da dor abdominal, no entanto, a flatulência e a
distensão abdominal são efeitos adversos comuns,
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levando a cólicas abdominais. Este efeito tem sido
freqüentemente observado com fibra natural
(psylium) e é atribuído à degradação bacteriana.
Isto parece menos freqüente com metilcelulose
(fibra semi-sintética) e praticamente inexistente
com policarbofila (fibra sintética de um polímero
de ácido acrílico) 12. Apesar do baixo nível de
evidência a maioria dos consensos propõe o uso
de fibras e agentes formadores de massa como
primeiro passo para a maioria dos pacientes constipados com trânsito normal 11.
Laxativos
osmóticos
Os laxativos osmóticos são agentes hiperosmolares que causam secreção de água na luz
intestinal por atividade osmótica. Este grupo
inclui os laxativos salinos (hidróxido de magnésio
e citrato de magnésio), açucares de baixa absorção
(lactulose e sorbitol), e mais recentemente os
macrogoes (polietilenoglicol, PEG). As diferenças
destes agentes estão relacionadas à sua digestibilidade pelas bactérias colônicas, responsáveis pelos
efeitos adversos e ineficácia.
O hidróxido de magnésio é o mais antigo e o
mais comum laxativo desta classe; atua aumentando a motilidade colônica e a secreção de água e sais
minerais. Apesar de ser uma medicação de baixo
custo, seu uso em idosos é limitado por seus efeitos
adversos, como flatulência e cólica abdominal,
toxicidade do magnésio, e interferência com a absorção de medicamentos, incluindo tetraciclinas,
digoxina, clorpromazina e isoniazida.
A lactulose é um dissacarídeo sintético metabolizado pelas bactérias colônicas e em ácido
láctico e outros ácidos inorgânicos (ácidos acéticos, propanóico e butírico). Estes ácidos podem
ser absorvidos pela mucosa intestinal e levam a
uma queda no pH e modificação na microflora
colônica. A lactulose promove o crescimento de
bactérias ácido lácticas e bifidobactérias e, mais
especificamente, Lactobacillus acidophillus no
cólon. O efeito osmótico da lactulose ocorre geralmente após 2-3 dias, quando a capacidade das
bactérias de metabolizar a substância é excedida
e resulta em aumento da peristalse colônica. A
normalização da flora intestinal e a estabilização
da integridade da mucosa intestinal com o uso
da lactulose têm efeitos benéficos nas desordens
intestinais 37. Os efeitos adversos mais comuns são
flatulência, cólica abdominal e hipocalemia. O sorbitol é um açúcar alcoólico não absorvível que tem
poder osmótico e age ao nível do cólon. Estudos
comparativos com a lactulose em pacientes idosos
sugerem a mesma efetividade, e efeitos adversos
equivalentes, sendo o sorbitol, no entanto, mais
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barato e menos nauseante 38.
Os macrogoes são os mais recentes agentes
desta classe, e parecem especialmente atrativos:
não são absorvidos ou metabolizados pelas
bactérias colônicas e não se associam a mudanças eletrolíticas, principalmente quando usado
em pequenas doses como laxativo. O PEG é um
laxativo isosmótico que é capaz de se ligar às
moléculas de água, aumentando o volume das
fezes, reduzindo sua consistência e aumentando
a peristalse. Ele vem sendo usado para preparo
de colon para colonoscopia e cirurgia. Há relatos
de edema agudo pulmonar associado à administração de PEG com solução eletrolítica em
pacientes que apresentaram vômitos, sugerindose a hipótese de broncoaspiração do conteúdo.
A administração da solução de PEG em pacientes
com alto risco de broncoaspiração (idosos com
Parkinson e paralisia supranuclear) deve ser
cuidadosamente monitorizada, tento em vista a
possibilidade desta grave complicação.
Mais recentemente, o PEG foi reintroduzido no
mercado em forma de saches, em menor concentração. Vários estudos têm mostrado benefícios no
tratamento com PEG, mas nenhum foi realizado
especificamente em populações idosas 36. Seus
efeitos adversos, infreqüentes, são náusea, vômito,
diarréia, flatulência e cólica abdominal. Em um
estudo comparativo entre PEG e lactulona, o PEG
mostrou-se mais efetivo e causou menos flatulência que a lactulose 36. Outros autores demonstram também sucesso do uso de PEG em grupos
pequenos de pacientes adultos com distúrbios
neurológicos com impactação fecal. 39.
Laxativos
estimulantes
Os laxativos estimulantes são os mais amplamente utilizados e incluem: antraquinonas
(sena, aloés, cáscara), derivados de difenilmetano (bisacodyl, picossulfato de sódio); o seu. O
mecanismo de ação dos laxativos estimulantes
consiste no estímulo do plexo colônico mioentérico e a alteração do fluxo de fluidos e eletrólitos; o efeito é dose dependente, com inibição
da absorção de sódio e água em baixas doses e
estimulação de influxo de sódio e água para o lúmen colônico em altas doses 17,40. A ação tem
início cerca de 8-12h após ingestão, mas esta
resposta pode ser mais lenta em idosos debilitados. Apresentam como efeitos adversos distúrbios eletrolíticos como hipocalemia (quando
utilizados em altas doses), sendo considerados
como segunda linha de tratamento em idosos,
diante do insucesso com outras drogas; além
de poder causar lesões funcionais e estruturais
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da inervação entérica e alterações anatômicas
com perda de haustrações, também conhecidas
como cólon catártico.
As antraquinonas, sena e cáscara sagrada, não
são reabsorvidas e são convertidas pelas bactérias
colônicas em sua forma ativa. Foram realizados dois
estudos comparando a combinação fibra e sena e
lactulose em idosos residentes em casas de repouso
(media de idade 82 anos) 35. Em ambos os estudos
a combinação de fibra e sena foi significativamente
mais efetiva que a de lactulose e nenhum efeito adverso foi evidenciado nestes estudos. Deve-se estar
atento, no entanto, para o fato da antraquinona ter
demonstrado potencial toxicidade celular in vitro,
além de sua associação com o desenvolvimento de
melanosi coli. A melanosi coli é considerada uma
condição benigna e pode regredir quando o uso
do laxativo é descontinuado. A correlação entre
câncer colorretal e melanosi coli é controversa,
não havendo evidencias epidemiológicas de que
o uso destes laxantes aumenta o risco de câncer
colorretal em humanos.
Laxativos
lubrificantes
Os laxativos lubrificantes (docusatos, dietilssulfosuscinato de sódio, parafina líquida, óleo
mineral), atuam diminuindo a tensão superficial
do conteúdo intestinal, permitindo o deslocamento da água intraluminal mais facilmente. Eles são
geralmente bem tolerados, mas são menos efetivos
do que o psylium e são ineficazes em idosos com
doença crônica. Esses agentes beneficiam pacientes com hemorróidas ou fissura anal por tornar
a evacuação menos dolorosa. O óleo mineral e a
parafina líquida reduzem a absorção de vitaminas
lipossolúveis e podem associar-se a quadros de
pneumonia lipóide associada a broncoaspiração,
sendo contra-indicados em idosos.
Agentes
procinéticos
Esta classe de drogas atua na motilidade gastrointestinal por aumentar a coordenação das contrações da parede intestinal. Essa ação é mediada
por estimulação de nervos colinérgicos intrínsecos
no trato gastrointestinal via ativação de receptores
5-HT4 de serotonina. As principais indicações de
drogas procinéticas tem sido o tratamento de desordens motoras do trato gastrointestinal superior,
como doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia
crônica e gastroparesia. Mais recentemente, a vários
novos componentes, como tegaserod e prucaloprida têm sido testados especificamente para a
constipação intestinal idopática .
Prucaloprida é um novo agonista de receptor
5HT4 com efeitos prócinéticos. Esta droga mostrouS ã o
se mais efetiva que placebo em pacientes com média
de idade de 46 anos 40, no entanto em outro estudo
realizado em população idosa (> 65anos idade) não
demonstrou aumento significante na freqüência de
evacuações comparada com o placebo 41.
O tegaserod é também agonista parcial de
5HT4, nesta nova classe de componentes denominados aminoguanidinas índoles. O tegaserod
estimula o reflexo peristáltico, resultando na aceleração de trânsito intestinal e colônico, é uma droga
efetiva em mulheres de meia idade com síndrome
do intestino irritável na forma constipante e que
se mostrou inefetiva em homens e desconhece-se
o efeito em pacientes idosos e sem síndrome do intestino irritável 10. O tegaserod não deve substituir
os tratamentos padronizados para constipação em
idosos, os estudos que vem sendo realizados em
populações idosas são inconclusivos e, portanto
não tem sido aprovado para uso nesta população.
Mesmo não tendo sua eficácia comprovada, o uso
contínuo da droga por treze meses realizado no
estudo 42 não mostrou complicações sérias. A
incidência de diarréia com dose de 6mg foi alta em
todas as idades e a monitorização deste efeito colateral é necessária principalmente em idosos. Além
disto, a presença de cardiotoxicidade levou, recentemente à sua retirada do mercado nos EUA.
A eritromicina tem recebido mais atenção
recentemente por suas propriedades laxativas. Ela
atua como um potente estimulador da motilidade
intestinal através da contração de miócitos colônicos via receptores de motilina. A eritromicina
tem sido usada de modo efetivo no tratamento de
crianças com severa constipação crônica, mas não
tem sido avaliada em idosos. 10
Supositórios
e enemas
Os supositórios de glicerina estimulam a
secreção retal por uma ação osmótica aguda,
desencadeando o reflexo evacuatório. São em
geral menos eficazes que os enemas, e embora seu
uso prolongado possa causar irritação anorretal,
apresentam poucos efeitos colaterais.
Os enemas induzem a movimentação intestinal
através da distensão do reto e do cólon. Pacientes
idosos, que apresentam sérios problemas de mobilidade, podem necessitar de enemas ocasionais
para o tratamento de impactação fecal. Os enemas
exclusivos de água podem ser usados para desimpactação aguda e são seguros para uso regular, a
evacuação ocorre 2-5min após a administração.
Tanto os enemas monossódicos como dissódicos
são utilizados no tratamento de constipação aguda
e crônica, preparo de cólon e para procedimentos
endoscópicos e cirúrgicos. Estes produtos têm sido
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largamente empregados há muitos anos, e associados a poucos efeitos colaterais, no entanto, existem
relatos na literatura de séries clinicas mostrando
complicações sérias, incluindo óbito.
Os enemas de fosfato têm mostrado, devido
as suas propriedades osmóticas, efeito laxativo
maior, como resultado de suas propriedades
osmóticas, com risco da ocorrência distúrbios
eletrolíticos ou desidratação pelo deslocamento
de líquido para a luz intestinal. Entre as complicações, incluem-se cólicas e diarréia, e hiperfosfatemia e hipercalemia caso ocorra retenção do
enema, e o uso freqüente deve ser evitado em
pacientes com insuficiência renal.
Ressalta-se que, apesar dos efeitos colaterais
mínimos na população geral, os distúrbios
hidroeletrolíticos com o emprego dos enemas
de fosfato podem ser fatais, principalmente nos
adultos idosos, com comorbidades e se associados a superdosagem.
Mendonza et al 43
avaliaram o uso dos fosfoenemas em idosos em
estado crítico, freqüentemente com edema pulmonar agudo, insuficiência renal e insuficiência
cardíaca, 55% dos pacientes evoluíram a óbito,
sendo que 45% dos pacientes falecidos receberam três ou mais doses do enema 43. Segundo
estes autores, 92% dos óbitos relacionados ao
fosfoenema foram desencadeados por distúrbios
hidroeletrolíticos em pacientes extremamente
idosos, com comorbidades associadas 43.
Complicações
O paciente idoso ou cronicamente debilitado,
além de comumente apresentar várias comorbidades associadas, necessita de especial atenção na
avaliação médica, uma vez que a história clínica
e sintomatologia podem ser pouco evidentes,
seja por características fisiológicas do processo
de envelhecimento, seja pela influência do uso
de certas medicações ou pela dificuldade de
expressão em patologias demenciais. A dor ou
desconforto abdominal, sintoma inespecífico e
freqüente, pode ser a causa do atendimento de
emergência, sendo necessária avaliação geral
do paciente a fim de descartar outras possíveis
causas de abdômen agudo inflamatório, vascular,
perfurativo ou obstrutivo.
Na urgência, a maioria das complicações está
relacionadas às iatrogenias no manejo clínico
de pacientes com impactação fecal, obstrução
intestinal mecânica (volvo, neoplasia, corpo
estranho, bridas), pseudo-obstrução intestinal
e perfuração intestinal. Complicações obstrutivas ou perfurativas poderão necessitar tratamento cirúrgico após a compensação clínica
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do paciente, sendo que o tipo de procedimento
deverá sempre ser individualizado levando-se em
conta a gravidade da complicação e as condições
clínicas gerais. A pseudo-obstrução intestinal
também pode ser o motivo do paciente procurar
o pronto socorro, no entanto, deve-se sempre
estar atento aos fatores causais e predisponentes
desta condição, para o sucesso terapêutico, em
conjunto com atuação local.
Impactação
fecal
As considerações fisiopatológicas e da impactação fecal são equivalentes às da constipação
intestinal, como conseqüência de um longo
período sem evacuação.
A apresentação clínica pode ser sutil e inespecífica, e os pacientes mais propícios a apresentar
estes problemas são os que mais freqüentemente
são incapazes de comunicar seus problemas
particulares. Típicos sintomas de impactação
fecal são: anorexia, náusea, vômito e a dor abdominal, podendo estar presentes vários outros
sintomas de outros órgãos e sistemas. O fato de
existir saída de alguma quantidade de fezes não
exclui a presença de impactação. Ao contrário, a
diarréia e a incontinência, ditas paradoxais, por
serem decorrentes da dissolução do fecaloma
podem ser o sintoma mais freqüente em pacientes institucionalizados, com demência e psicose.
Nestes pacientes, é freqüente a associação com
sintomas urinários, como polaciúria, e retenção
e incontinência por transbordamento, causados
por efeitos mecânicos da impactação fecal.
Em idosos constipados, estados confusionais
agudos podem ser complicados por constipação
44. Alguns sinais clínicos podem ser fatores
confusionais: o paciente pode apresentar febre,
disritmias e taquipnéia 44 desencadeadas pela
diminuição da mobilidade diafragmática que
pode ocorrer em paciente com impactação fecal,
pela distensão abdominal.
Hemorróidas e fissuras anais, embora inespecíficos, podem estar associadas à impactação fecal.
Distensão e dor abdominal com defesa são sinais
relacionados à obstrução e são vistos tardiamente na evolução da impactação fecal. Na maioria
das vezes, o diagnóstico é feito através do toque
retal, constatando-se o reto repleto de fezes, de
consistência variável, porém na maioria das vezes
endurecidas. Fecalomas de localização mais alta
podem não ser tocáveis e sim palpados durante
o exame físico do abdômen. Quando a suspeita
clínica não é confirmada ao exame físico, deve-se
realiza exame radiológico do abdômen em busca
de massas fecais ou sinais de obstrução.
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Cuidados Paliativos
A mais comum e séria complicação da impactação fecal é a incontinência, por fatores sociais,
além de predispor infecções urinárias e úlceras de
decúbito. Complicações menos comuns relacionadas a impactação fecal são: disreflexia autonômica,
pneumotórax por esforço evacuatório, encefalopatia hepática, prolapso retal, inatividade para
trabalhar, hipóxia, volvulo, e choque profundo por
hipovolemia por deslocamento de líquido para
luz intestinal 44. Outras complicações graves são
a obstrução e a presença de úlceras estercorais por
necrose isquêmica e efeitos de pressão.
O melhor tratamento é a prevenção, tratando-se adequadamente a constipação intestinal.
Na presença de impactação fecal, a remoção pode
ser realizada através de enemas, e laxativos como
o PEG e, não havendo sucesso, fragmentação e
extração manual da massa fecal sob sedação.
Os enemas de fosfato devem ser evitados em
pacientes com insuficiência renal, pelo risco
de hiperfosfatemia. Enemas com sabão, água
oxigenada e água quente nunca devem ser usados por serem irritativos da mucosa e poderem
desencadear sangramento.
As impactações fecais podem desencadear,
em idosos debilitados, quadro de insuficiência
respiratória, seja por descompensação cardíaca
pela hipervolemia, seja por broncoaspiração
maciça ou microaspirações, favorecidas pela
distensão abdominal e/ou reflexos de vômito
desencadeados por crises de dor que por vezes
tende a aumentar sua intensidade pela distensão,
que podem culminar com o óbito. Esses pacientes nunca devem ser negligenciados no pronto
socorro, e os insucessos ou complicações terapêuticas devem ser monitorizados com freqüência, para que se possa intervir precocemente,
visto que frequentemente não estão aptos para
manifestar sua sintomatologia e, mesmo que
tenham acompanhantes ao seu lado, estes podem identificar alterações clínicas muitas vezes
apenas numa fase tardia, o que torna mais difícil
o manejo terapêutico e aumenta a morbidade.
O cuidado com a hidratação e alimentação do
paciente durante o período de manejo clínico de
desimpactação fecal também deve ser rigoroso,
tendo em vista a maior propensão para distúrbios hidroeletrolíticos.
Embora a manipulação retal pelos enemas
possa levar a bacteremia, não há indicação de
rotina de antibióticoprofilaxia. No entanto, a
quebra de barreira protetora mucosa pela alteração isquêmica determinada pela presença das
fezes impactadas, associada à manipulação dos
enemas, nos pacientes com saúde frágil, pode
S ã o
predispor a quadros infecciosos com repercussão sistêmica. Portanto estas condições devem
ser ponderadas, sobretudo quando o período
de manipulação é prolongado.
Perfuração
fecal estercorácea
A perfuração fecal estercorácea é definida
como a perfuração intestinal devido à necrose
causada pela compressão da parede intestinal
pela massa fecal. O fecaloma é uma rara causa
de perfuração fecal, sendo muito mais comuns as
perfurações por diverticulite aguda, seguidas dos
adenocarcinomas. A incidência relatada na literatura vária de 1,2 a 4,6 %, conforme a população
avaliada e os critérios utilizados pelos autores
para definir perfuração estercorácea. 45
Os grupos de alto risco são residentes em
casas de repouso, institucionalizados, e pacientes
acamados, com múltiplas comorbidades. O fator
etiológico é a constipação intestinal crônica, podendo ser desencadeada pelas mais variadas causas como discutido anteriormente. O diagnóstico
é obtido pela história clínica, de dor abdominal
severa, indicando peritonite generalizada ou
localizada, e presença de pneumoperitônio e
conteúdo fecal, com ou sem massa fecal calcificada na radiografia simples do abdomen.
A patogênese envolve vários mecanismos,
os locais mais comuns são o sigmóide e o retossigmóide, com a freqüência de 47 e 30%
respectivamente 45. Os fecalomas tendem a se
formar mais no colon distal, onde as fezes são
mais desidratadas, associado a isso nesta parte
do colon o suprimento sangüíneo mais precário
e torna a parede intestinal mais suscetível aos
efeitos de pressão do fecaloma 45, principalmente
na junção retossigmóide. A pressão intraluminal
do fecaloma excede a pressão de perfusão capilar
da parede intestinal levando a necrose da borda
antimesentérica correspondente ao segmento de
suprimento vascular mesentérico acometido.
A mortalidade é alta, mas pode ser minimizada
pelo tratamento cirúrgico precoce, após compensação clinica e antibiótico terapia adequada.
A operação de escolha consiste na ressecção do
segmento de cólon acometido, colostomia terminal e fechamento do coto distal (operação de
Hartman). A simples exteriorização da perfuração
sem ressecção, assim como a sutura primaria da
área perfurada com colostomia proximal são
técnicas com mortalidade inaceitáveis, 70 e 40%,
respectivamente 45. Em casos selecionados, no entanto, como os de diagnóstico precoce, com pouca
contaminação da cavidade, a ressecção colônicas
com anastomose primária poderá ser indicada.
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Pseudo-obstrução
intestinal
A pseudo-obstrução intestinal é uma síndrome incomum, caracterizada por sintomas
agudos, crônicos ou recidivantes de obstrução
do intestino delgado ou grosso sem evidência radiológica, endoscópica ou cirúrgica de obstrução
mecânica. Os sintomas, embora decorrentes de
alterações funcionais, intrínsecas musculares ou
do controle extrínseco da motilidade intestinal,
podem ser tão graves quanto os da obstrução
intestinal mecânica ou “verdadeira” 46.
A pseudo-obstrução intestinal pode-se
apresentar de forma aguda ou crônica, ambas
freqüentes na população idosa, sendo que a
idade avançada tem influência negativa no prognóstico. A forma crônica, também conhecida
como inércia colônica ou constipação de transito
lento, conforme anteriormente descrita, e pode
ter como complicação impactação fecal, distúrbios eletrolíticos e nutricionais, dor, muitas vezes
intratável, e supercrescimento bacteriano 46.
Nas formas agudas geralmente há um fator
associado desencadeante do quadro: insuficiência
renal e respiratória, distúrbios metabólicos, neoplasias e uso de medicamentos, sobretudo narcóticos. Portanto, essa sintomatologia é associada a
múltiplos fatores metabólicos, farmacológicos ou
traumáticos, que parecem alterar a regulação autonômica do colon levando à pseudo-obstrução.
Ela geralmente acomete pacientes internados em hospitais ou asilos, com condições
clínicas ou cirúrgicas graves. Acomete mais a
faixa etária de 60 anos, com leve predominância
no sexo masculino (60%) 45. O quadro clínico
inclui dor abdominal, náusea e ou vômitos, em
geral a distensão abdominal ocorre entre três e
7 dias, mas podem existir evoluções rápidas em
24h. Ao exame físico o abdômen apresenta-se
timpânico, com ausência de ruídos hidroaéreos,
sinais como febre, leucocitose e irritação peritoneal são mais comuns na presença de isquemia
ou perfuração intestinal.
A confirmação diagnóstica é realizada através da presença de graus variáveis de dilatação
do colon na radiografia simples do abdômen. A
distensão é mais proeminente no ceco e colon
D, sendo interrompida abruptamente ao nível
da flexura esplênica ou cólon descendente. Pode
ser observados também distensão e níveis hidroaéreos no intestino delgado. Eventualmente
pode-se observar pneumatose e pneumoperitônio.A tomografia computadorizada de abdômen
e o enema com contraste hidrossolúvel podem
ser úteis para excluir obstrução e demonstrar
presença de ar e distensão no cólon distal. O diagS ã o
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nóstico diferencial inclui a obstrução intestinal
mecânica e o megacólon tóxico.
Dentre os fatores que influenciam negativamente o prognóstico, destacam-se: idade avançada e a gravidade das comorbidades, diâmetro
máximo do ceco, duração da distensão, o retardo
na descompressão e a presença de isquemia ou
perfuração intestinal. O diagnóstico precoce
e o manejo adequado são fundamentais para
minimizar a morbidade e a mortalidade. Deve-se
sempre estar atento para sinais complicação grave
(obstrução mecânica, perfuração e peritonite). O
risco de perfuração aumenta com um diâmetro
cecal maior que 12cm e quando a distensão
encontra-se presente por mais de seis dias 45. De
acordo com esse estudo, a mortalidade parece
aumentar duas vezes quando o diâmetro cecal é
maior que 14cm, e cinco vezes quando o retardo
na descompressão é maior que sete dias. Embora
o risco aumente com o aumento da distensão
do colon, o uso absoluto de valores de diâmetro
como parâmetros é ainda motivo de controvérsia; muitos pacientes com grandes dimensões
de diâmetro evoluem bem, sem seqüelas com
tratamento conservador.
O tratamento é realizado com base nas condições clínicas do paciente e envolve como arsenal
o tratamento clínico, colonoscópico e cirúrgico.
O tratamento clínico envolve as medidas iniciais
para compensação clínica (hidratação, correção
de distúrbios eletrolíticos, triagem de infecção e
introdução de antibiótico terapia em suspeita de
sepse, SNG aberta e sonda retal descompressiva),
além da suspensão de medicações que possam
estar alimentando o quadro. Como terapêutica
medicamentosa, a neostigmina é uma droga com
boa aceitação na literatura, tento efetividade
terapêutica e baixo custo.
A neostigmina é um inibidor reversível da
acetilcolinesterase, que indiretamente estimula os
receptores muscarínicos parassimpáticos, aumentando assim a atividade colônica, induzindo a atividade propulsiva e acelerando o transito colônico.
A dose preconizada é de 2-2,5mg endovenosa,
em um período de 2 a 5 minutos, acompanhada
de monitorização cardiorrespiratória, o inicio de
ação é rápido (1 a 20 minutos) e tem curta duração
(1 a 2 horas). Inclui como efeitos da estimulação
parassimpática: bradicardia, assistolia, hipotensão, convulsões, tremores, miose, broncoespasmo,
náusea, vômitos, salivação, diurese e diarréia 46, e
efeitos tóxicos podem ser imediatamente neutralizados com a administração de atropina. A meia
vida da neostigmina é de 80 minutos, o que pode
aumentar em portadores de insuficiência renal. È
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Cuidados Paliativos
contraindicada a administração em pacientes com
creatinina >3mg/dl, perfuração intestinal, gravidez, broncoespasmo grave e arritmias cardíacas.
A droga determina rápida descompressão em 88%
dos pacientes com recorrência de 7% 46. Nos casos
de recorrência ou resposta parcial após a primeira
dose, uma segunda dose de neostigmina é freqüentemente efetiva. Após duas doses, a descompressão
não cirúrgica é, no entanto, recomendável.
As modalidades de descompressão colônica não cirúrgica incluem: colocação de tubos
descompressivos sob controle radiológico, a
cecostomia percutânea sob controle combinado
endoscópico-radiológico e a colonoscopia com
ou sem a colocação de tubo descompressivo. A
descompressão por via colonoscópica é o procedimento de escolha para pacientes com distensão
cecal significativa (>10cm) de duração maior
Referências
que 3-4 dias, que não melhoram após 24-48h
de tratamento conservador e que apresentam
contra-indicação ou insucesso no tratamento
farmacológico. O sucesso da descompressão
com diminuição do diâmetro cecal apresenta
sucesso de 69% das tentativas iniciais segundo
uma metanálise de 292 pacientes 46, sendo em
40% a recorrência nos pacientes tratados sem
a colocação de tubo descompressivo no colon
direito. Embora o valor do tubo descompressivo
não tenha sido comprovado em estudos clínicos
controlados, o seu uso é fortemente recomendado na literatura, com o intuito de aumentar a
eficácia da descompressão colonoscópica. 46 O
tratamento cirúrgico é reservado para pacientes
com sinais de isquemia ou perfuração, além dos
que não responderem ao tratamento clínico,
farmacológico e colonoscópico.
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Final da vida: atualização em depressão
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Cuidados Paliativos
FINAL DA VIDA:
ATUALIZAÇÃO
EM DEPRESSÃO
William Breitbart, M.D.
Professor de Psiquiatria da Faculdade de Medicina Weill, Cornell University
Chefe do Serviço de Psiquiatria do Departamento de Psiquiatria e Ciências Comportamentais
Responsável pelo Serviço de Psiquiatria, Dor e Cuidados Paliativos
Departamento de Neurologia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY - EUA
Anna L. Dickerman, BA
Universidade de Harvard
Escola de Medicina da New York University ‘09
Enviar correspondência para:
William Breitbart, MD
641 Lexington Avenue
New York, NY 10022
Tel #(646) 888-0020; Fax# (212) 888-2356
E-mail: [email protected]
SUMÁRIO— A depressão é uma causa expressiva de sofrimento remediável na doença terminal. Falhas no diagnóstico e tratamento da
depressão podem prejudicar a qualidade de vida de pacientes terminais, e aumentar a sua carga de sofrimento. Métodos diagnósticos estão
disponíveis para auxiliar os clínicos na identificação de distúrbios do humor nessa vulnerável população de pacientes. Tanto os tratamentos
psicológicos, quanto os psicofarmacológicos se provaram eficientes para pacientes com depressão grave e devem ser empregados em conjunto.
O objetivo final é ajudar os pacientes a atingir o máximo de conforto possível, para que eles possam analisar as suas próprias circunstâncias
pessoais, dar forma a sua morte e viver o restante de suas vidas com o máximo de dignidade e significado possível.
SUMMARY—Depression is a significant cause of remediable suffering among the terminally ill. Failure to diagnose and treat depression can
impair the quality of life of dying patients, and add to their burden of suffering. Diagnostic approaches are available to assist clinicians in the
identification of mood disorders in this vulnerable patient population. Both psychological and psychopharmacological treatments have proven
effective in patients with major depression and should be undertaken hand in hand. The ultimate goal is to help patients attain as much comfort
as possible so that they may examine their own personal circumstances, shape their deaths, and live the remainder of their lives with as much
grace and meaning as possible.
Introdução
Apesar de ser o problema de saúde mental mais
comum dentro da medicina paliativa, a depressão é
constantemente mal compreendida [1]. O seu diagnóstico e tratamento são subestimados no caso de
doenças terminais por diversas razões [1-4], dentre
S ã o
elas, a crença equivocada de que todos os pacientes
no final da vida são “depressivos”; preocupações
envolvendo possíveis interações medicamentosas; e
o medo de perturbar o paciente, ou de se intrometer
nesse momento de vulnerabilidade emocional.
Apesar destas barreiras ao tratamento psiquiátrico
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Cuidados Paliativos
na fase terminal, é importante que a depressão em
pacientes terminais seja diagnosticada rapidamente, e tratada de maneira adequada. Omissões e falhas
no tratamento da depressão resultam na redução
da qualidade de vida dos pacientes, em uma maior
dificuldade em lidar com suas doenças, bem como
em internações antecipadas e em hospices. [5, 6].
Diagnóstico E Avaliação
Como os pacientes no final da vida enfrentam
a morte, o humor depressivo e a tristeza podem realmente ser reações genuínas. (ver Psychosocial and
spiritual issues at the end of life e Symptom assessment at the end of life). Os sintomas que inicialmente
parecem indicar depressão podem, na verdade, ser
sentimentos antecipados de perda (ver Grief and bereavement). O sentimento de desesperança é particularmente difícil de interpretar em situações, onde não
há mais esperança de cura ou recuperação. Portanto, é
importante saber distinguir entre sintomas e síndromes, para determinar se o paciente está realmente
em depressão ou não. Deste modo, sentimentos de
falta de esperança, indignidade, culpa, e até mesmo
comportamentos suicidas leves ou passivos, devem
ser investigados detalhadamente [7, 8].
Instrumentos
de triagem
Existem dois tipos principais de ferramentas de diagnóstico para avaliar a ocorrência de
Tabela 1 Métodos de Avaliação e Investigação para Pacientes com Depressão em Fase Terminal
Table 1 Research Assessment Methods for Depression in Terminally Ill Patients
Sistema de Classificação de Dignósticos
Diagnostic Classification Systems
Diagnostic and Statistical Manual [9] (DSM-IV)
Endicott Substitution Criteria [10]
Research Diagnostic Criteria [11] (RDC)
Diagnósticos de Entrevistas Estruturadas
Structured Diagnostic Interviews
Schedule for Affective and Schizophrenia [12] (SADS)*
Diagnostic Interview Schedule [13] (DIS)†
Structured Clinical Interview for DSM-III-R [14] (SCID)
Instrumentos de Screening
Screening instruments—self-report
General Health Questionnaire-30 [15] (GHQ)
Hospital Anxiety and Depression Scale [16] (HADS)
Beck Depression Inventory, Short Form [17] (BDI-SF)
Zung Self-Rating Depression Scale [18-22]
Rotterdam Symptom Checklist [23]
Carroll Depression Rating Scale [24]
* Designed for use with RDC criteria
† Designed for use with DSM-III criteria
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Cuidados Paliativos
Tabela 2. DSM-IV Sintomas de Depressão Maior e Sintomas Substitutivos recomendados por Endicott ( 1984)
Table 2 DSM-IV Symptoms of Major Depressive Syndrome and Substitute Symptoms Recommended
by Endicott (1984)
Symptom
Substitute
*Depressed mood most of the day
*Markedly diminished interest or pleasure
in all, or almost all, activities most of the day
almost all, activities most of the day
Weight loss or gain (e.g., more than 5% of
body weight in a month) or decrease or
Depressed appearance
increase in appetite
Insomnia or hypersomnia
Social withdrawal or decreased talkativeness
Psychomotor agitation or retardation
Fatigue or loss of energy
Feelings of worthlessness or excessive or
inappropriate guilt
Brooding, self-pity, or pessimism
Diminished ability to think or concentrate,
or Lack of reactivity; cannot be
Indecisiveness cheered up
Recurrent thoughts of death, or suicidal
ideation or
planning, or a suicide attempt
Nota: Pelo menos um dos sintomas marcados por um asterisco (*) deve estar presente para um diagnóstico de síndrome depressiva grave. Cada sintoma deve
também atender o critério de gravidade (por exemplo, “a maior parte do dia, quase todos os dias” e duração (mais de 2 semanas).
Finalmente, os sintomas devem ser julgados por causar sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo, que não são devido aos efeitos fisiológicos diretos de uma
medicação ou condição geral e não devem ser melhor representados pelo luto.
Note: One of the symptoms marked by an asterisk (*) must be present for a diagnosis of major depressive syndrome. Each symptom must also meet severity (e.g.,
“most of the day, nearly every day” and duration (greater than 2 weeks) criteria. Finally, the symptoms must be judged to cause clinically significant distress or
impairment; they must not be due to the direct physiological effects of a medication or general medial condition; and they must not be better accounted for by
bereavement.
depressão em casos de doenças avançadas: os
sistemas de diagnóstico baseados em critérios, e
os baseados em auto-avaliações. Essas ferramentas [9-24] estão resumidas na Tabela 1 [mostrar
Tabela 1]. A Tabela 2 [mostrar Tabela 2] lista os
critérios de diagnóstico propostos pelo DSM-IV,
bem como os critérios substitutivos de Endicott,
dois dos sistemas de diagnóstico mais utilizados.
A escala de Endicott substitui a sintomatologia
somática pela cognitiva, reconhecendo que as
reclamações somáticas de pacientes com cânS ã o
cer podem ser originárias dos efeitos físicos da
própria doença. Este método é conhecido como
método substitutivo para o diagnóstico de
depressão grave em pacientes com patologias
clínicas. As outras quatro principais abordagens
estão resumidas na Tabela 3 [mostrar Tabela 3].
O método do limiar aumentado requer que 7,
e não 5, dos 9 critérios sugeridos pelo DSM-IV
sejam utilizados, para que se qualifique um diagnóstico de depressão grave. Chochinov et al. [25]
verificaram que os critérios RDC e de Endicott
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Tabela 3 Abordagens para o Diagnóstico de Depressão Maior em Pacientes com Câncer
Table 3 Approaches to the Diagnosis of Major Depression in Cancer Patients
Inclusive Approach
Exclusive Approach
Substitutive Approach
Etiologic Approach
Increased threshold Approach
A abordagem substitutiva é representada pelos Critérios de Substituição de Endicott.
As abordagens inclusivas e exclusivas, por outro lado, respectivamente, incluem ou excluem
totalmente, os critérios somáticos, a partir dos os critérios diagnósticos. A abordagem etiológica determina ou não um sintoma em particular é, de fato, devido aos efeitos da doença antes,
incluindo ou excluindo-a dos critérios diagnósticos. Por último, o aumento do limiar da abordagem exige que 7, em vez de 5, a partir dos 9 critérios DSM-IV sintomas estejam presentes, a
fim de qualificar um diagnóstico de depressão maior. Chochinov et al. (1994) verificaram que
a RDC e critérios foram equivalentes aos altos limiares dos critérios de Endicott, enquanto que,
em relação aos os limiares mínimos de Endicott , das substituições identificadas, alguns casos
de depressão maior (mas não de depressão menor).
The substitutive approach is represented by the Endicott Substitution Criteria. The inclusive and
exclusive approaches, on the other hand, respectively include or exclude somatic symptoms entirely
from the diagnostic criteria. The etiologic approach determines whether or not a particular symptom
is indeed due to the effects of the medical illness before including or excluding it from the diagnostic
criteria. Finally, the increased threshold approach requires that 7, rather than 5, out of 9 DSM-IV
criterion symptoms be present in order to qualify for a diagnosis of major depression. Chochinov et
al. (1994) found that the RDC and Endicott criteria were equivalent at high thresholds, whereas with
low thresholds the Endicott substitutions identified fewer cases of major (but not minor) depression.
eram equivalentes em limiares altos, ao passo
que com baixos limiares, as substituições de Endicott identificaram menos casos de depressão
grave (não moderada).
Sistemas de diagnóstico baseados em critérios
são normalmente constituídos de entrevistas clínicas estruturadas. Embora atualmente esse seja
o método-padrão para avaliação da depressão, as
entrevistas clínicas detalhadas podem levar muito
tempo, o que limita o seu uso em situações de
cuidados paliativos. Chochinov et al. [26] desenvolveram e estudaram diversos métodos abreviados
de entrevistas de triagem, que estão resumidos na
Tabela 4 [mostrar Tabela 4]. A triagem com apenas
um item é adaptada do item de depressão sazonal
(SADS), e consiste simplesmente da seguinte pergunta: “Você tem estado deprimido (a) na maior
parte do tempo pelas últimas duas semanas?”.
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Este método é muito preciso para identificar os
pacientes que precisam passar por um diagnóstico
baseado na entrevista completa, cobrindo todos os
critérios de sintomas de depressão [26].
Auto-avaliações e ferramentas de percepção
podem ser utilizadas para obter uma avaliação
geral, caso uma entrevista direta não seja factível;
fornecer informações adicionais em casos mais
complicados; determinar a severidade de um
transtorno depressivo após o diagnóstico inicial;
ou monitorar mudanças na depressão com o
passar do tempo. Estas escalas de auto-avaliação
são substitutas mais vagas das entrevistas de
diagnóstico detalhadas; sua eficácia no apoio
do diagnóstico no cenário dos cuidados paliativos não é tão grande quando a de uma breve
entrevista, que utilize diretamente os critérios
de diagnóstico geralmente aceitos [1].
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Tabela 4. Screening abreviado de Métodos de Avaliação da Depressão em pacientes com Câncer
Table 4 Abbreviated Screening Methods for the Assessment of Depression in Cancer Patients
Single-item interview assessing depressed mood (adapted from SADS)
Two-item interview assessing depressed mood and loss of interest in activities (adapted from
SADS)
Visual analog scale for depressed mood (adapted from Memorial Pain Assessment Card)
13-item Beck Depression Inventory (adapted from 21-item Beck Depression Inventory)
Epidemiologia
A taxa de incidência de depressão grave entre pacientes com câncer varia entre 0% e 38%, e
aumenta diante de altos níveis de incapacidade,
dor, e doença avançada [27]. Os relatórios sobre
a prevalência da depressão variam muito, em
razão das diferenças entre definições e formas de
diagnóstico, e de variações entre as populações
estudadas. O notável é que, mesmo quando os
critérios mais rigorosos são utilizados, cerca de
5% a 15% dos pacientes com câncer se encaixam no
grupo de pacientes com depressão grave [28, 29]. A
prevalência de depressão em pacientes com câncer
é, portanto, significantemente maior do que a taxa
base da população norte-americana em geral, que
varia entre 1.6% e 4.9% [28, 29].
Fatores De Risco
O conhecimento dos fatores de risco específicos da depressão em pacientes terminais pode
facilitar o princípio da prevenção e levar a uma
intervenção antecipada [30].
Diversos estudos, ainda que não todos, indicam que as taxas de distúrbios depressivos diagnosticados, e de sentimentos de angústia declarados pelos próprios pacientes são mais altas entre
os mais jovens [31-35]. Histórico de depressão é
também um fator de risco para depressão grave
em pacientes com câncer [36, 37]. Pacientes com
doença avançada ou estado funcional em declínio
também correm um risco maior de entrar em
depressão [38]. Muitos estudos indicaram uma
relação entre dor e depressão [39-41]. Alguns
pesquisadores especulam que a depressão poder
resultar em um aumento na dor [42], ou, ao menos,
na dificuldade de tolerar o estresse causado pelos
sintomas físicos [43]. O caminho da causa pode,
portanto, ser bidirecional [44]. Embora a depressão seja duas vezes mais comum entre mulheres
em comparação aos homens, na população em
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geral, não há evidências consistentes na literatura
de que o sexo seja um fator de risco para a depressão em pacientes com câncer [45].
Fatores Relacionados à Doença e ao Tratamento— Pesquisas indicaram que a incidência de
depressão varia de acordo com a doença específica
do paciente. Por exemplo, as taxas mais altas de
depressão ocorrem em pacientes com tumores
sólidos ou metástase [46]. Indivíduos com câncer
no pâncreas estão mais propensos a ter depressão
do que pacientes com outras malignidades intraabdominais. Os sintomas psiquiátricos do câncer
de pâncreas podem preceder os sintomas físicos
da doença, sugerindo que mudanças no sistema
neuroendócrino induzidas pelo tumor podem
contribuir para a depressão.
Fatores orgânicos podem levar pacientes com
câncer à depressão. Tumores localizados, ou com
metástase, no Sistema Nervoso Central, podem causar depressão [47, 48]. Tumores de hipófise podem
causar hipercortisolismo ou Síndrome de Cushing,
o que por sua vez, pode levar à depressão [49, 50].
Complicações metabólicas como a hipercalcemia,
(ver Clinical manifestations of hypercalcemia), normalmente associadas ao câncer de mama e de pulmão, também podem causar depressão [51]. Dentre
outras potenciais causas médicas de depressão em
pacientes com câncer estão toxinas criadas por um
tumor, reações auto-imunes, infecções virais, déficits
nutricionais, e disfunção neuroendócrina [52].
A depressão pode resultar também dos efeitos
colaterais tóxicos de certos tratamentos [53, 54], dentre eles corticosteróides [55] (Ver Major side effects
of glucocorticoids); quimioterapia com vincristina,
vimblastina, asparaginas, metotrexato intratecal,
interferon, e interleucina; e radioterapia [60-62].
Preocupações existenciais – Com a consciência
de uma situação de ameaça à vida, preocupações
existenciais, como a manutenção da dignidade, desejos não realizados, e o sentido da vida (ver PsychoP a u l o
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social and spiritual issues at the end of life), passam
ao primeiro plano [1]. Noyes et al. [63] constataram
que os itens relacionados à perda de significado
na vida mostraram maior relação com pontos nas
escalas de depressão, do que itens relacionados a
sintomas físicos, tratamento médico, ou isolamento
social. A relação entre angústias existenciais e síndromes depressivas em pacientes terminais requer
uma investigação mais aprofundada.
Religião
e espiritualidade
Um estudo examinou o impacto da religiosidade e da espiritualidade na gravidade dos sintomas
da depressão, em uma amostra de 162 pacientes
terminais com câncer e AIDS [64]. Os resultados
mostraram que os aspectos benéficos da religião são
principalmente aqueles relacionados ao bem-estar
espiritual, nem tanto às práticas religiosas em si.
Depressão, Desejo De Antecipar
A Morte, E Suicídio Em Pacientes
No Final Da Vida
Pacientes no final da vida, que sofrem de depressão correm alto risco de cometer suicídio (ver
Suicidal ideation and behavior in adults, USPSTF
guidelines: screening for suicide risk: recommendations and rationale). Uma revisão nos arquivos
de consultas psiquiátricas do Memorial SloanKettering Cancer Center mostrou que um terço
dos pacientes suicidas de câncer tinha depressão
grave, e que 50% foram diagnosticados com
transtorno de ajustamento, e traços de ansiedade
e depressão durante a avaliação [7, 8].
Alguns estudos indicaram que o sentimento de
desesperança é um indício de suicídio significantemente mais eficiente do que a depressão por si
só [65, 66]. Breitbart et al. [67] constataram que a
depressão e a desesperança são os maiores indicativos do desejo de pacientes terminais de antecipar
a morte, e que cada um traz características distintas e únicas. Esses pesquisadores descobriram que
o desejo de antecipar a morte estava associado,
de maneira expressiva, ao diagnóstico clínico de
depressão, bem como ao grau de severidade dos
sintomas de depressão e desesperança. Por fim,
um estudo sugeriu que o comportamento suicida
é relativamente raro em pacientes com câncer,
ficando limitado àqueles que estejam com um
grau de depressão significativo [68].
Tratamento
O relacionamento com o profissional médico
central envolvido no caso é o aspecto mais importante do apoio psicoterápico a pacientes terminais
em depressão [1]. O ideal é que esse relacionamento
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seja baseado em confiança mútua, respeito e sensibilidade, e que o tratamento seja adaptado às
necessidades individuais do paciente. O contato
constante com o paciente assegura uma reavaliação
contínua, e garante ao paciente que ele não será
abandonado no decorrer de sua fase terminal.
Terapias Psicossociais
Dentre as intervenções psicossociais efetivas
para pacientes terminais com depressão estão:
psicoterapia, psicoterapia em grupo, hipnoterapia,
educação psicológica, relaxamento, biofeedback,
e grupos de auto-ajuda [69-73]. Chochinov et al.
desenvolveram a terapia da dignidade [74], uma
intervenção que alivia o sofrimento e a angústia
na fase terminal. Greenstein e Breitbart [75] desenvolveram e conduziram a psicoterapia centrada no
significado, uma intervenção que promete ajudar
pacientes com câncer avançado a manter ou intensificar a sensação de significado, paz e propósito
na etapa final de suas vidas.
Tratamentos psicoterápicos aumentam a eficácia de outros tratamentos de depressão grave
(ver Management of psychiatric and psychologic
disorders in patients with cancer, Initial treatment
of depression in adults). De fato, a combinação de
terapias, incluindo psicoterapia de apoio; terapia
cognitivo-comportamental; terapias existenciais
como a psicoterapia centrada nos sentimentos de
dignidade e significado; e medicamentos antidepressivos; é ideal para o tratamento de pacientes
com doenças graves [76]. A psicoterapia de apoio
consiste na prática de ouvir, e no emprego de
intervenções verbais de apoio e ocasionais interpretações [77]. O clínico não deve apenas focar
na questão da morte, mas também encorajar o
paciente a falar sobre sua vida e experiências.
Tratamento Farmacológico
Apesar de a psicoterapia e a terapia cognitivo-comportamental terem se provado eficientes
na redução do stress psicológico e dos sintomas
da depressão leve ou moderada em pacientes terminais, o carro-chefe do tratamento de depressão nessa população é a farmacoterapia [76]. A
eficácia das intervenções farmacológicas no tratamento de pacientes com câncer, por exemplo,
têm sido bem documentada [76, 78-81]. Ao escolher um agente farmacoterápico em particular, o
clínico deve levar em consideração o prognóstico
do paciente e a duração do tratamento [1] (ver
Management of. psychiatric and psychologic
disorders in patients with cancer). Por exemplo,
pacientes em depressão com expectativa de vida
de alguns meses podem esperar de 2 a 4 semanas
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Tabela 5 Medicamentos anti-depressivos utilizados em pacientes com câncer avançado
Table 5 Antidepressant Medications Used in Advanced Cancer Patients
Drug
Therapeutic Daily Dosage mg (PO)
Tricyclic antidepressants
Amitriptyline
25-125
Doxepin
25-125
Imipramine
25-125
Desipramine
25-125
Nortriptyline
25-125
Clomipramine
25-125
Second-generation antidepresBuproprion
200-450
Fluoxetine
10-40
Paroxetine
10-40
Fluvoxamine
50-300
Sertraline
50-200
Nefazodone
100-500
Venlafaxine
37.5-225
Trazodone
150-300
Mirtazapine
7.5-45
Heterocyclic antidepressants
Maprotiline
50-75
Amoxapine
100-150
Monoamine oxidase inhibitors
Isocarboxazid
20-40
Phenelzine
30-60
Tranylcypromine
20-40
Psychostimulants
Dextroamphetamine
5-30
Methylphenidate
5-30
Modafinil
50-400
Benzodiazepines
Alprazolam
0.75-6.00
Lithium carbonate
600-1200
Source: Adapted from Massie, MJ, Holland, JC. Depression and the cancer patient. J Clin Psychiatry 1990; 51:12.
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pelos efeitos dos antidepressivos, mas no caso de
pacientes com menos de 3 semanas de vida, pode
ser mais adequado usar psicoestimulantes de
rápida ação [82]. Pacientes que tenham dias, ou
até mesmo horas de vida, e que estejam passando
por stress psicológico, podem se beneficiar de
sedativos ou infusões narcótico-analgésicas. Por
fim, ao escolher antidepressivos para pacientes
terminais, o clínico deve considerar o perfil de
efeitos colaterais dessas medicações, e a sua
compatibilidade com a condição médica geral
do paciente. Os medicamentos antidepressivos
e as dosagens terapêuticas para pacientes com
câncer avançado estão resumidos na Tabela 5
[mostrar Tabela 5].
Antidepressivos
tricíclicos
Apesar de 70% dos pacientes com depressão
não-psicótica, tratados com antidepressivos tricíclicos (ADTs), poderem contar com uma resposta
positiva entre 3 e 6 semanas, esses medicamentos
têm um perfil de efeito colateral que pode ser
particularmente desagradável pra pacientes
terminais [83]. Isso acontece especialmente
quando se tratam de aminas terciárias [82], que
podem potencializar o efeito sedativo de outros
remédios. Além disso, os seus efeitos colaterais
anticolinérgicos (constipação, boa seca, retenção
urinária) podem ser particularmente problemáticos para pacientes que já estejam recebendo
medicação com propriedades anticolinérgicas.
Tais pacientes correm o risco de desenvolver
delírio anticolinérgico [84]. Dentre as soluções
não-anticolinérgicas, estão a desipramina e a
nortriptilina. Descobriu-se também que a paroxetina (Ver “SSRIs”abaixo) é uma boa alternativa
à amitriptilina no tratamento da depressão em
pacientes com câncer de mama [85]. Pacientes
com doenças avançadas têm maior probabilidade de ter intolerância à medicação, portanto,
a administração de ADTs deve começar com doses pequenas. Para minimizar a toxicidade (ver
Tricyclic antidepressant intoxication) e conduzir
o processo de titulação da maneira mais cautelosa, os ADTs devem ser receitados com níveis de
plasma terapêutico bem-estabelecidos [86].
Inibidores Seletivos da
Recaptação de Serotonina
(ver Antidepressant medication
in adults: SSRI’s and
heterocyclics).
Os ISRSs são tão eficientes quanto os ADTs no
tratamento da depressão. Eles são geralmente
bem tolerados, e têm uma margem de segurança
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maior do que os ADTs em caso de dose excessiva
[87, 88]. No entanto, efeitos colaterais relacionados
à dose podem trazer problemas para pacientes
com doenças avançadas, dentre eles, motilidade
intestinal excessiva, dores de cabeça, vômito, disfunção sexual, ansiedade, tremor, ou inquietação.
Atualmente, são cinco os ISRSs comercializados:
sertalina, fluoxetina, paroxetina, nefazodona, e
fluvoxamina. Demonstrou-se que a fluoxetina
melhora significantemente a qualidade de vida
e a depressão de pacientes com câncer avançado
[89]. No entanto, a fluoxetina alcança um estado
estável em 5-6 semanas, comparado a 4-14 semanas da paroxetina, fluvoxamina, e sertalina.
Essa consideração é importante quando se trata
de pacientes terminais nos quais uma mudança
entre um ISRS e outro antidepressivo está sendo
levada em consideração (ver Antidepressant medication in adults: switching and discontinuing
medication). Visto que diversos casos de interações
medicamentosas significativas já foram relatados
[90, 91], a fluoxetina deve ser usada com cautela
em pacientes terminais debilitados. Demonstrouse que a paroxetina é eficiente e moderadamente
tolerada no tratamento de pacientes com câncer e
depressão [92, 93]. A dosagem inicial de ISRS para
pacientes terminais é aproximadamente metade
daquela usada em pacientes saudáveis.
Outros Antidepressivos
(ver Antidepressant medications in adults:
MAO inhibitors and others).
A Venlafaxina (Efexor) é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN).
O seu uso em pacientes terminais com depressão
ainda não foi estudado, mas as suas propriedades
farmacocinéticas, e o seu perfil de efeitos colaterais
bem tolerados sugerem que ela possa ter um papel
importante nesses casos [1].
A mirtazapina pode ser eficiente na melhora dos
sintomas múltiplos, da depressão, e da qualidade
de vida de pacientes com câncer avançado [94, 95].
A trazodona pode ser um antidepressivo
eficiente. Ela é bastante sedativa, portanto, pode
ser administrada em doses baixas para tratar
pacientes depressivos com câncer, que sofram
de insônia. Ela é também altamente serotoninérgica, e o seu uso deve ser considerado nos
pacientes que precisam de efeitos analgésicos
combinados aos efeitos antidepressivos [1]. A
sonolência é o seu efeito colateral mais comum,
mas essa substância já foi associada também ao
priapismo, portanto, deve ser usada com cautela
em pacientes do sexo masculino [96].
O Bupropion, uma droga relativamente
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nova nos Estados Unidos, não é atualmente a
primeira opção para o tratamento da depressão
em pacientes com câncer. Ele traz uma chance
razoável se o paciente tiver uma resposta insatisfatória na tentativa de outros antidepressivos.
Os efeitos energizantes do Buprion são similares
aos de drogas estimulantes [97, 98]. No entanto,
ele é contra-indicado para pacientes com câncer
que sofrem de Distúrbios do Sistema Nervoso
Central, devido à associação com uma crescente
incidência de convulsões [99].
Antidepressivos heterocíclicos tem perfis de
efeito-colateral similares aos ADTs [1]. O uso da
maprotilina deve ser evitado em pacientes com
tumores cerebrais, ou suscetíveis a convulsões,
já que a incidência de convulsões aumenta com
esse medicamento [100]. A mianserina, por sua
vez, é segura e eficaz no tratamento da depressão
em pacientes com câncer. Ela não está disponível nos Estados Unidos, mas tem sido bastante
utilizada na Europa e América Latina como um
antidepressivo serotoninérgico com propriedades analgésicas auxiliares.
Os inibidores da Moamina Oxidase (IMAOs)
são geralmente vistos como uma alternativa
menos desejável no tratamento da depressão em
pacientes terminais, devido ao grande número
de interações adversas associadas a essas drogas
[82, 102]. Portanto, dentre essa população de
pacientes, os IMAOs tendem a ser reservados
àqueles que já demonstraram respostas preferenciais a este tipo de medicamento no tratamento
da depressão [1].
O alprazolam, uma triazobenzodiazepina, tem
se mostrado um antidepressivo levemente eficiente, bem como um ansiolítico, sendo particularmente útil em pacientes doentes, que combinam
sintomas de ansiedade e depressão.
Psicoestimulantes
Psicoestimulantes (dextroanfetamina e
metilfenidato) oferecem uma alternativa e
uma abordagem farmacológica eficientes no
tratamento da depressão em pacientes terminais [104]. O seu tempo de ação é mais rápido
do que o dos tricíclicos, e normalmente eles
são energizantes. Essas drogas são mais úteis
no tratamento da depressão em pacientes com
câncer avançado, e em casos em que a disforia é
associada à lentidão psicomotora, e até mesmo
a danos cognitivos moderados. Psicoestimulantes melhoram o desempenho geral dos doentes
em testes neuropsicológicos [105]. Em doses
relativamente baixas, essas medicações também
estimulam o apetite, promovem um sentimento
de bem-estar, e aliviam sensações de fraqueza e
fadiga dos pacientes com câncer [1]. O uso de
metilfenidato e dextroanfetamina pode também
reduzir a sedação resultante de analgésicos opióides, e fornecer ação analgésica adicional para
pacientes com câncer [105]. Descobriu-se que
estes medicamentos são igualmente efetivos no
tratamento da depressão em pacientes oncológicos [106]. Finalmente, o modafinil é um novo
agente para o tratamento de sonolência, que
pode ser benéfico à pacientes com depressão
grave, mesmo quando estes não respondem a
outros tratamentos [107].
Eletroconvulsoterapia (ECT)
Ocasionalmente é necessário considerar o
uso da eletroconvulsoterapia (ECT) em pacientes
com câncer que tenham depressão com características psicóticas, ou em situações em que o tratamento com antidepressivos apresente efeitos
colaterais inaceitáveis. Este método é seguro para
o uso em pacientes com doenças clínicas [76].
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Cuidados Paliativos
Estudo clínico fase IV
para avaliação
do cloridrato de
palonosetrona na
prevenção das náuseas
e vômitos associados
à quimioterapia
moderadamente
emetogênica
(Estudo PALO-BR-05-01).
Prof.Dr. Auro Del Giglio; Profa.Dra. Miriam Hatsue Honda Federico;
Prof. Dr. Carlos Henrique Escosteguy Barrios; Prof. Dr. Stephen Stefani;
Prof.Dr. Gilson Lucchesi Delgado; Prof. Dr. Marcello Ferretti Fanelli;
Prof. Dr. Sérgio Lago; Dr.Ricardo Caponero.
Resumo
Abstract
Introdução
As náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) são uma das mais desagradáveis
experiências vividas pelos pacientes em tratamento quimioterápico. Quando não adequadamente
controladas podem afetar o bem-estar físico,
mental e emocional do paciente. O paciente com
NVIQ encontra dificuldade para manter suas
atividades laborativas habituais, bem como seu
relacionamento pessoal. Além disto, as NVIQ
podem comprometer os ciclos subseqüentes de
quimioterapia, atrasando-os, alterando-os ou
levando à interrupção do tratamento, interferindo
adversamente no prognóstico deste paciente.
Desidratação e desequilíbrio hidro-eleS ã o
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trolitico com alteração do pH (hiponatremia,
hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalemia,
acidose e alcalose metabólica) são algumas das
conseqüências da NVIQ que podem precipitar
eventos adversos severos ou com risco de vida,
como cardiovascular (arritmias ventriculares,
hipotensão), renal (aumento da susceptibilidade
para nefrotoxicidade), pulmonar (hipoventilação), muscular (contrações musculares, espasmos
e cãibras) e neurológico (parestesia, agitação),
resultando em internações hospitalares secundárias a NVIQ.
O tratamento antiemético profilático é parte
integral no tratamento oncológico. Entretanto,
apesar do significativo avanço na farmacoterapia
das náuseas e vômitos nas fases aguda e tardia,
estes sintomas ainda ocorrem na forma de escape
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Estudo clínico fase IV para avaliação do cloridrato de palonosetrona na prevenção das náuseas e vômitos associados à quimioterapia moderadamente emetogênica
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Cuidados Paliativos
permanecendo como um significativo problema
para alguns pacientes sob quimioterapia.
Os antagonistas de receptor 5-HT3 (serotonina) exercem seu efeito através do bloqueio
central ou periférico da ação de serotonina. Estes
agentes são extremamente efetivos na prevenção de episódios de emese aguda e podem ser
administrados em dose única diária antes da
quimioterapia moderadamente emetogênica
(QME). Doses repetidas são desnecessárias e são
marginalmente efetivas para o tratamento da
náusea e vômitos tardios ou de escape.
A profilaxia com antieméticos é o mais eficiente
meio para se prevenir NVIQ e o controle da fase
aguda, atualmente, têm alcançado bons níveis. Entretanto, os agentes atualmente disponíveis não têm
se mostrado tão eficazes na fase tardia da NVIQ.
O objetivo primário do estudo PALO-BR-05-01
é avaliar a eficácia da dose única de palonosetrona,
0,25mg, IV, na prevenção de náuseas e vômitos
agudos e tardios associados à quimioterapia moderadamente emetogênica; tanto na percepção do
médico como na do paciente.
Os objetivos secundários são avaliar a segurança e tolerabilidade de palonosetrona, e avaliar o
efeito do controle antiemético com palonosetrona
na qualidade de vida em pacientes recebendo quimioterapia moderadamente emetogênica.
Método
Desenho
do estudo
Estudo clínico fase IV, multicêntrico, não
randomizado, envolvendo 200 pacientes para
verificar a eficácia do Cloridrato de Palonosetrona
na prevenção de náusea e vômitos associados à
quimioterapia moderadamente emetogênica.
Este estudo clínico foi conduzido de acordo com
a atual revisão da declaração de Helsinque (Emenda
de Somerset West, República da África do Sul), as diretrizes ICH para as Boas Práticas Clínicas e a legislação
local e foi iniciado após a obtenção da aprovação dos
Comitês de Ética e autoridades de saúde.
Critérios
de Inclusão
• Homens ou mulheres com idade ≥ 18
anos;
• Doença maligna histológica ou citologicamente confirmada;
• Sem quimioterapia prévia;
• Índice de Karnofsky ≥ 50%;
• Previsão para receber no mínimo uma única
dose dos seguintes agentes administrados no dia 1
do ciclo de quimioterapia: Doxorrubicina, Daunorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Irinotecano,
Oxaliplatina, Citarabina >1g/m2, Carboplatina,
S ã o
Ifosfamida, Ciclofosfamida <1500mg/m2);
• Consentimento Informado Livre e Esclarecido assinado;
• Se mulher e com potencial para engravidar,
devem ser utilizados métodos contraceptivos de
confiança, com um teste negativo para gestação
na visita de pré-tratamento;
• Se o paciente é portador de conhecida
alteração hepática, renal ou cardiovascular e está
programado para receber um dos agentes quimioterápicos acima mencionados, este paciente
poderá ser incluído neste estudo de acordo com
o julgamento do médico investigador.
Critérios
de Exclusão
• Inabilidade para a compreensão ou cooperação com os procedimentos do protocolo do
estudo clínico;
• Ter recebido qualquer droga investigacional
dentro de 30 dias antes da entrada neste estudo;
• Ter recebido antagonistas de receptor 5 HT3
de primeira geração dentro de 24 horas do início
do tratamento ou estar programado para receber
até o dia 5 do estudo;
• Tenha sido incluído em prévio estudo com
palonosetrona (RS-25259);
• Apresentando critérios de náusea ou vômitos que correspondam ao grau 2 ou 3 do National
Cancer Institute (NCI) e do Common Toxicity Criteria (CTC) dentro das 24 horas antes de receber a
medicação do estudo;
• Ser portador de síndrome convulsiva que
necessite medicação anticonvulsivante, exceto se clinicamente estável e livre de atividade convulsiva;
• Apresentar vômitos decorrentes de qualquer etiologia orgânica;
• Apresentar conhecida contra-indicação aos
antagonistas de receptor 5HT3;
• Estar programado para receber radioterapia
em abdômen superior ou crânio durante os dias 2-6;
• Eletrocardiograma com QTc basal
>500msec;
• Ser portador de metástases em SNC.
Tratamento
O Cloridrato de Palonosetrona foi administrado conforme a recomendação em bula de dose
única de 0,25mg, IV, em bolus, em 30 segundos,
iniciando 30 minutos antes da quimioterapia.
Para concordância com a prática médica atual,
onde os corticosteróides são recomendados no
uso conjunto de antagonistas de receptor 5HT3
na prevenção da emese após quimioterapia moderadamente emetogênica, o uso concomitante
de uma única dose IV de dexametasona, 8 mg, no
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Cuidados Paliativos
dia 1 prévio à administração de quimioterapia foi
permitido, à critério do médico investigador.
Medicação
de resgate
A escolha da medicação de resgate (com a exceção
da droga avaliada) será critério do investigador.
Avaliações
Medida de Eficácia Primária
Para NVIQ aguda será a resposta completa
durante as 24 horas após a administração de
quimioterapia;
Para NVIQ tardia será resposta completa diariamente no intervalo de 24-120 horas e no intervalo
total de 0 120 horas (Dias 1-5);
Resposta Completa é definida como nenhum
episódio emético e nenhuma medicação de resgate.
Não Resposta é definida como a ocorrência de
um ou mais episódios de náusea e/ou vômito.
As avaliações foram feitas pelos médicos investigadores utilizando a Classificação de Eventos
Adversos do Instituto Nacional do Cancer dos Estados Unidos da América (Common Terminology
Criteria for Adverse Events Version 3).
Medida
de Eficácia Secundária
As avaliações secundárias de eficácia foram
realizadas durante os primeiros 5 dias após a administração de quimioterapia, como descrito abaixo:
Controle completo diário para os intervalos de
24 horas dentro do período total de 0 a 120 horas
(Dias 1-5). O controle completo é definido como
aqueles pacientes que apresentaram uma resposta
completa e não mais do que uma leve náusea.
Tempo para o primeiro episódio emético;
Tempo para administração e necessidade de
terapia de resgate;
Severidade da náusea medida de acordo com
critério de avaliação do investigador (0= nenhuma,
1=leve, 2= moderada, 3= severa-) diariamente no
intervalo de 0 120 horas;
Foram utilizados diários fornecidos aos pacientes para registrar os episódios eméticos, uso
de medicação de resgate ou terapia complementar,
avaliação da severidade da náusea experimentada
e avaliação da satisfação do paciente com o tratamento antiemético durante intervalos de 24 horas
e de 24 - 120 horas.
O questionário FLIE (Functional Living Index
– Emesis) foi utilizado na avaliação do impacto das
náuses e vômitos na qualidade de vida dos pacientes.
Avaliação
de Segurança
A segurança foi monitorada através de avaliações clínicas e laboratoriais quando necessário.
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Análise
estatística
O objetivo do estudo clínico fase IV é coletar
dados para confirmar a eficácia e segurança do medicamento já utilizado rotineiramente na prática
clínica. Por esta razão uma hipótese estatística real
não é definida e um cálculo estatístico de tamanho
amostral não é possível.
Julgou-se que o tamanho proposto de 200 pacientes é seja adequado, levando em consideração
que será decisão do médico investigador o uso ou
não de dexametasona após o dia 1 e que, ao final
do estudo a população deverá ser estratificada em
dois grupos (com ou sem dexametasona).
Todos os pacientes que receberam a medicação
em estudo (por protocolo em uma única administração) e quimioterapia serão incluídos na análise
por “intenção de tratamento”.
Segurança
da população analisada
Os pacientes que receberam a administração
do medicamento em estudo foram incluídos na
análise de segurança da população estudada.
Análise
de Eficácia
A análise de eficácia foi realizada em todos os pacientes da população em “intenção de tratamento”.
A proporção de pacientes que não requer
terapia complementar (resgate) para a prevenção
de náusea e vômitos agudo e tardio associados à
quimioterapia moderadamente emetogênica é o
principal objetivo deste estudo clínico. A taxa de
resposta será sumarizada em freqüência, percentagem e intervalo de confiança de 95%.
Todas as variáveis serão avaliadas durante o
período de tempo iniciando com a administração
da quimioterapia emetogênica (Dia 1) e continuará até o final do dia 5. Cada dia isolado do estudo
bem, como a fase aguda (Dia1), fase tardia (Dias 2 a
5) e o período total (0-120 horas), serão avaliados.
Todas as variáveis de eficácia foram sumarizadas
usando método estatístico descritivo.
Deve-se levar em consideração que será decisão
do médico Investigador o uso ou não de dexametasona após o dia 1. Ao final do estudo a população
deverá ser estratificada em dois grupos (com ou
sem dexametasona).
Análise
de Segurança
Incidência de EAs, relacionados ao tratamento,
durante a fase de avaliação é o objetivo primário de
segurança neste estudo clínico. A segurança de palonosetrona nesta população de pacientes deverá
ser descrita baseando-se em proporções, representadas pelos seguintes grupos de pacientes:
• Pacientes que experimentaram algum EA;
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Cuidados Paliativos
Figura 1 – Porcentagens de resposta na avaliação dos médicos investigadores.
• Pacientes que experimentaram EAs relacionados ao medicamento do estudo;
• Pacientes que experimentaram eventos
adversos sérios (EAS);
• Pacientes que abandonaram o estudo em
decorrência de algum EA.
Resultados
Tratamento
Foram incluídos no estudo 166 pacientes que
compõe a população total com base na intenção
de tratamento, avaliados em relação a segurança
do cloridrato de palonosetrona.
Dez pacientes foram excluídos da análise,
sendo seis por terem recebido quimioterapia de
baixa emetogenicidade; dois por terem recebido
quimioterapia de alta emetogenicidade; um por
apresentar doença metastática em sistema nervoso
central; e um paciente por ter recebido a quimioterapia mais de 24 horas após a administração do
cloridrato de palonosetrona.
A população de pacientes analisada por protocolo compreende então 156 pacientes.
Foram incluídos no estudo 140 mulheres
(89,74%) e 16 homens (10,26%).
A Tabela 1 mostra a distribuição dos pacientes
de acordo com o diagnóstico do tumor primário,
sendo que a grande maioria da população (76%) era
composta de mulheres com neoplasia de mama.
Eficácia
Em relação às náuseas, no grupo como um
todo, 23% dos pacientes permaneceram sem
nenhum episódio de náusea. Nos pacientes que
receberam apenas palonosetrona 27% não apreS ã o
sentaram náuseas, ao passo que nos pacientes de
receberam palonosetrona e dexametasona 18%
não apresentaram nenhum episódio de náusea.
Quanto aos vômitos, na percepção dos médicos investigadores, 60% dos pacientes não apresentou nenhum episódio de vômito. No grupo de
pacientes que recebeu apenas palonosetrona não
houve nenhum episódio de vômito em 56% dos
pacientes e, no grupo que recebeu palonosetrona
e dexametasona não houve nenhum episódio de
vômito em 63% dos pacientes.
Na avaliação feita pelos médicos investigadores, houve 39,1% de respostas completas em relação
às náuseas e vômitos agudos e 55,8% de respostas
completas nas náuseas e vômitos tardios.
Houve necessidade de medicação de resgate
em 26% dos paciente nas primeiras 24 horas e 28%
em 120 horas.
Segurança
Dezoito por cento dos eventos adversos foram
relacionados à palonosetrona, principalmente
cefaléia e obstipação. Todos os eventos adversos
relatados, listados na Tabela 2, foram considerados
como relacionados á quimioterapia que estava
sendo administrada.
Discussão
O cloridrato de palonosetrona é um novo
antagonista de receptor 5-HT3 com ação prolongada. Uma única dose apresenta ser efetiva
na prevenção de NVIQ na fase aguda, e, mais
excepcionalmente, da fase tardia. A palonosetrona injetável está aprovada em nosso país para a
prevenção de náusea e vômitos agudos associados
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Tabela 1 - Distribuição dos pacientes por diagnóstico primário.
Palo
Palo
Palo + dexa Palo + dexa
global
global
Tumor
primário
n
%
n
%
n
%
mama
62
70%
57
84%
119
76%
colon
7
8%
2
3%
9
6%
linfoma
6
7%
1
1%
7
4%
liposarcoma
1
1%
0
0%
1
1%
mucosa
labial
1
1%
0
0%
1
1%
ovário
1
1%
3
4%
4
3%
testículo
2
2%
0
0%
2
1%
ovário
1
1%
0
0%
1
1%
pulmão
5
6%
3
4%
8
5%
útero
2
2%
0
0%
2
1%
sarcoma
0
0%
1
1%
1
1%
fígado
0
0%
1
1%
1
1%
total
88
—
68
—
156
—
com ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia
alta e moderadamente emetogênica, e na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados
com ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia
moderadamente emetogênica.
Em estudos clínicos, reações adversas de
cloridrato de palonosetrona foram similares em
freqüência e severidade aos agentes comparadores. Os mais comuns eventos adversos relacionados à palonosetrona 0,5mg são cefaléia (9%)
e constipação (5%). Pelo fato de palonosetrona
poder bloquear os canais de íons envolvidos em
polarização ventricular, a droga poderá prolongar a duração de potencial de ação. Os efeitos de
palonosetrona na pressão sangüínea, freqüência
cardíaca e parâmetros de eletrocardiograma,
incluindo intervalo QTc foram comparáveis à
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ondansetrona e dolasetrona em estudos clínicos.
Os efeitos de palonosetrona em parâmetros de
eletrocardiograma (ECG) são similares a ondansetrona e dolasetrona. Os setrons devem ser
administrados com cautela em pacientes que
tenham ou possam desenvolver prolongamento
de intervalos de condução cardíacos.
Embora a depuração metabólica de cloridrato
de palonosetrona seja principalmente mediada
via múltiplas enzimas CYP, estudos indicam que
a nova droga não inibe significativamente e nem
induz as isoenzimas CYP comumente envolvidas no
metabolismo de drogas. Desta forma, o potencial
para interações clinicamente significantes com
cloridrato de palonosetrona parece ser baixo. Palonosetrona tem sido utilizado com segurança com
metoclopramida, corticosteróides, analgésicos,
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Tabela 2 – Total de eventos adversos observados
CTCAE NCI (versão 3.0)
Total n
Total%
1
0,2
Auditivos
Cardíacos (geral)
2
0,4
Sintomas constitucionais
125
25,5
Dermatológicos
4
0,8
Gastrointestinais*
112
22,8
Infecçção
3
0,6
Linfático
3
0,6
Músculo-esquelético
36
7,3
Neurológicos**
113
23,0
Dor
88
17,9
Pulmonar
2
0,4
Renal / Geniturinário
2
0,4
Total
491
100
* Não inclui náusea e vômito
**anorexia, cefaléia, disgeusia, insônia, tontura, tremores vertigem, sonolência, ansiedade,
crise convulsiva, inapetência, parestesia, desânimo, visão turva, neuropatia periférica,
aumento de apetite, reação vagal.
antieméticos/antinauseantes, antiespasmódicos,
anticolinérgicos e com muitos agentes antineoplásicos, incluindo cisplatina, ciclofosfamida,
citarabina, doxorrubicina e mitomicina C.
A aprovação de cloridrato de palonosetrona
pelo FDA (Food and Drug Administration) foi baseada em três estudos clínicos fase III e um estudo
clínico fase II. Resultados dos estudos clínicos fase
III demonstraram que palonosetrona isolada, em
dose única, IV, é efetiva em prevenir tanto a fase
aguda como a fase tardia de NVIQ em pacientes
sob quimioterapia moderadamente emetogênica. Dois estudos clínicos fase III, multicêntricos,
randomizados, duplo-cegos, incluíram 1.132 pacientes e foram desenhados para comparar o perfil
de eficácia e segurança de palonosetrona 0,25mg
e 0,75mg IV com os agentes comparadores, ondansetrona 32 mg e dolasetrona 100mg, prévio
ao tratamento de pacientes com quimioterapia
moderadamente emetogênica.
Resultados da comparação palonosetrona/
ondansetrona demonstraram que as taxas de
respostas completas (proporção de pacientes que
não experimentaram vômitos ou uso de medicação de resgate) com 0,25mg de palonosetrona
foi significativamente maior que o comparador,
pacientes que receberam 32mg de ondansetrona.
Durante as 24 horas após a quimioterapia, 81%
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dos pacientes tratados com uma única dose IV
de 0,25mg de palonosetrona obtiveram uma resposta completa, comparado a 69% dos pacientes
tratados com 32mg de ondansetrona.
Durante a fase tardia, 74% dos pacientes tratados com 0,25mg de palonosetrona apresentaram
uma resposta completa comparados a 55% dos
pacientes que receberam 32mg de ondansetrona.
No estudo clínico palonosetrona/dolasetrona,
63% de 189 pacientes tratados com palonosetrona
0,25mg obtiveram uma resposta completa durante
a fase aguda após quimioterapia moderadamente
emetogênica comparado a 53% de 191 pacientes
tratados com 100mg de dolasetrona. Na fase tardia,
54% dos pacientes tratados com palonosetrona
apresentaram respostas completas comparado a
39% dos pacientes tratados com dolasetrona. Para
o período total de zero a 120 horas após a quimioterapia, 46% dos pacientes tratados com palonosetrona obtiveram respostas completas comparado a
34% dos pacientes tratados com dolasetrona.
Um terceiro estudo clínico fase III, duplo-cego,
incluiu 667 pacientes e comparou uma dose
única de palonosetrona IV com uma dose única
de ondansetrona IV, administrados 30 minutos
antes da quimioterapia altamente emetogênica,
incluindo cisplatina com doses maiores ou iguais
a 60 mg/m2, ciclofosfamida com doses maiores
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que 1.500 mg/m2 e dacarbazina. Resultados demonstraram que durante a fase tardia, 45% dos
pacientes tratados com 0,25mg de palonosetrona
obtiveram respostas completas comparado a 39%
dos pacientes que receberam 32mg de ondansetrona. Adicionalmente, 42% dos pacientes que
receberam dexametasona prévio à quimioterapia
e que também foram tratados com uma única
dose IV de palonosetrona 0,25mg obtiveram
resposta completa durante a fase tardia comparado a 29% dos pacientes tratados com 32mg de
ondansetrona. O tempo mediano para o primeiro
episódio emético para os pacientes tratados com
palonosetrona foi maior do que 120 horas comparado a 43 horas para pacientes tratados com
32mg de ondansetrona.
Dados de um estudo fase III, duplo cego, de
dose encontro, da eficácia de uma dose única IV
de palonosetrona 0,3–90mcg/kg em 161 pacientes
oncológicos virgens de tratamento recebendo quimioterapia altamente emetogênica (cisplatina com
dose superior ou igual a 70mg/m2 ou ciclofosfamida >1.100mg/m2) também foram apresentados
para suportar a indicação da nova droga, palonosetrona. O uso concomitante de corticosteróides
não foi empregado profilaticamente. Resultados
indicaram que 0,25mg é a dose efetiva mais baixa
na prevenção de náusea e vômitos induzidos por
quimioterapia altamente emetogênica.
Conseqüentemente, palonosetrona é um
potente, altamente seletivo antagonista de recep-
tor 5-HT3 com mais forte afinidade de ligação e
maior meia-vida que os outros antagonistas de
receptor 5-HT3. Doses únicas IV de palonosetrona
são efetivas na prevenção da emese aguda com
manutenção da atividade até o dia 5 em pacientes
oncológicos que estejam recebendo quimioterapia moderada e altamente emetogênica.
Conclusões
A associação de dexametasona e palonosetrona não modificou a resposta à palonosetrona, isto
é, a ocorrência de episódios de náusea e vômitos
induzidos por quimioterapia moderadamente
emetogênica foi semelhante nos grupos de paciente que receberam dexametasona e nos que
não a receberam.
Cerca de 80% dos médicos demonstrou satisfação com a palonosetrona no controle das
náuseas e vômitos na fase aguda (24 horas),
porcentagem mantida após 120 horas (87%).
A maioria dos eventos adversos foi relacionada com a quimioterapia ou à doença de base
e não com a medicação em estudo.
Apoio
Este estudo foi patrocinado pela Indústria
Química e Farmacêutica Schering-Plough Brasil e
gerenciado pela Newco Trials Pesquisa Científica
Ltda, a qual exerceu a função de CRO (Contract
Research Organization) / ORPC (Organização
Representativa Para Pesquisa Clínica).
Referências
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5 - Common Terminology Criterafor Adverse Events v3.0 (CTCAE). Published Date: December 12,2003. http://ctep.cancer.
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Durogesic® D-TRANS® – Bula Resumida
Durogesic® D-TRANS® (fentanil transdérmico) – Forma farmacêutica e
apresentações: Embalagens com 5 adesivos de 2,1 mg, 4,2 mg, 8,4 mg, 12,6
mg ou 16,8 mg de fentanila, correspondentes, respectivamente, à liberação de
12*, 25, 50, 75 e 100 mcg/hora de fentanila por via transdérmica. (*Observação:
a dose real de fentanila liberada nesta apresentação é de 12,5 mcg/h. A opção
por informar a liberação de fentanila/hora deste adesivo como 12 mcg/h [e não
12,5 mcg/h] tem como objetivo evitar erros no ajuste da dose [um incremento
equivocado de 125 mcg/h ao invés de 12,5 mcg/h]. Esta conduta será adotada
também na rotulagem do medicamento.). Uso adulto e pediátrico. Indicações e
posologia: Dor crônica e dor de difícil manejo que necessite de analgesia com
opióides, que não pode ser tratada com combinações de paracetamol-opióides,
analgésicos não-esteróides ou com opióides de curta duração. A dose deve ser
individualizada, de acordo com a condição do paciente e o uso prévio de opióides.
O adesivo de Durogesic® D-TRANS® deve ser aplicado em pele não-irritada e
não-irradiada: uma superfície plana do dorso, dos braços ou nas costas, e
substituído a cada 72 horas. Em crianças, o local preferido é a parte superior das
costas. A área seca e sem pêlos (cortados e não raspados) deve ser limpa apenas
com água. Em pacientes virgens de opióides, a dose mais baixa de Durogesic®
D-TRANS® deve ser usada como dose inicial e não deve exceder 25 mcg/h.
Posteriormente, a dose deve ser aumentada ou diminuída se necessário, em
incrementos de 12 mcg/h ou 25 mcg/h, dependendo da resposta e da necessidade
de analgesia adicional. Em pacientes que já usam opióides, deve-se converter a
dose prévia de analgésicos necessária em 24 h à dose oral equianalgésica de
morfina (tabela detalhada de conversão disponível na bula integral). Durogesic®
D-TRANS® deve ser administrado apenas em pacientes pediátricos tolerantes a
opióides que já estejam recebendo o equivalente a pelo menos 45 mg de morfina
oral ao dia. Após a aplicação da dose inicial, o tratamento analgésico anterior
deve ser descontinuado gradativamente, até que o efeito analgésico eficaz com
Durogesic® D-TRANS® seja obtido. Em razão do aumento gradual da concentração
plasmática de fentanila, a avaliação do efeito analgésico de Durogesic® D-TRANS®
só é possível após 24 h de uso do adesivo, e o ajuste de dose, após 3 dias. O
adesivo de 12 mcg/h que equivale a cerca de 45 mg de morfina oral/dia é
particularmente útil para a titulação em doses menores. A titulação deve ser feita
com aumentos de 12 mcg/h ou 25 mcg/h de Durogesic® D-TRANS® – 45 mg/dia
de morfina oral equivalem a aproximadamente 12 mcg/h de Durogesic® DTRANS® e 90 mg/dia de morfina oral equivalem aproximadamente a 25
mcg/h de Durogesic® D-TRANS®. Para doses superiores a 100 mcg/h, pode ser
usado mais de um adesivo. Os pacientes podem necessitar doses suplementares
periódicas de um analgésico de curta duração para dores “intercorrentes”. Quando
a dose de Durogesic® for superior a 300mcg/h, alguns pacientes podem necessitar
métodos adicionais ou alternativos de administração de opióides. Contraindicações: doses excedendo 25 mcg/h para iniciar a terapia opióide, já que é
necessário individualizar a dose pela titulação para alcançar os efeitos analgésicos
desejados. Hipersensibilidade à fentanila ou aos adesivos do sistema terapêutico.
Dor branda, intermitente, aguda ou pós-operatória. Não deve ser utilizado em
crianças com menos de 2 anos de idade. Precauções e advertências: Os adesivos
de Durogesic® D-TRANS® não devem ser cortados. Pacientes com reações adversas
graves devem ser monitorizados durante 24 horas após a remoção do adesivo,
pois as concentrações séricas de fentanila baixam progressivamente e caem a
aproximadamente 50% cerca de 17 h (entre 13-22 h) mais tarde. Durogesic®
D-TRANS® deve ser mantido fora do alcance das crianças antes e após o uso.
Cautela em casos de: Hipoventilação, Doença Pulmonar Crônica, Doenças
Cardíacas, Hepáticas e Renais, Aumento da pressão intracraniana, Febre. Evitar
calor direto no local de aplicação do adesivo. Gravidez e lactação: Não existem
dados adequados com o uso de Durogesic® D-TRANS® em gestantes. O risco
potencial para seres humanos é desconhecido. A síndrome de abstinência em
neonatos foi relatada em neonatos de mães com uso crônico de Durogesic® fentanil
transdérmico durante a gravidez. Durogesic® D-TRANS® não deve ser usado
durante a gravidez exceto se claramente necessário. Não é recomendado seu
uso durante o parto, pois a fentanila atravessa a placenta. A fentanila é excretada
no leite humano e pode causar sedação/hipoventilação no neonato. Portanto,
Durogesic® D-TRANS® não é recomendado para uso em lactantes. Durogesic®
D-TRANS® pode prejudicar a habilidade mental e/ou física necessária para a
execução de tarefas potencialmente perigosas como dirigir um carro ou operar
máquinas. Tolerância e dependência física e psicológica podem aparecer após
administração repetida de opióides. Toxicomania iatrogênica pós-administração
de opióides é rara. Poderá ocorrer abuso com fentanil de maneira similar a outros
agonistas opióides. O abuso ou o uso incorreto intencional de Durogesic® fentanil
transdérmico pode resultar em superdose e/ou morte. Pacientes com alto risco de
abuso aos opióides podem ainda ser adequadamente tratados com formulações
de liberação modificada de opiódes, entretanto estes pacientes necessitarão ser
monitorados quanto aos sinais de uso incorreto, abuso e adição. Pacientes idosos
devem ser cuidadosamente observados quanto aos sinais de toxicidade da fentanila
e a dose deve ser reduzida se necessário. Pacientes com disfunção hepática e
renal devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais de toxicidade da
fentanila e a dose deve ser reduzida, se necessário. Interações medicamentosas:
O uso concomitante de outros depressores do SNC, incluindo opióides, sedativos,
hipnóticos, anestésicos gerais, fenotiazinas, tranquilizantes, relaxantes musculares,
anti-histamínicos sedativos e bebidas alcoólicas, pode produzir efeitos depressores
aditivos. A fentanila, um fármaco de alta depuração, é rápida e extensivamente
metabolizada, principalmente pelo CYP3A4. O uso concomitante de fentanila
transdérmica com inibidores potentes do CYP3A4, tais como o ritonavir, pode
resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fentanila, que poderia
elevar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os adversos, e pode causar
uma depressão respiratória séria. Quando uma terapêutica combinada for
necessária, a dose de um ou de ambos os agentes deve ser reduzida em no
mínimo 50% (anticolinérgicos ou outros medicamentos com atividade
anticolinérgica, antidiarréicos e antiperistálticos, anti-hipertensivos, diuréticos ou
medicamentos produtores de hipotensão, inibidores da MAO, bloqueadores
neuromusculares). Reações adversas: hipoventilação, náusea, vômitos,
constipação, sonolência, dor de cabeça, tontura, prurido, sudorese, confusão,
lentidão de batimentos cardíacos, alucinações, euforia, distúrbios urinários e
vermelhidão no local de aplicação. Eventos adversos muito comuns relatados em
estudos clínicos em crianças foram febre, vômito e náusea. Superdose: A
manifestação da superdose mais grave é a hipoventilação. Manejo da
hipoventilação: remoção do adesivo de Durogesic® D-TRANS® e estímulo físico/
verbal do paciente. Pode seguir-se pela administração de um antagonista opióide
específico como a naloxona. Observar intervalo entre doses endovenosas do
antagonista: possibilidade de re-narcotização; a administração repetida ou em
infusão contínua da naloxona pode ser necessária. Se o estado clínico do paciente
exigir pode ser necessário intubação orotraqueal com respiração assistida ou
controlada e administração de oxigênio. Observar temperatura corporal e
equilíbrio hidroeletrolítico. Se ocorrer hipotensão grave ou prolongada, a
possibilidade de hipovolemia deve ser considerada. Venda sob prescrição
controlada em receituário especial (formulário A), com retenção da receita. A
persistirem os sintomas o médico deverá ser consultado. Janssen-Cilag
Farmacêutica. Reg. MS -1.1236.0027. Informações adicionais para prescrição:
vide bula completa. INFOC 0800.7013017 - www.janssencilag.com.br. Cód:
Jun08 Notif de Alt.
LANÇAMENTO
ALÍVIO SUSTENTADO
NAS DORES INTENSAS.1-3
Agora, Durogesic® D-Trans® tem novo adesivo e nova apresentação: 12 mcg/hora.
72
h
de ação
Apresentações:
2
12 mcg/hora
25 mcg/hora
50 mcg/hora
100 mcg/hora
A bula resumida deste medicamento encontra-se no final desta publicação.
Referências Bibliográficas: 1) Sathyan G, Guo C, Sivakumar K, Gidwani S, Gupta S. Evaluation of the bioequivalence of two transdermal fentanyl systems following single and repeat applications. Curr Med Res Opin. 2005; 21(12):1961-8. INFOC Nº 213827. 2) Bula. 3) Southam MA. Transdermal
fentanyl therapy: system design, pharmacokinetics and efficacy. Anti-CancerDrugs. 1995; 6(Suppl 3):29-34. INFOC Nº109885.
Material destinado exclusivamente à classe médica. Material elaborado em janeiro/2009.
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Cuidados - Associação Brasileira de Cuidados Paliativos

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