Glicopeptídeos

1º curso de an-microbianos da AECIEHRJ Juliana Arruda de Matos Infectologista INTO/MS Pesquisadora em Saúde Pública – INI/
FIOCRUZ GLICOPEPTÍDEOS
VANCOMICINA (IV) E
TEICOPLANINA (IV E IM)
MECANISMOS DE AÇÃO:
BACTERICIDA TEMPO-DEPENDENTE
- Inibição da síntese do peptidoglicano
constituinte da parede celular.
ESPECTRO DE AÇÃO
•  Cocos Gram-positivos
Staphylococci, Streptococci e Enterococci
(bacteriostática)
•  Bastonetes Gram-positivos
Corynebacterium (C. jeikeium, C. diphteriae),
difteróides, Listeria monocytogenes
•  Anaeróbios Gram-positivos
Clostridium, Actinomices, Streptococcus
anaeróbios e os microaerófilos
EFEITOS COLATERAIS E TOXICIDADE
• Síndrome do pescoço vermelho - infusão rápida da
vancomicina
• Otoxicidade - níveis séricos ↑ 40-50µg/m ou
associação com aminoglicosídeo
•  Nefrotoxicidade – 5% [35% quando associada a
outras drogas nefrotóxicas (aminoglicosídeo, Anf B,
ciclosporina, Polimixina B)]
•  Neutropenia- (reversível) dose e tempo dependente
(↑ 14 dias)
• “Rash” cutâneo e febre (4 a 5%)
INDICAÇÕES DE USO
• Infecções por Gram-positivos em alérgicos a betalactâmicos
• Infecções por Gram-positivos resistentes aos betalactâmicos (MRSA, MRSE, Enterococcus e S.
pneumoniae resistentes às penicilinas)
• Falha terapêutica do tratamento de colite pseudomembranosa com metronidazol
• Profilaxia de cirurgias envolvendo implantação de próteses ou disposi8vos em ins8tuições com elevadas taxas de infecção por MRSA ou SCN resistente a oxacilina Posologia
•  Vancomicina
–  Dose de ataque 25-30 mg/kg (exceto em infecção cutânea
SEM gravidade)
–  Dose de manutenção 15-20mg/kg dose a cada 8 a 12h
•  Teicoplanina
–  Dose de ataque 12 mg/kg 12/12h
–  Dose de manutenção 12mg/kg/dia (ClCr > 50)
–  Infecção sem gravidade:
•  3 a 4 doses de ataque: 6mg/kg IV 12/12h
•  Manutenção: 6-12mg/kg IV uma vez ao dia a cada 24h
–  Meia vida prolongada, demora a atingir steady state
•  Evitar uso em infecções graves, com risco de morte
MRSA Treatment Guidelines – Liu et al, CID 2011:52 (1 February) 285 - 292
Adaptação de slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Testes de Sensibilidade Antimicrobiana (TSA)
CLSI 2012; EUCAST
I.M. Gould/International Journal of Antimicrobial Agents 31 (2008) 1–9
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero RESISTÊNCIA
•  Anaeróbios (Bacterioides fragilis e outros,
Fusobacterium), Gram-negativos, Rickettsia,
Chlamydia, Mycoplasma, fungos.
•  Adquirida:
•  hGISA
•  GISA
•  GRSA
•  Enterococcus (VRE)
Vancomicina – Pontos de Corte
I.M. Gould, IntlJ of Antimicrobial Agents 31 (2008) 1–9
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero MECANISMO DE RESISTÊNCIA DO VRE
Alteração do sítio de ligação precursores da parede celular
MECANISMO DE RESISTÊNCIA DO VRE
RESISTÊNCIA INDUZIDA: precisa estar em contato
com a vancomicina para se expressar
•  Cinco tipos de resistência: VanA, VanB, VanC,
VanD e VanE
VanA= MIC da vancomicina >256µg/ml (alto nível),
resistente a vancomicina e a teicoplanina
Van B= MIC da vancomicina variável (16 a >1000µg/
ml), geralmente mantém sensibilidade a teicoplanina
Mudança nos MICs Vanco
MIC Creep - EUA
I.M. Gould, IntlJ of Antimicrobial Agents 31 (2008) 1–9
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Mudança nos MICs Vanco
MIC Creep - Espanha
Soriano et al, Clin Infec Dis 2008; 46:193–200
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Sucesso de Tratamento com
Vancomicina segundo MIC
I.M. Gould, IntlJ of Antimicrobial Agents 31 (2008) 1–9
Sakoulas et al, J OF CLIN MICROBIOLOGY, June 2004, p. 2398–2402
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Lodise et al AAC, Sept. 2008, p. 3315–3320
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Índice farmacodinâmico AAC/MIC
Concentration
Vancomycin
AAC:MIC > 350 – 400
MIC
0
AAC = área abaixo da curva
MIC = conc. Inibitória mínima
Time (hours)
Moise-Broder et al Clin Pharmacokinet 2004; 43 (13): 925-942
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Parâmetro farmacocinético: concentração de vale no
estado de equilíbrio
Concentração mínima (Cmin ) recomendada: 15-20mg/L antes da 4ª dose de
Concentração
Geralmente capaz de atingir o alvo (AAC/MIC)>400 quando a cepa tem
MIC<1mg/L
Para cepas com MIC >=2 a probabilidade de atingir o alvo é 0%: utilizar drogas
alternativas
Cmin
Cmin
Cmin
MIC
MIC
2
1
0
12h
24h
Tempo
36h
AAC -­‐ área abaixo da curva Rybak et al, Clinical Infectious Diseases 2009; 49:325–7
MIC – concentração inibitória mínima Adaptação de slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Extraído de Liu, C. Disponivel em: hYp://www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/Guidelines-­‐Pa-ent_Care/PDF_Library/MRSA%20slideset%2010%2012%2011%20Final.pdf Indicações para dose elevada (Cmin 15-­‐20mg/L) de vancomicina •  Infecções graves:
–  Bacteremia
–  Endocardite
–  Meningite
–  Pneumonia nosocomial
–  Osteomielite
–  Infecção de pele e partes moles GRAVES (i.e. Fasciite
necrotizante)
Rybak et al, Clinical Infectious Diseases 2009; 49:325–7
MRSA Treatment Guidelines – Liu et al, CID 2011:52 (1 February) 285 - 292
Mesma dose de antimicrobiano? PK?
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Dose Atual da Vancomicina
(baseada no peso real)
•  Dose recomendada pela IDSA atualmente
revista com base em dados de PK/PD:
–  15–20 mg/kg/dose IV a cada 8 ou 12h
–  Em casos graves: dose de ataque 20-30mg/kg –
atingir alvo mais rapidamente
–  dose deve ser calculada a partir do peso REAL
•  Infusão: 1g/h
–  Dose individual não deve exceder 2g
Rybak et al, Clinical Infectious Diseases 2009; 49:325–7
Adaptação de slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero MONITORIZAÇÃO DOS NÍVEIS SÉRICOS DA
VANCOMICINA
- Quem?
- Infecções graves (Cmin indicada 15-20mg/L)
- Coadministração com drogas nefrotóxicas
- Mudança rápida da função renal
Fazer medidas seriadas em pacientes com
indicação de tratamento prolongado (mín. 1x/sem.)
Aumentar a frequência das medidas em pacientes
hemodinamicamente instáveis
Rybak et al, Clinical Infectious Diseases 2009; 49:325–7
MRSA - problemas
•  Quando devemos cobrir para MRSA
•  prevalência de MRSA (>5–10%)
•  Qual droga terapêutica de escolha deve
ser usada?
•  Não esquecer que oxacilina é superior a
vancomicina (e outros atb...) no
tratamento de MSSA!!
Cervera et al International Journal of Antimicrobial Agents 38 (2011) 365– 370
Adaptação de slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Caso clínico 1 • 
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Mulher, 78 anos, DM, HAS, obesa, com hipo-reoidismo e lombociatalgia incapacitante secundária a espondilolistese degenera-va, com indicação de tratamento cirúrgico. 26/7/2010: descompressão radicular e estabilização da coluna com osteossíntese de L3 a L5 e artrodese com enxerto autólogo (disposi-vo do -po CAGE). No 6º dia de P.O. Evoluiu com sinais de flogose na FO e saída de exsudato piossanguinolento 03/08/2010 (lavagem mecânico-­‐cirúrgica -­‐ LMC -­‐ e refixação de L4-­‐L5; coletados fragmentos para cultura) Foram realizados ainda pelo menos mais dois procedimentos cirúrgicos, um no dia 9/8/10, para LMC e instalação de cura-vo com aspiração con-nua (VAC), e outro para re-rada do disposi-vo Culturas: Eschirichia coli sensível a cefalosporinas e Staphylococcus epidermidis de fragmentos de tecido (3/8/10) e S. epidermidis em hemocultura, ambos R a oxacilina e sensiveis a vancomicina, daptomicina, linezolida, -geciclina e rifampicina. •  Conduta: a) 
Iniciar daptomicina + meropenem b) 
Iniciar linezolida + meropenem c) 
Iniciar -geciclina + meropenem d) 
Iniciar vancomicina + cefalosporina e) 
Iniciar vancomicina + cefalosporina + rifampicina Cont. Caso clínico 1 •  Foi iniciado o seguinte esquema an-bió-co: •  cefepime 2g 8/8h – 3/8/10 •  vancomicina 1g 12/12h -­‐ 3/8/2010 (aumentada em 9/8/2010 para 1g 8/8h e em 20/8/2010 para 2g 12/12h, de acordo com a vancocinemia) •  Rifampicina 300mg VO 12/12h -­‐ 10/8/2010 •  23/8/2010 -­‐ alta para tratamento em home care. •  26/8/2010 -­‐ saída de secreção serosanguinolenta pela FO •  28/8/2010 – sepse e insuficiência renal (sepse + nefrotoxicidade pela vancomicina). Antibióticos Disponíveis
Droga
Classe
Ação
Vancomicina
Glicopeptídeo
Inibe síntese
parece celular
Teicoplanina
Glicopeptídeo
Daptomicina
VRE
Efeitos Toxicos
Qualquer sítio
N
Sínd. Homem
Vermelho,
nefrotoxicidade
Inibe síntese
parece celular
PPML,
bacteremia, PNM
N
Alergia,
trombocitopenia
lipoglicopeptídeo
Age na membrana
celular bacteriana
PPML,
bacteremia, EI
direita
E. faecium
Miopatia, PNM
eosinofílica
Linezolida (VO/
IV)
Oxazolidinona
Inibe síntese
protéica
PPML, PNM
S
Mielosupressão,
acidose lática,
neuropatia periférica
Telavancina
Lipoglicopeptideo
Inibe síntese da
parece celular
PPML, PAC
S
Nefrotoxidade
Tigeciclina
Glicilciclinas
Inibe síntese
proteíca
PPML, PAC
S
Náusea, vômitos
Ceftarolina
Cefalosporina de
nova geraçao
PPML, PAC
N
Alergia
Inibe síntese da
parece celular
MRSA
Adaptado de Rivera et al, Mayo Clin Proc. 2011;86(12):1230-1242
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Daptomicina:lipopeptídeo
Mecanismo de ação inédito Formação de canais de ion na membrana celular Efluxo de K+ e despolarização da membrana celular Inibição da síntese de proteínas, DNA, RNA Morte celular rápida sem lise (ou mínima): Bactericida •  Espectro: Staphylococcus aureus, streptococcus, e enterococcus, incluindo os MDR. • 
• 
• 
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Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Penetração da daptomicina em biofilme FIG. 1. Transient diffusion of Bodipy-­‐tagged daptomycin (green) into an S. epidermidis biofilm cell cluster (dark in grayscale) growing in a flow cell. The -me indicated is the elapsed -me axer introduc-on of the an-bio-c into the system. The upper-­‐lex and lower-­‐right panels are transmission images; these reveal the distribu-on of biomass (dark) and show that the biofilm structure was unchanged during the course of the diffusion experiment. All other panels represent fluores-­‐ cence in the green channel at the same loca-on; these reveal the progressive inward diffusion of daptomycin. Flow is from lex to right. Each panel is 750 !m on each side. Daptomicina
•  Aprovada pelo FDA para tratamento de infecções de pele e partes moles, bacteremias e EI direita causadas por MSSA e MRSA, estrepto, e E. faecalis (incluindo VRE). •  Sensibilidade reduzida a daptomicina já descrita, com falhas terapêu-cas associadas a: –  Uso prévio de vancomicina –  infecção por S. aureus com MIC>1mg/L –  dose de 6mg/kg (infecções osteoar-culares) •  Dose: única diária de 4mg/kg/dia (infecções de pele e partes moles), 6mg/
kg/dia (bacteremia) e até 8-­‐10mg/kg/dia (EI) podendo ter uma dose máxima de 12 mg/kg •  Não u-lizar em casos de PNM: inibição pelo surfactante pulmonar Anthony, SJ . Daptomycin Failures in Prosthe-c Joint Infec-ons and Bone Infec-ons. Infec-ous Diseases in Clinical Prac-ce 2008, 16(5):313. Adaptação de slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Daptomicina:efeitos adversos
•  Elevação de CPK ( até 9% > 500U/L) •  Rabdomiólise é rara •  Atenção em pacientes com Clcr<30ml/min e/ou uso concomitante com esta-nas ou outra medicações que se associem com miopa-a •  Mialgia, fraqueza, suspender se sintomas musculares inexplicáveis e CPK >1000U/L •  Ou sem sintomas com CPK > 2000U/L •  Pneumonia eosino|lica (raro) Adaptação de slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Caso clínico 1,5 •  Mulher, 74 anos, hipersensibilidade à penicilina, •  Infecção 4 meses após ATJ E primária. •  Subme-da a D+R com troca do componente de polie-leno e vancomicina+amicacina (esquema empírico, guiado pelo perfil microbiológico da ins-tuição) •  S. aureus R apenas à penicilina e rifampicina em 8 dos 10 espécimes coletados. •  Esquema an-bió-co foi alterado para daptomicina, em dose alta (8mg/kg/dia), com o intuito de melhorar ação em biofilme, já que se optou pela manutenção da prótese. •  Paciente evoluiu, no 6º dia de uso da daptomicina, com febre, dispnéia e infiltrado bilateral na tomografia computadorizada de tórax •  Resolução dos sintomas após re-rada da droga. Cont. Caso clínico 1 •  28/8/2010 – reinternação: início de meropenem, daptomicina e rifampicina, após coleta de hemoculturas. HD •  29/8/2010 -­‐ cura-vo cirúrgico, com LMC, instalação de disposi-vo VAC, re-rada de D.T.T., 2 parafusos de L5 (soltos) e seus bloqueadores, as hastes, e colocados 2 parafusos, 2 hastes e plugs em S1 – as culturas colhidas nessa ocasião foram nega-vas. •  3/9/2010, 8/9/10 e 13/9/10 -­‐ cura-vo cirúrgico com troca/re-rada de VAC. •  4/10/2010 – daptomicina trocada por linezolida devido a rash cutâneo. •  14/10/2010 -­‐ meropenem foi trocado por cefuroxime VO, linezolida IV foi trocada por VO e a rifampicina foi man-da. •  15/10/2010 -­‐ re-rados os pontos da FO. •  22/10/2010 – alta hospitalar. Realizado exame neurológico minucioso, sendo detectada discreta alteração de sensibilidade térmica nos pés. An-bió-cos: linezolida 600mg 12/12h, cefuroxime 500mg 12/12h e rifampicina 300mg 8/8h. •  Conduta? Cont. Caso clínico 1 •  Entre 5/11/10 e 4/2/11 a paciente apresentou melhora clínica progressiva, com queixas esporádicas de náuseas e aumento da freqüência de evacuações, porém sem alteração da consistência das fezes. Exame neurológico man-do. •  Apos discussão com a equipe foi optado por manter os an-bió-cos, mantendo rigorosa avaliação clinica e laboratorial (exame neurológico e hemogramas seriados). •  Critérios para suspensão dos an-bió-cos: –  ausência de sinais e sintomas de infecção (critério clínico), –  evidência de consolidação da artrodese com CAGE (critério radiológico) –  manutenção dos exames de a-vidade inflamatória dentro dos limites da normalidade (critério laboratorial). Cont. Caso clínico 1 •  Os an-bió-cos foram suspensos no dia 20/03/2011, após atendimento dos 3 critérios de cura estabelecidos. •  Até o momento a paciente não apresentou sinais de recidiva da infecção. Oxazolidinonas (linezolida) Mecanismo de ação •  Inibição de síntese de proteína –  Ligação a fração 50s do ribossoma •  Bacteriostá-co  Não tem resistência cruzada com macrolídeos, aminoglicosídeos, tetraciclinas, cloranfenicol ou lincosaminas Espectro de ação •  Bactérias Gram-­‐posi-vas – 
– 
– 
– 
Pneumococos resistentes a penicilina E. fecalis e E. faecium resistentes a penicilina e vancomicina Estafilococos resistentes a me-cilina e vancomicina Estreptococos, Corynebacterium, Bacillus, Listeria, •  Anaeróbios –  Clostridium (inclusive C. difficile), peptoestreptococcus, fusobacterium •  Micobactérias   Não atua contra Bacterioides fragilis, enterobactérias e Pseudomonas sp. Farmacociné-ca •  Administração oral e venosa – biodisponibilidade de 100% por VO •  Boa distribuição tecidual –  Aprovada pelo FDA para tratamento de infecções de partes moles e pneumonia por Gram + –  Relatos em literatura de êxito em Yo de osteomielite e meningite –  Nível sérico errá-co, especialmente em pacientes crí-cos – geralmente NÃO recomendada para tratamento de bacteremias Zoller et al. Cri<cal Care 2014, 18:R148 doi:10.1186/cc13984 Efeitos colaterais •  Droga bem tolerada •  TGI – náusea, dor abdominal, vômitos, diarréia •  ↑ transaminases, anemia, trombocitopenia, FA, piora da função renal e pancrea-te – raros •  Inibidor não sele-vo da MAO – evitar uso com drogas serotoninérgicas ou adrenérgicas –  síndrome serotoninérgica (↑FC, ↑PA, ansiedade, agitação, tremores, rigidez muscular, insuficiência respiratória, hipertermia) •  Uso prolongado: mielotoxicidade e acidose lác-ca (reversíveis), neuropa-a periférica sensi-vo-­‐motora e neurite óp-ca (irreversíveis ou parcialmente reversíveis) –  Não é aprovada para uso por mais de 6 semanas Caso clínico 2 •  Mulher, 35 anos, previamente saudável •  4 dias de febre, calafrios, mialgia e tosse. •  Dispnéia e hemop-se nas úl-mas 24 hrs •  Tax38,7oC FC=120 PA=90x60mmHg FR=30 •  Esforço respiratório importante, MV rude com roncos •  Leuco 15.000, Hct 44%, Plt 425.000 •  Entubada e admi-da no CTI Caso clinico adaptado de Liu, C. Disponivel em: hYp://www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/Guidelines-­‐Pa-ent_Care/PDF_Library/MRSA%20slideset%2010%2012%2011%20Final.pdf Qual esquema an-microbiano estaria indicado? A.Sulfametoxazol/trimetoprim B.Cexriaxone e azitromicina C.Vancomicina, cexriaxona e azitromicina D.Linezolida e cefepime Caso clinico adaptado de Liu, C. Disponível em: hYp://www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/Guidelines-­‐Pa-ent_Care/PDF_Library/MRSA%20slideset%2010%2012%2011%20Final.pdf Pneumonia por MRSA •  Tratamento empírico para MRSA recomendado para: –  pneumonia comunitária grave (internação na UTI, PNM necrosante ou infiltrados cavitários, empiema) –  Pneumonia nosocomial, de acordo com epidemiologia local •  Descon-nuar Yo empírico se as culturas não derem crescimento a MRSA •  Duração do tratamento: 7-­‐21 dias •  A daptomicina não deve ser usada para Yo de pneumonia (ina-vada por surfactante pulmonar) –  Daptomicina pode ser u-lizada em pacientes com embolia pulmonar sép-ca hematogênica1 1Rehm JAC 2008;62:1413-­‐21; Silverman JID 2005; 191:2149-­‐52 Slide adaptado de Liu, C. Disponível em: hYp://www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/Guidelines-­‐Pa-ent_Care/PDF_Library/MRSA%20slideset%2010%2012%2011%20Final.pdf Extraído de Liu, C. Disponivel em: hYp://www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/Guidelines-­‐Pa-ent_Care/PDF_Library/MRSA%20slideset%2010%2012%2011%20Final.pdf Extraído de Liu, C. Disponivel em: hYp://www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/Guidelines-­‐Pa-ent_Care/PDF_Library/MRSA%20slideset%2010%2012%2011%20Final.pdf Comparação Linezolida x Vancomicina
Estudo multicêntrico, prospectivo, duplo-cego, controlado, com pacientes
com pneumonia por MRSA  Linezolida IV 600 mg 12/12h X Vancomicina
15 mg/kg 12/12h por 7–14 dias.
Wunderink et al, Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):621–9
Caso clínico 3 •  Homem, 60 anos, esquizofrenia desde os 22 anos de idade. 70kg •  Múl-plas fraturas em MMII após queda de apartamento há 3 anos. Ficou internado por vários meses na ocasião, tendo sido subme-do a diversos procedimentos cirúrgicos •  06/2011: dor e eritema em calcâneo E, com aparecimento de |stula cutânea, que evoluiu para ulceração no local. •  Fez uso de amoxicilina+ ácido clavulânico empirico, sem melhora. •  Realizada RNM de pé •  Qual a conduta? –  Trocar para vancomicina + meropenem –  Fazer coleta de swab de ulcera –  Cirurgia para desbridamento e coleta de espécimes profundos Con-nuação do caso 3 •  Osteomielite crônica em pé E •  No dia 05/08/2011, foi subme-do a procedimento cirúrgico para coleta de material e, de acordo com relato cirúrgico, foi realizada irrigação com soro fisiológico. •  Cultura de osso: Staphylococcus aureus resistente a oxacilina (MRSA) e aminoglicosídeos, S a clindamicina, eritromicina, linezolida, rifampicina, tetraciclina, sulfametoxazol + trimetoprim, vancomicina, daptomicina. •  Qual a conduta? a)  Iniciar daptomicina 6mg/kg ix/dia b)  Iniciar vancomicina 1g IV 12/12h c)  Iniciar clindamicina IV em dose plena d)  Iniciar SMX/TMP IV 10mg/kg/dia de trimetoprim e)  Iniciar linezolida 600mg 12/12h Con-nuação do caso 3 • 
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Osteomielite crônica em pé E No dia 05/08/2011, foi subme-do a procedimento cirúrgico para coleta de material e, de acordo com relato cirúrgico, foi realizada irrigação com soro fisiológico. Cultura de osso: Staphylococcus aureus resistente a oxacilina (MRSA) e aminoglicosídeos, S a clindamicina, eritromicina, linezolida, rifampicina, tetraciclina, sulfametoxazol + trimetoprim, vancomicina, daptomicina. •  Qual a conduta? a)  Iniciar daptomicina 6mg/kg 1x/dia – subdose, maior custo b)  Iniciar vancomicina 1g IV 12/12h – provável subdose (checar peso) c)  Iniciar clindamicina IV em dose plena – opção ok, maior espectro, custo e efeitos adversos d)  Iniciar SMX/TMP IV 10mg/kd/dia de trimetoprim – opção ok, dose ok e)  Iniciar linezolida 600mg 12/12h – custo elevado, interação com diversos psicotrópicos Con-nuação caso 3 • 
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Foi prescrito sulfametoxazol + trimetoprim (400 + 80) – 2 ampolas EV de 8/8 horas. Após 28 dias de an-bio-coterapia venosa, recebeu alta com sulfametoxazol + trimetoprim (800 + 160) – 1 comprimido de 12/12 horas. Evoluiu com febre e retornou ao hospital exame |sico revelava deformidade em pé E, com ulceração em calcâneo medindo cerca de 4 x 2.5 cm, com saída de secreção amarelada. Ressonância magné-ca de pé E, realizada em 12/12/2011, ainda com aspecto de osteomielite associada a coleção em partes moles e trajeto fistuloso. •  Conduta: a)  Reiniciar SMX/TMP IV nas doses anteriores b)  Suspender ATB e fazer nova lavagem c)  Suspender ATB e fazer desbridamento cirúrgico extenso com sequestrectomia d)  Coletar novos espécimes de osso para cultura e)  Iniciar SMX/TMP IV 10mg/Kg/dia de trimetoprim f)  C, D e E estão corretas Osteomielite Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Difusão óssea dos an-bió-cos *Vancomicina; Teicoplanina>30% **2a e 3a G; 1a G <15% ***aminopenicilinas e penicilinas; ureidopenicilinas 15-­‐30% La Presse Médicale (1999)28;2265 Clin Pharmacokinet 2009; 48 (2): 89-­‐124 Difusão óssea dos an-bió-cos *Vancomicina; Teicoplanina>30% **2a e 3a G; 1a G <15% ***aminopenicilinas e penicilinas; ureidopenicilinas 15-­‐30% La Presse Médicale (1999)28;2265 Clin Pharmacokinet 2009; 48 (2): 89-­‐124 Difusão óssea dos an-bió-cos *Vancomicina; Teicoplanina>30% **2a e 3a G; 1a G <15% ***aminopenicilinas e penicilinas; ureidopenicilinas 15-­‐30% La Presse Médicale (1999)28;2265 Clin Pharmacokinet 2009; 48 (2): 89-­‐124 Tratamento de infecções por
MRSA baseado no TSA
•  Artrite/Osteomielite:
–  1a : SMX-TMP (B-II)
–  2a : Vancomicina (B-II)
–  Opção: tigeciclina ou linezolida (B-II) ou daptomicina
(B-II)
•  Infecção de pele e partes moles:
–  1a : SMX-TMP
–  2a : vancomicina ou teicoplanina
–  Opções: tigeciclina ou linezolida
Cadena, et al AAC, Dec. 2011, p. 5430–5432
MRSA Treatment Guidelines – Liu et al, CID 2011:52 (1 February) 285 - 292
Slide gen-lmente cedido pela Dra. Debora Otero Caso clínico 4 • 
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a) 
b) 
c) 
d) 
Sexo masc., 8 anos, com febre e sinais flogís-cos em região de bíceps E Nega trauma anterior. Radiografia ob-da 2 dias após início dos sintomas era normal Leucócitos de 10.000/mm3 PCR=106mg/L A criança foi hospitalizada. A ressonância magné-ca mostrou enorme edema ao redor do úmero proximal. Conduta? Iniciar tratamento empirico para celulite com drogas IV Coletar hemoculturas e iniciar tratamento empirico para osteomielite aguda Fazer desbridamento osseo extenso Iniciar tratamento empirico com drogas VO Peltola, H e Paakkonen, M. N Engl J Med 2014;370:352-­‐60. Con-nuação caso clínico 4 •  Foi diagnos-cada osteomielite aguda hematogênica •  Foram coletados hemocultura e espécime do osso (biopsia) •  Foi iniciada clindamicina IV + cefuroxima para tratamento de pneumonia. •  A condição da criança deteriorou durante 2 dias, e então ele começou a se recuperar. •  MSSA sensível a clindamicina cresceu a par-r de culturas de osso e sangue. Peltola, H e Paakkonen, M. N Engl J Med 2014;370:352-­‐60. Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Papel da cirurgia na osteomielite aguda em crianças •  Necessidade, momento e extensão de intervenção cirúrgica, com exceção da biópsia permanecem sem resposta. •  O tratamento conservador é eficaz em cerca de 90% dos casos de osteomielite aguda , se for diagnos-cada no início do curso da doença. •  Desbridamento agressivo: –  casos de MRSA de dificil tratamento –  abcessos nos casos de osteomielite subaguda ou crônica (abscesso de Brodie) Peltola, H e Paakkonen, M. N Engl J Med 2014;370:352-­‐60. Caso clínico 5 D.S.C., 71 anos, masc., sem comorbidades Gonoartrose + varo à E ATJ primária E em 26/08/2013 Em 29/8/13: dor+deiscência de sutura
+secreção amarelada •  Internação: 9/9/13, estável, afebril, com sinais flogís-cos em joelho E • 
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Caso 5. Qual a conduta mais adequada? a)  Aspirar o líquido sinovial e enviar para exames inespecíficos, Gram e cultura? b)  Levar imediatamente para o centro cirúrgico e realizar D+R c)  Levar imediatamente para o centro cirúrgico e realizar a troca em um tempo d)  Levar imediatamente para o centro cirúrgico e re-rar a prótese e colocar espaçador e)  Levar imediatamente para o centro cirúrgico e re-rar a prótese e colocar fixador externo Patogênese das infecções associadas a prótese ar-cular •  Contaminação direta do biomaterial ou tecidos adjacentes –  Principal mecanismo fisiopatogênico –  Fonte de MO: •  Pele do paciente •  Bacterias aerossolizadas durante cirurgia, provenientes dos profissionais ou objetos da sala de cirurgia •  Contaminação pela disseminação a par-r de infecção superficial (pp casos de deiscência de sutura) •  Hematogênica –  ½ dos casos: S. aureus –  34% dos pacientes portadores de prótese ar-cular que apresentam bacteremia por S. aureus evoluem com infecção da prótese. –  Mais comum em prótese de joelho do que quadril? Goldenberg DL et al., 2009 UTD
JGE Hendriks et al. Biomaterials 25 (2004) 545-556
Zimmerli W. et al., NEJM 2004; 351:1645
Murdoch DR et al. CID 2001; 32:647
Lora-Tamayo J et. al., CID 2013;56(2):182–94
Classificação Zimmerli
Tsukayama
tempo de instalação
apresentação clínica
Precoce: <3 meses
Infecção aguda (até 30 dias)
Intermediária: 3 a 24
meses
Tardia: > 24 meses
Infecção hematogenica (>30,
início abrupto)
Infecção crônica tardia
(>30dias, início insidioso)
Cultura introperatória positiva
Zimmerli W. et al., NEJM 2004; 351:1645
Tsukayama D. et al., Am J Bone Joint Surg 2003;85A-S1:75-80
Manifestação
Precoce
Intermediário
Tempo após prótese
<3 meses
Patogênese
Exógeno
>3 meses e
<2 anos
Exógeno/Hematogênico
Microorganismos
S. aureus
e BGN
P. acnes e SCN/
Abrupto
Insidioso/Abrupto
Início dos sintomas
Tratamento D+R Tardio
>2 anos
Hematogênico
S. aureus e BGN
S. aureus e BGN
Troca em 1 ou dois tempos/D+R Abrupto
D+R/troca em 1 ou dois tempos A presença de material sinté-co: •  Diminui o inóculo necessário para o estabelecimento de infecção por S. aureus: >105 → 102 UFC •  Altera função de neutrófilos •  Permite a formação do biofilme Zimmerli et al., JID 1982; 146:487
Goldenberg DL et al., 2009 UTD
Biofilme •  Protege as bactérias da ação do sistema imune e dos an-microbianos e dificulta o diagnós-co •  Maior resistência bacteriana (100 a 1000x comparado com a forma planctônica)→ falha e recidiva pós Yo A Trampuz, W Zimmerli. Injury, Int. J. Care Injured (2006) 37, S59—S66
JGE Hendriks et al. Biomaterials 25 (2004) 545-556
Tratamento de infecção pós artroplas-as •  Ideal: cirúrgico + an-bio-coterapia •  Modalidades cirúrgicas: –  Desbridamento com manutenção da prótese •  Com ou sem troca de componentes móveis –  Revisão em 1 tempo –  Revisão em 2 tempos •  Com ou sem espaçador –  Artrodese –  Amputação •  An-bio-coterapia supressiva isolada: casos raros em que a cirurgia está contraindicada ou o paciente recusa cirurgia Goldenberg DL et al., 2009 UTD Zimmerli W. et al., NEJM 2004; 351:1645 Fatores que influenciam a escolha do tratamento •  Caracterís-ca do implante (primária vs. revisão; normal ou não convencional; ar-culação; fixo ou solto) •  Data da cirurgia original •  Duração e caracterís-cas dos sinais e sintomas •  Imunodepressão e outras comorbidades •  Historia de infecção em outras ar-culações, pp a atualmente acome-da •  Condições de pele e partes moles •  Presença de infecções a distância •  Expecta-va de função da ar-culação •  Caracterís-cas do microorganismo •  Historia de alergia e outras contra-­‐indicações aos ATB •  Desejo do paciente Parvazi et al. J Bone Joint Surg Am 2012;94:e104(1-­‐9) Tipos de espaçador ar-cular • 
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Espaçador em bloco (não ar-culado) Prótese temporária Espaçadores moldados durante cirurgia Espaçadores pré-­‐moldados (PROSTALAC®, SpacerK®) Espaçador não ar-culado Chiang E et al. Acta Orthopaedica 2011; 82 (4): 460–464 Espaçador ar-culado moldado durante cirurgia Chiang E et al. Acta Orthopaedica 2011; 82 (4): 460–464 Espaçador ar-culado pré-­‐fabricado Algorritmo para tratamento das IPA’s precoce e hematogênica Zimmerli et al. NEJM 2004;351:1645-­‐54 Algorritmo para tratamento das IPA’s precoce e hematogênica Zimmerli et al. NEJM 2004;351:1645-­‐54 Algorritmo para tratamento das IPA’s precoce e hematogênica Zimmerli et al. NEJM 2004;351:1645-­‐54 Algorritmo para tratamento das IPA’s que não qualificam para D+R Zimmerli et al. NEJM 2004;351:1645-­‐54 Con-nuação caso 5 •  10/9/2013: D+R com troca do componente de polie-leno •  Iniciado esquema empírico com vancomicina
+amicacina+pip/tazo •  Cultura: 6/6 + S. aureus R só a penicilina 2/6 + K. oxytoca R só a ampicilina Caso 5. Qual o melhor esquema terapêu-co? a)  Oxacilina + ciprofloxacino b)  Oxacilina + ciprofloxacino + rifampicina c)  Levofloxacino monoterapia d)  Levofloxacino + rifampicina e)  Daptomicina + ciprofloxacino NUNCA USAR RIFAMPICINA EM MONOTERAPIA: RAPIDA EMERGENCIA DE RESISTENCIA Slide gen-lmente cedido pela Dra. Ianick Mar-ns JAMA 1998;279(9):1537-­‐1541 Rifampicina – PK e efeitos adversos •  Boa absorção por via oral, meia vida prolongada, penetração intracelular –  Uso em dose intermitente para tratamento de micobacterioses •  Coloração avermelhada de urina, fezes, suor, lágrima e saliva •  Forte indutora de enzimas do sistema CYP450 –  Redução do nível sérico de hipoglicemiantes orais, cor-costeróides, diazepam, an-concepcionais, an-retrovirais, etc. •  Toxicidade hepá-ca –  Geralmente a par-r da 3ª semana – alteração de enzimas hepa-cas (20 a 30%); toxicidade clínica menos frequente •  Outros EA: intolerancia TGI, toxicidade neurológica, hemolise, mielotoxicidade, hipersensibilidade, pancrea-te, nefrite inters-cial •  Teratogenico em animais – contraindicada para gestantes. Con-nuação caso 5 •  Trocado esquema para oxacilina + ciprofloxacino + rifampicina em 14/9/13 •  15/9/13: FO hiperemiada com saída de secreção •  Evoluiu com IRA após 4 dias de esquema empírico -­‐ HD •  18/09/13: re-rada da prótese + espaçador cimento com vancomicina+gentamicina –  Cultura: 1/7 (secreção) + MSSA Con-nuação caso 5 •  Piora da função renal em vigência de oxa + cipro. Trocado cipro por ertapenem em 28/9/13 •  7/10/13: troca de espaçador+desbridamento •  18/10/13: rash cutâneo atribuído à oxacilina. Suspensa e trocada por clindamicina. •  HD até 20/10. •  04/11/13: FO cicatrizada porém paciente com anemia importante e sinais de desnutrição; sugerido 2º tempo após o-mização clínica. Con-nuação caso 5 •  27/11/13: 2º tempo (prótese defini-va, 6 semanas após úl-mo desbridamento cirúrgico) •  7/7 fragmentos nega-vos •  Em uso de clindamicina+ertapenem
+rifampicina Caso 5. Qual a conduta? a)  Suspender an-bió-cos b)  Manter clindamicina+ertapenem IV+ RMP até completar 6 meses de ATBterapia a par-r de qual data: 1.  Re-rada da prótese 2.  Úl-mo desbridamento antes da conversão c)  Manter clindamicina + RMP por até completar 6 meses e suspender ertapenem d)  Trocar esquema por levofloxacino + rifampicina e manter até completar 6 meses. Con-nuação caso 5 •  Após normalização da função renal foi tentada reintrodução de quinolona, com sucesso •  Alta em 13/1/14 com levofloxacino+rifampicina •  Em 20/3/14: não havia retornado para consulta; por telefone nora afirma que o paciente está em casa, deambulando, com FO seca. •  Até o dia 14/10/2014 o paciente não havia apresentado sinais de recidiva da infecção. Tratamento de infecção pós artroplas-a por Staphylococcus sp. -­‐ material de síntese presente •  Duas a 6 semanas de ATB IV •  Completar tratamento com terapia em combinação com rifampicina 300-­‐450 mg por via oral duas vezes por dia até completar 3 meses (C-­‐III). •  Drogas VO recomendadas para associar à rifampicina incluem ciprofloxacina (A-­‐I) ou levofloxacina (A-­‐II). •  Alterna-vas dependem de suscep-bilidade in vitro, alergias, intolerâncias: –  co-­‐trimoxazol (A-­‐II) –  minociclina ou doxiciclina (B-­‐III) –  cefalosporinas de primeira geração (por exemplo, cefalexina) ou an-estafilocócica penicilinas (por exemplo, dicloxacilina, C-­‐III). Osmon et al. Diagnosis and Management of Prosthe-c Joint Infec-on: Clinical Prac-ce Guidelines by the Infec-ous Diseases Society of America. CID 2013;56(1):e1–25 Osmon et al. Diagnosis and Management of Prosthe-c Joint Infec-on: Clinical Prac-ce Guidelines by the Infec-ous Diseases Society of America. CID 2013;56(1):e1–25 Caso clínico 6 •  Mulher, 23 anos, hipo-reoidismo e depressão leve •  Osteocondrite dissecante desde 2004, múl-plos procedimentos cirúrgicos em ambos os joelhos. Historia de fixação de fragmento ósseo com parafuso intraar-cular em joelho E há 2 anos. •  Em 12/9/14: cirurgia para re-rada de corpo livre em joelho E •  Em 25/9/14: dor + saída de secreção purulenta pela FO; febre não aferida •  Conduta: a)  Artrocentese diagnós-ca b)  Irrigação ar-cular à beira do leito c)  Lavagem ar-cular + Desbridamento aberto d)  Inicio de an-bió-co empírico e)  Expectante Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Slide gen-lmente cedido pela Dra. Denise Marangoni Líquido ar-cular •  A reação inflamatória é menor nas próteses infectadas do que nas artrites em ar-culações na-vas –  Na-va: •  Geralmente purulento •  50.000 a 150.000 leucócitos/μl com predomínio de neutrófilos (>90%) –  Prótese: •  Turvo (“cloudy”) em 38% de casos de infecção comprovada •  Em pacientes sem dç inflamatória ar-cular de base: –  >1.700 leuc/μl e >65% neutrófilos – ATJ –  >4.200 leuc/μl e >80% neutrófilos – ATQ •  No período pós-­‐op imediato (até 6 sem): –  27.800 leuc/μl e >89% neutrófilos -­‐ ATJ CPh: <6 sem - >10.000 leuc/mcl e >90% PMN
>6 sem - >3.000 leuc/mcl e >80% PMN
- Ajustar pelo hemograma
- Próteses metal-metal: contar manualmente
Trampuz A et al., Am J Med 2004; 117:556
Zimmerli W. et al., NEJM 2004; 351:1645
Schinsky MF et al., J Bone Joint Surg Am 2008;90:1869-75
Bedair H et al. Clin Orthop Relat Res. 2011;469(1):34-40
Líquido ar-cular • 
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Gram: sens 26% esp 97% -­‐ ↓ VPN e ↑VPP Cultura é geralmente posi-va nas infecções agudas –  menor u-lidade em infecções subagudas (di|cil obtenção; ↑FN e FP) –  acurácia diagnós-co infecção ATJ>ATQ –  injetar em frascos de hemocultura (anaeróbico e pediátrico – 1 a 3ml) • 
Pode ser colhido pre-­‐op ou intra-­‐op Trampuz A et al., Am J Med 2004; 117:556
Zimmerli W. et al., NEJM 2004; 351:1645
Ali F et al.The Journal of Arthroplasty Vol. 21 No. 2 2006
Cont. caso 6 •  Foi realizada artrocentese diagnos-ca com saída de liquido francamente purulento e com cultura posi-va para S. aureus mul-ssensivel (até a pen G) •  No dia seguinte realizada lavagem ar-cular no centro cirurgico, com sinovectomia ampla e coleta de liquido e frag tecido para cultura (mesmo agente) •  Foi iniciado empiricamente vancomicina
+ciprofloxacino apos a cirurgia •  Conduta? Caso clinico 6 •  Trocado esquema para oxacilina + rifampicina (presença de parafuso ar-cular) •  Evoluiu com náuseas e vomitos incoerciveis. Função hepa-ca e pancrea-ca normal. Proteção de mucosa gastrica plena. •  Conduta? Caso 6 -­‐ cont •  Trocado esquema para daptomicina até melhora dos sintomas e recuperação de albumina e hemoglobina •  Reintrodução de RMP posteriormente, com boa tolerancia •  Troca de daptomicina por levofloxacino IV (D16 atb total) •  Aguardando completar 21 dias e redução de PCR para alta com ATB VO Artrite sep-ca – tempo de tratamento •  4 a 6 semanas, sendo 2 a 3 IV •  Troca para VO na dependencia da resposta clinica e disponibilidade de droga com boa biodisponibilidade e penetração •  Mul-plas abordagens cirurgicas podem ser necessárias