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PROPOSIÇÃO DE EXCIPIENTE-PADRÃO PARA O FÁRMACO
METOTREXATO MANIPULADO EM CÁPSULAS A PARTIR DE UM
LEVANTAMENTO TEÓRICO
GUIMARÃES, Lorena Buso (Farmácia Unitri, [email protected])
MORAES, Anamaria Junqueira de (Docente Farmácia Unitri, correspondência:
[email protected])
RESUMO
O metotrexato, MTX, é um fármaco citostático indicado como antineoplásico,
antipsoriásico e antirreumático. Em 1995, Amidon propôs um sistema que
classificou os diversos fármacos segundo suas características de solubilidade
aquosa e permeabilidade gastrointestinal. O sistema denominado Sistema de
Classificação Biofarmacêutica, SCB, organizou os fármacos nas classes I, II, III
e IV. O MTX, pertencente à classe III, apresenta alta solubilidade aquosa e
baixa permeabilidade, o que afeta sua biodisponibilidade se fazendo
necessária a inclusão, nas fórmulas de cápsulas, de excipientes que favoreçam
a biodisponibilidade. O objetivo deste trabalho foi determinar teoricamente uma
fórmula de excipiente-padrão, para o MTX manipulado em cápsulas, que
suprisse as necessidades levantadas do fármaco e o tornasse mais
biodisponível, além deixar as fórmulas mais estáveis. A metodologia seguida foi
leitura, análise e documentação da bibliografia sobre excipientes variados,
sobre o metotrexato, sobre SCB; análise das fórmulas das especialidades
farmacêuticas contendo o metotrexato à venda no mercado nacional; estudo
aprofundado e comparativo das teorias e do material analisado, além da
comparação criteriosa dos levantamentos bibliográficos realizados. A fórmula
sugerida foi composta por celulose microcristalina, como desintegrante, por
estearato de magnésio como lubrificante, por lauril sulfato de sódio como
promotor de absorção e finalmente por lactose como diluente.
Palavras-chave: metotrexato, permeabilidade, excipientes.
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INTRODUÇÃO
No desenvolvimento de um produto farmacêutico, além da determinação
do fármaco, da concentração e das etapas do processo, a seleção dos
excipientes é de fundamental importância para a garantia da qualidade do
produto final. Um rigoroso estudo de pré-formulação e o controle das
especificações dos excipientes levam à prevenção de problemas futuros
eliminando possíveis interações e incompatibilidades (NETO, 2010). A
padronização de excipientes é também uma etapa importante para a garantia
das ações farmacológicas esperadas dos fármacos, devendo ser padronizados
de acordo com a compatibilidade das formulações descritas em compêndios
oficiais, farmacopeias e publicações científicas indexadas (ANVISA, 2007).
Padronizar um excipiente não significa criar excipientes pré-misturados
com a finalidade de adicioná-los às formulações, mas sim definir o melhor
excipiente ou suas associações para que as formulações manipuladas
atendam aos requisitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos propostos para
cada fármaco (VILLANOVA, 2009). Somente com a escolha individualizada dos
excipientes, de acordo com as características de cada fármaco é possível
assegurar a estabilidade, biodisponibilidade, aceitabilidade e facilidade de
administração de um ou mais fármacos, independente da forma farmacêutica
empregada (ANSEL et al., 2000).
O Sistema de Classificação Biofarmacêutica, SCB, é um sistema que
classifica os fármacos, segundo sua solubilidade aquosa e permeabilidade
gastrointestinal, em quatro classes: I II, III e IV. Ao se conhecer essas
características dos fármacos pode-se selecionar excipientes que interfiram
positivamente na biodisponibilidade dos mesmos (AMIDON et al., 1995).
Neste estudo o fármaco selecionado foi o citostático metotrexato que, de
acordo com a RDC 67/2007 da ANVISA, deve seguir algumas considerações
para seu preparo, como dispensação mediante orientação farmacêutica,
notificação da atividade à Vigilância Sanitária local, presença de câmaras,
dotadas de antecâmaras e sistemas de ar independentes, para sua
manipulação exclusiva. Tais salas devem possuir pressão negativa em relação
às áreas adjacentes, sendo projetadas de forma a impedir o lançamento de pós
no laboratório ou no meio ambiente, evitando contaminação cruzada,
protegendo o manipulador e o meio ambiente (ANVISA, 2007).
Para a manipulação do metotrexato a escolha dos excipientes
adequados e as quantidades empregadas na preparação poderão influenciar
na absorção do mesmo no organismo. Sendo assim, a escolha certa destes
deve se basear nas características químicas, físico-químicas, farmacológicas e
classificação biofarmacêutica do fármaco, visando melhorar sua dissolução
e/ou permeação e, portanto sua biodisponibilidade (VILLANOVA; 2009).
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Este trabalho tem como objetivo determinar teoricamente uma fórmula
para ser o excipiente-padrão do MTX manipulado em cápsulas que supra as
necessidades levantadas do fármaco e o torne mais biodisponível, além deixar
as fórmulas mais estáveis.
METODOLOGIA
A metodologia adotada se deu a partir de leitura, análise e
documentação bibliográfica sobre excipientes variados, sobre o metotrexato,
sobre SCB; análise das fórmulas das especialidades farmacêuticas contendo o
metotrexato à venda no mercado nacional; estudo aprofundado e comparativo
das teorias e do material analisado, além da comparação criteriosa dos
levantamentos bibliográficos realizados e sugestão da formulação.
METOTREXATO - características
O metotrexato também conhecido como Ácido L-Glutâmico, N- 4 {-(2,4diaminopteridinyl-6 metil metilamino benzamido ácido pentanóico)} ou
simplesmente MTX, apresenta-se como pó laranja amarelado cristalino, possui
peso molecular de 454,44g/mol e fórmula molecular C20H22N8O5 (USP, 2007).
Sua estrutura química está demonstrada na figura 1.
Figura 1: Estrutura Química do metotrexato (USP, 2007).
Este fármaco é utilizado no tratamento de neoplasias trofoblásticas,
leucemias, psoríase, artrite reumatóide e poliarticular, carcinomas de mama,
cabeça, pescoço e pulmonares, esteossarcoma, sarcomas de tecidos moles,
carcinoma do trato gastrintestinal, esôfago e testículo e também linfomas
(LACY et al., 2009).
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O mecanismo de ação como antineoplásico consiste na entrada do
fármaco nas células, através de um sistema de transporte ativo, ligando-se e
inibindo de maneira irreversível a enzima diidrofolato redutase, a qual é
responsável pela redução do ácido fólico a ácido tetraidrofólico para o processo
de síntese de DNA e replicação celular. A formação inibida de tetraidrofolatos
resulta na interferência da síntese e reparo do DNA e replicação celular (P.R
VADE MECUM, 2011). No tratamento de artrite reumatoide o mecanismo de
ação é desconhecido, podendo afetar a função imunológica (LACY et al.,
2009), já na psoríase imagina-se decorrer da supressão da hiperproliferação de
queratinócitos (MARQUES, 2009).
Sua absorção é variável, pois sendo em doses orais baixas (até 25-30
mg/m ) rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, e em doses maiores
pouco absorvido, possivelmente devido ao efeito de saturação. Sua
biodisponibilidade é cerca de 60% e quando absorvido é amplamente
distribuído para os tecidos corpóreos, sendo que as maiores concentrações
são encontradas nos rins, vesícula biliar, baço, fígado e pele (P.R VADE
MECUM, 2011). Apresenta meia vida de eliminação de 3 a 10 horas (baixa
dose) e 8 a 12 horas (alta dose), sendo, portanto uma eliminação rápida o que
limita seu sucesso terapêutico, uma vez que o tempo de exposição do tumor ao
fármaco é reduzido, comprometendo sua eficácia (LACY et al., 2009). Sendo
assim exige a administração de doses mais elevadas, o que causa efeitos
colaterais severos, como a hepatotoxicidade, devido à metabolização hepática
do fármaco com doses elevadas (OFNER III et al., 2006 apud OLIVEIRA,
2011). Com a finalidade de evitar esse efeito colateral deve-se observar
atentamente, com provas de função hepáticas (LACY et al., 2009).
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Com o uso prolongado do fármaco é recomendada a biópsia hepática
periodicamente para verificação de alterações histológicas, como fibrose ou
cirrose, sendo que em caso de alteração de moderada a grave deve-se
suspender o metotrexato, evitando o abuso de etanol e de outros
medicamentos hepatotóxicos (LACY et al., 2009).
O SCB foi proposto por Amidon em 1995, e se refere à classificação dos
fármacos com base nos parâmetros de solubilidade e permeabilidade.
Considera-se que um fármaco tenha alta solubilidade quando a maior
dose for solúvel em volume igual ou menor que 250 mL de meio aquoso, a
37°C, dentro de uma faixa de pH entre 1,0 e 7,5, caso contrário o fármaco é
considerado insolúvel. O volume estimado de 250 mL é originado de protocolos
tradicionais de estudos de bioequivalência que recomendam a administração
do medicamento aos voluntários em jejum com um copo de água (FDA, 2000).
A permeabilidade, por sua vez, é baseada na extensão da absorção
intestinal dos fármacos em humanos. Um fármaco é considerado altamente
permeável quando a extensão da absorção for igual ou superior a 90%, ou
seja, biodisponibilidade absoluta maior ou igual a 90%, caso contrário, o
fármaco é considerado como fracamente permeável (FDA, 2000).
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O metotrexato foi classificado como pertencente à classe III do SCB
(KASIM et al., 2004), a qual reúne fármacos de alta solubilidade e baixa
permeabilidade (AS-BP), sendo neste caso a permeabilidade o fator
controlador da absorção (AMIDON et al., 1995).
EXCIPIENTES
FARMACÊUTICOS
FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
UTILIZADOS
EM
FORMAS
Os fármacos raras vezes são administrados isoladamente, fazendo parte
de formulações combinados a um ou mais agentes não medicinais,
denominados excipientes farmacêuticos. Esses por sua vez, apresentam
funções variadas e específicas, como solubilização, suspensão, espessamento,
diluição, emulsificação, estabilização, conservação, coloração, flavorização,
isto é, possibilitam a obtenção de formas farmacêuticas estáveis, eficazes e
atraentes (ANSEL et al., 2000).
A escolha dos excipientes adequados para determinada fórmula, devese basear nas características do(s) fármaco(s) presente(s), portanto o(s)
fármaco(s) e os excipientes utilizados devem ser compatíveis entre si, para
gerar um produto eficaz e seguro (FERREIRA, 2002), ressaltando-se que os
excipientes devem ser adequados também às vias de administração (ANSEL et
al., 2000). Os excipientes mais usados em formas farmacêuticas sólidas estão
descritos a seguir:
 Diluente, que participa em maior proporção dentro de uma formulação,
adicionados à mistura com o objetivo de aumentar o volume até uma
quantidade que facilite a manipulação. Usados na concentração de 0 – 100 %
(AULTON, 2005).
 Aglutinante, agente usado para promover adesão das partículas.
Usados na concentração de 1 – 25% (FERREIRA, 2006).
 Lubrificante, adicionado com função de reduzir o atrito dos pós,
melhorar seu fluxo e impedir a aderência aos equipamentos. Usado na
concentração de 0,25 - 10% (ANSEL et al., 2000).
 Desintegrante, utilizado com a função de promover a ruptura da massa
sólida, que no seu interior contém partículas menores, as quais serão
rapidamente
dispersadas
ou
dissolvidas.
Existe
também
o
superdesintegrante, que através do intumescimento por absorção de água,
aumenta várias vezes o volume original da massa sólida promovendo o
rompimento e possibilitando a desagregação rápida. Sua concentração usada é
de 2 – 25% (FERREIRA, 2006).
 Corante, usado para dar cor às preparações farmacêuticas (ANSEL et
al., 2000).
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 Promotor de absorção, é a classe de substâncias que apresenta como
mecanismo de ação a diminuição da integridade da membrana, possibilitando a
passagem de substâncias, geralmente é utilizado na faixa de concentração de
1 a 5% e podem ser advindos de um dos três grupos abaixo (SCHILLING
MITRA, 1990; HOCHMAN, 1994 apud SILVA, et al., 2002):
 Agentes quelantes;
 Tensoativos – aniônicos e não-iônicos;
 Ácidos graxos.
ANÁLISE DE FORMULAÇÕES
METOTREXATO
VARIADAS
CONTENEDORAS
DO
Todas as especialidades farmacêuticas, à venda no mercado brasileiro,
que contêm o metotrexato foram pesquisadas e elencadas a seguir. São elas:
Biometrox do Laboratório BIOSINTÉTICA (solução injetável e comprimido),
Fauldmetro do Laboratório LIBBS (solução injetável), Metrexato do Laboratório
BLAUSIEGEL (comprimido), Miantrex CS do Laboratório PFIZER (solução
injetável), Reutrexato do Laboratório APSEN (comprimido) e Tecnomed do
Laboratório ZODIAC (comprimido).
As
especialidades
farmacêuticas
apresentadas
sob
formas
farmacêuticas sólidas foram analisadas quanto aos excipientes utilizados. As
funções foram atribuidas aos excipientes a partir de bases teóricas visto que
não houve acesso a estas informações.
O Laboratório APSEN apresentou a fórmula do comprimido Reutrexato®
conforme mostra o quadro 1.
Quadro 1: Fórmula do Reutrexato® – comprimido (Laboratório APSEN)
Componentes
Metotrexato
Fosfato
de
cálcio
tribásico
Croscarmelose sódica
Estearato de magnésio
Lactose
Celulose microcristalina
Corante FD&C amarelo
Laca n°5
Dióxido
de
silício
coloidal (Aerosil®)
ND*– Não Descrito
Quantidades
2,5 mg
ND*
Função farmacotécnica
Fármaco
Agente de compressão
ND*
ND*
ND*
ND*
ND*
Desintegrante
Lubrificante
Diluente
Desintegrante
Corante
ND*
Deslizante
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O fosfato de cálcio tribásico é um agente de compressão, cuja função é
facilitar a compressão dos pós quando deseja uma compressão direta para
comprimidos, sem necessidade de granulação úmida ou seca. Os
desintegrantes exercem função de promover o rompimento da massa que
assim se dispersa ou dissolve mais rapidamente, que neste caso são
croscarmelose sódica e celulose microcristalina. Já os lubrificantes, como o
estearato de magnésio exercem função de reduzir o atrito durante a
compressão, impedindo que os ingredientes da formulação de um comprimido
fiquem aderidos nas matrizes e punções das máquinas durante a produção.
Para melhorar o fluxo das misturas em pó adicionou-se o dióxido de silício
coloidal também conhecido como Arerosil®. O corante FD&C amarelo laca n° 5
deu cor à preparação farmacêutica. A lactose foi o excipiente escolhido para
ser utilizado como diluente, para dar volume e possibilitar a manipulação
(ANSEL et al., 2000; FERREIRA, 2006).
A fórmula do comprimido Tecnomet® do laboratório ZODIAC está
descrita no quadro 2.
Quadro 2: Fórmula do Tecnomet® – comprimido (Laboratório ZODIAC)
Componentes
Metotrexato
Fosfato dicálcico
Amido de milho
Celulose microcristalina
Povidone
Estearato de magnésio
Corante
amarelo
tartrazina
Quantidades
2,5 mg
ND*
ND*
ND*
ND*
ND*
ND*
Função farmacotécnica
Fármaco
Agente de Compressão
Diluente
Desintegrante
Aglutinante
Lubrificante
Corante
ND*– Não Descrito
O fosfato dicálcico também é um agente de compressão que facilita a
compressão dos pós quando se utiliza a compressão direta para comprimidos,
sem a necessidade de granulação úmida ou seca. O lubrificante, estearato de
magnésio, reduz o atrito durante a compactação e impede que os ingredientes
da formulação fiquem aderidos nas matrizes e punções das máquinas durante
a produção. A celulose microcristalina exerce função de desintegrante para
facilitar o rompimento da massa sólida formada quando submetida à
compressão. O povidone é um agente aglutinante para melhorar a aderência
das partículas do pó. O corante amarelo tartrazina serve para dar cor a essa
preparação farmacêutica e o amido de milho nessa formulação é usado como
diluente, para dar volume à formulação (ANSEL et al., 2000).
O comprimido Biometrox® do Laboratório BIOSINTÉTICA tem sua
formulação descrita a seguir (quadro 3).
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Quadro 3: Fórmula do Biometrox® – comprimido (Laboratório BIOSINTÉTICA)
Componentes
Metotrexato
Amido
Lactose
Estearato de magnésio
Celulose microcristalina
Quantidades
2,5 mg
ND*
ND*
ND*
ND*
Função farmacotécnica
Fármaco
Aglutinante
Diluente
Lubrificante
Desintegrante
ND*– Não Descrito
O estearato de magnésio tem função de lubrificante, pois reduz o atrito
dos pós durante a compressão dos comprimidos, além de impedir que os
ingredientes da formulação sofram aderência às matrizes e punções das
máquinas durante a compressão. O amido é usado como aglutinante e a
lactose exerce função de diluente, para dar volume à formulação, sendo
também que sua ação aglutinante serve para melhorar aderência dos pós
durante a produção dos comprimidos. A celulose microcristalina é um
desintegrante que facilita a desagregação da massa sólida (VILLANOVA, 2009;
ANSEL et al., 2000).
O laboratório BLAUSIEGEL apresenta a fórmula do seu comprimido
Metrexato® conforme mostra o quadro 4.
Quadro 4: Fórmula do Metrexato® – comprimido (Laboratório BLAUSIEGEL)
Componentes
Metotrexato
Lactose
Amidoglicolato de sódio
Celulose microcristalina
Estearato de magnésio
Quantidades
2,5 mg
ND*
ND*
ND*
ND*
Função farmacotécnica
Fármaco
Diluente
Desintegrante
Desintegrante
Lubrificante
ND*– Não Descrito
A lactose é utilizada para dar volume à preparação, utilizada como
diluente. Já a celulose microcristalina e o amidoglicolato de sódio exercem
função de desintegrante, para facilitar a desagregação da massa sólida. O
estearato de magnésio atua como lubrificante para reduzir o atrito dos pós
durante o processo de compressão, como também impede a aderência dos
ingredientes da formulação nas matrizes e punções das máquinas durante a
produção dos comprimidos (VILLANOVA, 2009; ANSEL et al., 2000).
A empresa de Controle de Qualidade Orto Farma desenvolveu um
estudo sobre a formulação de excipiente para o metotrexato, a qual está
descrita no quadro 5 a seguir.
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Quadro 5: Fórmula proposta em “Estudo de perfil de dissolução de cápsulas de
metotrexato” (ORTO FARMA)
Componentes
Quantidades
Função farmacotécnica
Metotrexato
2,5 mg
Fármaco
Dióxido
de
Silício 1,0%
Deslizante
®
Coloidal (Aerosil )
Estearato de Magnésio
0,5%
Lubrificante
Lactose monoidratada
malha 200 75% /
Diluente/ desintegrante
Celulose microcristalina Qsp 100%
25%
O dióxido de silício coloidal tem função de deslizante para melhorar as
propriedades de fluxo das misturas de pós. O estearato de magnésio é usado
para reduzir o atrito durante a manipulação. A celulose microcristalina tem
função de desintegrante, facilitando a desagregação da massa sólida, e é
usualmente utilizada quantidade até 30% para não comprometer a dissolução,
já a lactose monoidratada é usada como diluente, para dá volume à preparação
farmacêutica (ANSEL et al., 2000).
PROPOSIÇÃO DE FÓRMULA DE EXCIPIENTE-PADRÃO
METOTREXATO MANIPULADO EM CÁPSULAS
PARA
Para escolher os excipientes que possam melhorar o desempenho do
MTX, foram inicialmente estudadas as características químicas, físico-químicas
e farmacológicas do fármaco para identificação de suas necessidades além de
serem analisadas todas as fórmulas das formas farmacêuticas sólidas presente
no mercado nacional atual.
De acordo com as características estudadas do fármaco, observou-se a
necessidade de se adicionar agente diluente que foi selecionado a partir dos
exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio,
celulose microcristalina (Microcel, Avicel), fosfato de cálcio dibásico, óxido de
magnésio, carbonato de magnésio, talco, sorbitol, caolim (AULTON, 2005;
FERREIRA, 2006). Como agente desintegrante a escolha foi feita a partir de:
ácido algínico, amido, alginato de sódio, carboximetilcelulose sódica, celulose
microcristalina, croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol), glicolato de amido sódico
(Explotab) (FERREIRA, 2006). Dentre os agentes lubrificantes foram
analisados: estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco,
talco, óleo mineral (ANSEL, 2000; FERREIRA, 2006). Finalmente como
promotores de absorção a escolha ficou entre: lauril sulfato de sódio, Tween
80, ácido oléico, dodecil sulfato de sódio (SCHILLING MITRA, 1990 apud
SILVA, et al., 2002).
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Como diluente foi selecionado a lactose e sua concentração foi de 75%
pois como é um diluente largamente utilizado por solúvel, também apresenta
propriedades redutoras que irão impedir a oxidação dos fármacos e baixo custo
(VILLANOVA, 2009; BERTAGNOLLI, 2004).
Incorporou-se como agente desintegrante, aquele que exerce ação de
facilitar a desagregação da massa sólida, a celulose microcristalina a 20%, que
inclusive é mencionada e utilizada em todas as fórmulas analisadas e por ser
considerada não tóxica e não irritante, desde 1930 foi introduzida como
desintegrante na fabricação de formas farmacêuticas sólidas e se mantém
como o mais simples e mais importante excipiente desenvolvido e assim o mais
amplamente utilizado (VILLANOVA, 2009; BUENO, 1992).
Escolheu-se como agente lubrificante, o estearato de magnésio a 3%,
excipiente utilizado em todas as fórmulas estudadas e um dos melhores
lubrificantes em uso, já que apresentou vantagens de ter baixa densidade,
reduzir o atrito e melhorar o fluxo entre os pós (BERTAGNOLLI, 2004).
Ao MTX, por apresentar alta solubilidade, não houve necessidade de
adicionar na formulação excipientes que melhorassem esta característica. Já
por apresentar baixa permeabilidade e com finalidade de melhorá-la, propôs-se
um promotor de absorção do grupo dos tensoativos, que poderia alterar a
absorção em relação à permeabilidade nas membranas. O eleito foi o lauril
sulfato de sódio que apresenta boas características de fluxo e é amplamente
utilizado em formulações farmacêuticas orais na concentração de 2%
(VILLANOVA, 2009).
As concentrações dos excipientes foram determinadas observando-se
as faixas de concentrações descritas na literatura. A fórmula proposta está
descrita a seguir no quadro 6.
Quadro 6: Fórmula do Excipiente-Padão proposta
Componentes
Lauril sulfato de sódio
Celulose microcristalina
Estearato de magnésio
Lactose
Quantidade
2%
20%
3%
75%
Função farmacotécnica
Promotor de absorção
Desintegrante
Lubrificante
Diluente
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CONCLUSÃO
Para o desenvolvimento de uma fórmula farmacêutica, isto é, para a
seleção adequada dos excipientes, é de grande importância avaliar as
características químicas, físico-química e farmacológicas do fármaco a ser
adicionado nessa formulação, bem como analisar suas características de
permeabilidade e solubilidade. O estudo aprofundado das características dos
excipientes também é necessário.
Após o estudo teórico considerou-se indicado para compor a formulação
do excipiente-padrão para o metotrexato, os excipientes lauril sulfato de sódio,
celulose microcristalina, estearato de magnésio e lactose. A fórmula foi
proposta com base nos dados teóricos e nas formulações já testadas e
disponíveis no mercado, visando melhorar a biodisponibilidade in vivo deste
fármaco.
A partir desta proposição teórica, observa-se a necessidade da
comprovação prática da eficiência deste excipiente-padrão, sugerindo-se como
complementação a este trabalho, os testes in vivo da sua eficiência.
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