Monografia Neurexan
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Monografia Neurexan
MONOGRAFIA DO PRODUTO MONOGRAFIA DO PRODUTO Índice Introdução......................................................................................................4 Estresse e suas Repercussões Clínicas..............................................................5 Abordagem Terapêutica dos Distúrbios Causados pelo Estresse.......................7 NEUREXAN®: Uma nova abordagem.............................................................10 Efeito Terapêutico.........................................................................................14 Estudo Pré Clínico: The ultra low dose combination medication ULDCM-310 (Neurexan®) triggers electro-encephalographic patterns in the rat brain in a dose and time dependent manner........................................................................................14 Estudo Clínico: Psychophysiological Effects of Neurexan on stress-induced electropsychograms. A double blind, randomized, placebo-controlled study in human volunteers......................................................................................15 The Homeopathic Preparation Neurexan® vs. Valerian for the Treatment of Insomnia: An Observational Study..................................................17 Bula do Produto............................................................................................19 Referências...................................................................................................21 Introdução Do ponto de vista evolutivo, o estresse é importante para o desenvolvimento de estratégias bem-sucedidas para animais e seres humanos atenderem as demandas da vida. Se uma pessoa puder superar os desafios da vida, então, o estresse agudo parece não ser nocivo e o equilíbrio psicológico se mantêm. tre excitação e inibição neuronal.3 , como por exemplo: Entretanto, se este estado de ‘desafio’ persiste por muito tempo, então, o estresse se torna nocivo à saúde e aumenta a vulnerabilidade de uma pessoa para distúrbios mentais e somáticos. • Vasopressina, Com base nessa premissa, o bom estresse é denominado eustresse e o mau estresse é denominado distresse. • Polipeptídeos intestinais vasoativos, • Fator de liberação da corticotropina, • Corticosteróides, • Oxitocina, • Prolactina, • Serotonina, • Norepinefrina, • Dopamina, • Neuropeptídeo Y, • Colecistocinina, Na vida moderna, trabalhar pode se tornar uma fonte de distresse por uma série de motivos. • Substância P, • Óxido nítrico, Sensações de controle inadequado sobre o trabalho de alguém, esperanças e expectativas frustradas e perda do sentido da vida parecem ser causas independentes de exaustão crônica e pode levar a chamada Síndrome de Burnout. Aproximadamente 30% dos adultos em países ocidentais são afetados por esta síndrome.1-2 • Mediadores pró-inflamatórios, • Ácido gama aminobutírico (GABA) e • Esteróides neuroativos Devido à complexidade da patofisiologia do estresse, a resposta terapêutica de medicamentos com ação sobre receptores mais ou menos seletivos (uso de benzodiazepinicos, p.ex. diazepam e lorazepam) ou de inibidores de recaptação neuronal seletiva de serotonina - SSRIs (p.ex., citalopram, fluoxetina e paroxetina) é muitas vezes abaixo do esperado com resultados heterogêneos,4-5 portanto, espera-se que uma abordagem bioregulatória multi setorial possa expandir as possibilidades terapêuticas existentes. Nos últimos anos, pesquisas sobre estresse tem melhorado consideravelmente o entendimento de sua patofisiologia. Muitos mediadores e neurotransmissores que estão diretamente associados com a resposta ao estresse já foram identificados e que desempenham um papel chave no equilíbrio geral en- 4 Estresse e suas Repercussões Clínicas Do ponto de vista científico, estresse é geralmente descrito como um estado de tensão corporal ou mental resultante de fatores que tendem a alterar um equilíbrio existente.6 trointestinal e dor de cabeça, são algumas das manifestações clínicas encontradas. 3. O “estágio de exaustão”: No caso de estresse crônico, os sinais e sintomas da fase de alerta e resistência se tornam irreversíveis. Doenças mentais e somáticas crônicas são as consequências. Sono prejudicado, distúrbios de concentração e de memória e alterações do humor se tornam cada vez mais proeminentes e são as características típicas de exaustão e da Síndrome de Burnout. Segundo Hans Selye, estresse é “a resposta não específica do corpo para qualquer demanda” levando a perturbações da homeostase fisiológica e psicológica.7,8 Selye observou que o corpo desenvolve uma resposta não específica para estímulos que causam estresse quando suas ações são prolongadas. Isso foi denominado síndrome de adaptação geral e se caracteriza por 3 fases.7,8 De um ponto de vista evolutivo, situações estressantes devem adaptar o corpo a excessivas demandas físicas (resposta “lutar-ou-lutar”) que são necessárias para a sobrevivência. Entretanto, na vida moderna, tanto lutar e lutar normalmente não são opções e existe uma demanda não adequada para tais adaptações fisiológicas e metabólicas. Portanto, o estresse crônico se torna prejudicial à saúde. 1. A “reação de alarme”: O estresse agudo é caracterizado por uma ativação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenocortical (HPA) e o sistema nervoso simpático, com níveis elevados de Cortisol, adrenalina e noradrenalina. A adaptação fisiológica (p.ex. um aumento da pressão sanguínea, ritmo cardíaco e respiratório, nível de glicose e consumo de oxigênio) permite que o corpo aja de acordo com o comportamento arquetípico “lutar-e-lutar”. Um exemplo das sérias consequências de estresse crônico é a síndrome de Burnout. O termo burnout foi cunhado em 1974 pelo psicoanalista Herbert Freudenberger e originalmente relacionado com pessoas trabalhando em serviços sociais altamente engajados (p.ex. professores, enfermeiras e médicos) com aumento do risco de exaustão e doenças crônicas. Entretanto, a Síndrome de Burnout pode afetar quase todos os grupos sociais independente da ocupação. Burnout é considerado principalmente como resultado de estresse crônico que não foi tratado com sucesso.9 A síndrome completa é um estágio final do distresse crônico. Depois de um evento estressante, o organismo passa por uma fase de recuperação fisiológica que restaura a homeostase. 2. O “estágio de resistência”: No caso de estresse crônico com recuperação fisiológica insuficiente dos eventos estressantes, o organismo progressivamente perde a capacidade natural de se regular fisiologicamente Mudanças persistentes dos parâmetros fisiológicos afetados pelo estresse agudo causam uma adaptação patológica na tentativa do organismo de obter uma ótima adaptação ao estresse crônico. Distúrbios, como hipertensão, síndrome metabólica, distúrbio gas- Além da sensação subjetiva de demandas excessivas e exaustão, o estresse crônico induz muitas co-morbilidades objetivas, como perda de memória e distúrbios de cognição e sono.10 Além disso, distresse crônico é um considerável fator 5 Isso também significa que, mesmo sem a presença de um evento estressante agudo, o equilíbrio fisiológico (alostase) não é recuperado novamente. Portanto, distresse crônico e burnout podem ser vistos como um sistema de estresse superativo de longa duração com uma perda de autoregulação.10 de risco para o desenvolvimento de ansiedade e distúrbios depressivos.11 Eventos de estresse, muitas vezes, precedem o começo de depressão, como também tem sido associado com a gravidade da doença.12 Além disso, sinais de depressão e ansiedade recentes sugerem resposta ao estresse em seres humanos.13 Esta perda de adaptação adquirida provoca uma carga alostática que pode acelerar os processos de doença. Assim, a conexão entre estresse crônico, insônia e distúrbios mentais cria um círculo vicioso e pode explicar, pelo menos em parte, o desenvolvimento de síndrome de Burnout. O termo carga alostática foi cunhado em 1993 por Bruce McEwen e Elliot Stellar como um indicador sumário multisistema que se refere ao risco fisiológico de resposta ao estresse crônico.16 Clinicamente, a síndrome de Burnout é caracterizada pela exaustão emocional, despersonalização, fadiga física e desgaste cognitivo. Isso é acompanhado de uma reduzida capacidade de cumprir tarefas e insatisfação pessoal, uma sensação de inadequação, problemas de memória, perda de contatos sociais e humor deprimido.9 A carga alostática inclui os seguintes parâmetros indicativos de serem mediadores de doenças:17 • Cortisol, • Adrenalina e noradrenalina, Há aumento do risco de dependência de drogas e álcool, e o corpo imuno comprometido é suscetível de infecções e um estado pró-inflamatório. Também, a insônia prejudica a recuperação, levando a dramáticas consequências para a saúde mental e somática. Pacientes são suscetíveis a depressão, doenças cardiovasculares ou gastrointestinais, e mesmo câncer.14 O risco de distúrbios depressivos é maior quando o burnout é grave.1 • Sulfato de Dehidroepiandrosterona (S-DHEA), • Medida da circunferência abdominal, • Hemoglobina glicosilada, • Lipoproteína de alta densidade, • Colesterol total e, LDL colesterol, • Pressão arterial sistólica e diastólica, • Fator de necrose tumoral, • Proteína reativa C. fibrinogênio, Estresse crônico e burnout estão ligados a saúde precária. Embora praticamente todos os órgãos sejam afetados pela exposição ao estresse crônico, os sistemas cardiovasculares, neuroendócrinos, imunológicos e gastrointestinais são os primeiros a sofrerem alterações funcionais. No Japão, mortes súbitas causadas por sobrecarga ocupacional é chamada “Karoshi” e está relacionada com estresse crônico e burnout.15 • Dímero D (p.ex., produto de decomposição de fibrina), • Porcentagem de gordura corporal, • Triglicérides e • Glicose. Além disso, distúrbios mentais, muitas vezes, associados com estresse crônico, como depressão, estão relacionados com desequilíbrios químicos no sistema nervoso central (CNS) que constitui uma forma especial de carga alostática.18 Do ponto de vista fisiológico no caso de estresse crônico, o organismo, pouco a pouco, perde a capacidade de regular a resposta ao estresse. 6 A perda da alostase gera alterações da carga alostática que por sua vez levam ao desenvolvimento de doenças, baseadas no desequilíbrio do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenocortical (HPA) fruto de um desarranjo da complexa rede de mecanismos neurais, neuroendócrinos e imuno-neuro-endocrino. Em resumo, a resposta não específica para estímulos que causam estresse prolongado é denominada “Síndrome de Adaptação Geral” e clinicamente se manifesta por sinais e sintomas sugestivos de uma tentativa do organismo em tentar se adaptar a este novo estado, como por exemplo, os citados abaixo:7,8 • Sono prejudicado, • Distúrbios de concentração e de memória, • Alterações do humor, • Distúrbio gastrointestinal e • Dor de cabeça Abordagem Terapêutica dos Distúrbios Causados pelo Estresse Considerando o exposto, para regulação do estresse e o tratamento de alguns dos distúrbios relacionados ao estresse, dois alvos são especialmente importantes: GABA é sintetizado em neurônios pré-sinápticos e armazenados em vesículas sinápticas. Em ativação neuronal, GABA é liberado na fenda sináptica, onde ela ativa os receptores GABA pós-sinápticos e reduz a excitabilidade dos neurônios. 20-21 • O sistema GABAérgico, agindo via GABA e • A via do receptor benzodiazepínico periférico (PBR), gerando esteróides neuroativos conhecidos como sendo moduladores alostáticos altamente potentes da via de sinalização GABA.1 Estímulos excessivos GABAérgicos promovem sedação enquanto que estímulos diminuídos provocam excitação, ansiedade, agitação e insônia, portanto, GABA está essencialmente envolvido no modulação do sono, como também em distúrbios psiquiátricos, como ansiedade e depressão.22 O neurotransmissor GABA, é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro. Ele desempenha um papel chave no equilíbrio geral entre excitação e inibição neuronal. No cérebro de mamíferos, até um terço de todas as sinapses é GABAérgicas.19 O sistema GABAérgico também é considerado um dos principais mecanismos neuronais presentes no aprendizado e memória.23 7 tor foi descrito pela primeira vez em 1977 como local de ligação para o diazepam (benzodiazepina) em tecidos fora do CNS.36 Sabe-se também que os PBRs também estão presentes no cérebro e são encontrados em quase todos os tecidos periféricos. O sistema GABAérgico desempenha um papel central na homeostase durante o estresse; a função inibidora do GABA no eixo HPA é bem estabelecida. 24 GABA é conhecido por inibir a liberação de hormônio liberador de corticotropina do hipotálamo, seguido de secreção reduzida de adrenocorticotropina (ACTH) da glândula pituitária e, subsequentemente, glicocorticoides da glândula suprarrenal.25-26 Eles são expressivos em tecidos envolvidos na síntese de esteróides, e esta expressividade em tecidos normais se correlaciona à quantidade de mitocôndrias na célula.32 Normalmente, o eixo HPA (hipotalâmico-pituitário-adrenocortical) está sob controle autoregulatório e um aumento do Cortisol irá afetar negativamente o feedback e refrear a atividade do eixo HPA.6 A ruptura desse mecanismo homeostático pode desempenhar um papel etiopatogênico em distúrbios relacionados com estresse e é, muitas vezes, associado com aumento do hormônio glicocorticoide.27 Estresse continuo e um aumento prolongado nos níveis de corticosterona alteram o sistema GABAérgico.28 Isso prejudica a atividade inibidora de GABA na ativação do eixo HPA e pode exaurir este eixo. Esteróides neuroativos se difundem facilmente através da barreira hemato-cerebral modulando a atividade neural.33 Entretanto, esta ação também afeta os tecidos periféricos. Os locais de fixação do receptor de benzodiazepínicos periféricos são abundantes em órgãos periféricos, e são ativados durante o estresse na glândula suprarrenal e no coração. Baseado no controle de síntese de esteróides, um composto ou medicação de afinidade com o PBR pode melhorar a regeneração e o suprimento de energia, e oferecer proteção para o tecido.34 Benzodiazepínicos são largamente usados no tratamento de estresse e distúrbios relacionados com estresse. Resultados experimentais sugerem que o PBR desempenha um importante papel na adaptação fisiológica relacionada ao estresse, ansiedade, e depressão35 e que os PBRs podem evitar especialmente distúrbios psiquiátricos que surgem de um desequilíbrio induzido pelo estresse da função CNS.36 Essas medicações têm como alvo o receptor benzodiazepínico central, que é um componente do receptor GABA(A) diferente do local de vinculação GABA.29 Receptores agonistas como benzodiazepínicos e algumas substâncias oriundas da natureza somente potencializam os efeitos do GABA e não são capazes de ativar diretamente o receptor. Eles melhoram o efeito do GABA baixando sua concentração e desta maneira abrindo o canal GABA(A), aumentando assim seus efeitos inibidores.22 Vários sistemas de estresse, como o eixo HPA, o sistema nervoso simpático, o eixo renina-angiotensina e o eixo imunoneuroendócrino, parecem ser regulados pelo PBRs.36 Os mecanismos de ação que sugerem estar presentes são o controle da gênese de esteroides, a imuno modulação e a modulação da respiração mitocondrial. 34-37 Além dos benzodiazepínicos, muitos compostos naturais endógenos (ex. colesterol) e exógenos (ex. alguns flavonóides) são conhecidos por mostrar afinidade com os PBRs.38 Esteroides neuroativos podem ser sintetizados pelas vias dependentes do PBR.30-31 Esse recep8 Os SSRIs são medicamentos mais seguros e menos suscetíveis às interações farmacodinâmicas, mas por outro lado, quando são co-prescritas com medicamentos que estimulam as vias serotonérgicas, podem ocasionar a chamada “síndrome serotonérgica”, que é o desenvolvimento simultâneo ou sequencial (às vezes abrupto) de um conjunto de sintomas que podem requerer hospitalização ou mesmo levar à morte.45 Medicações agindo diretamente nos PBRs, como os benzodiazepínicos, induzem a formação de esteroides neuroativos, que são moduladores potentes do receptor GABA(A).39 Por outro lado, de inibidores de recaptação neuronal seletiva de serotonina - SSRIs (p.ex., citalopram, fluoxetina e paroxetina) agem, como parte de seu modo de ação, em uma enzima de via neuroesteroidogênica.40 Consequentemente, ambos os tratamentos, recomendados para terapia de doenças relacionadas ao estresse, aumentam o nível de esteróides neuroativos.41-42 Abaixo segue uma lista com os efeitos da estimulação serotonérgica acentuada por interações medicamentosas:45 Devido as suas características farmacológicas, o uso clínico de benzodiazepínicos para o tratamento dos distúrbios relacionados com o estresse pode gerar efeitos colaterais indesejados como os descritos abaixo:43-44 • Ansiedade, tremores, agitação • Insônia, mioclonias noturnas, despertares • Náuseas e vômitos • Diminuição do apetite • Acatisia e Sintomas extra-piramidais • Sonolência excessiva diurna (“ressaca”); • Diarréia • Piora da coordenação motora fina; Em linhas gerais os efeitos colaterais dos SSRIs são: • Piora da memória (amnésia anterógrada); • Tontura, zumbidos; • Agitação, • Reação Paradoxal: Consiste de excitação, agressividade e desinibição, ocorre mais frequentemente em crianças, idosos e em deficientes mentais (Dependência); • Sudorese, • Palpitação, • Náuseas, • “Anestesia emocional” – indiferença afetiva a eventos da vida (Dependência) • Perda da libido e • Ganho de peso. • Idosos: maior risco de interação medicamentosa, piora dos desempenho psicomotor e cognitivo (reversível), quedas e risco de acidentes no trânsito; O tratamento ideal para regular o estresse e tratar alguns de seus distúrbios, seria o uso de um composto natural que agindo junto aos PBR aumenta-se os níveis de esteroides neuroativos com um perfil de segurança superior aos dos medicamentos convencionais. • Risco de Dependência. 9 NEUREXAN®: Uma nova abordagem O que é Neurexan®? Há alguma interação de Neurexan® com outros medicamentos? Neurexan® é um complexo dinamizado antihomotóxico que contém uma combinação de substâncias de origem vegetal e mineral em nanodoses, apresentados na forma de comprimido sublingual.46 Não são conhecidas interações medicamentosas com outros medicamentos e alimentos.46 Neurexan® tem alguma contraindicação? Quais são as indicações de Neurexan®? Por conter lactose o uso de Neurexan® está contraindicado em pacientes hipersensíveis a esta substância e a outros componentes da fórmula.46 Neurexan® está indicado como auxiliar no tratamento dos distúrbios do sono e estados de inquietação nervosa.46 Há alguma restrição de uso de Neurexan®? Qual a apresentação de Neurexan®? Não há restrições de uso de Neurexan® em pacientes adultos e idosos.46 Ele é comercializado no Brasil em frascos contendo 50 comprimidos sublinguais (301,5 mg cada um).46 Neurexan® está na categoria C de risco na gravidez, portanto não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto sob orientação médica.46 Qual a composição de Neurexan®? Neurexan® não deve ser utilizado durante a lactação sem acompanhamento médico.46 Seus componentes foram selecionados tendo por base a patogenesia descrita nas Matérias Médicas e sua indicação está embasada nas atividades dos componentes homeopáticos individuais, descritos em matérias médicas homeopáticas46, e na Farmacopéia Homeopática Alemã.47 Substância Quantidade por comprimido Passiflora incarnata D2 0,60 mg Avena sativa D2 0,60 mg Coffea arábica D12 0,60 mg Zincum isovalerianicum D4 0,60 mg Neurexan® não está registrado junto a ANVISA para uso em pediatria Qual é o mecanismo de ação de Neurexan®? O modo de ação de medicamentos dinamizados compostos ainda não é muito claro mas à semelhança do que ocorre com medicamentos fitoterápicos que contenham mais de uma substância, os compostos dinamizados também são entendidos como uma terapia multifocal.48 Estudos pré clínicos realizados com a substância Passiflora na forma ultradiluída e na forma de extrato sugerem que a nível de resposta celular (sinalização do receptor de benzodiazepínica 10 GABA[A]49-50) existem algumas semelhanças nos dois tipos de medicamento, o que poderia ser uma explicação para a similitude entre as indicações clínicas encontradas em preparados derivados de plantas tanto na fitoterapia como na homeopatia.48 na fitoterapia tradicional, sendo sua eficácia em relação a nicotina relatada em um estudo clínico com seres humanos.58 Em estudos com animais, foi demonstrada ação sedativa, anticonvulsivante e anti dependência (álcool e nicotina).59 Portanto, o perfil dos constituintes únicos de Neurexan® podem fornecer novos insights para o possível modo de ação dessa medicação.48 Coffea arabica: Em homeopatia, C. arabica (Coffea cruda) é especialmente indicado para o tratamento de nervosismo e hipersensibilidade.48 Isso inclui hiperatividade física e mental, insônia, agitação, neuralgia difusa, intolerância à dor, palpitações e convulsões. O sono é superficial e os pacientes despertam facilmente com o menor ruído.52 Passiflora incarnata: Em homeopatia e fitoterapia, Passiflora incarnata é tradicionalmente usada para indicações semelhantes (p.ex. insônia, ansiedade, agitação, neuralgia, taquicardia nervosa e distúrbios espasmódicos) e parece ser particularmente útil para distúrbios nervosos.51-52 Resultados de estudos em animais realizados com C cruda, 30 L, também sugerem que o preparado diluído modifica o padrão do sono e aumenta a intensidade do sono. No EEG, uma melhora na onda de baixa frequência delta (d) foi demonstrada pela tendência.60-61 Essas indicações confirmadas em estudos com animais53-54 com extratos desta planta mostraram atividade ansiolítica, indutora do sono e anticonvulsiva. Também foi observada uma diminuição do desejo por álcool e nicotina.55 Em um outro estudo de curto prazo56 foi observado redução da ansiedade sem ação sedante adversa. Extratos de Coffea não são usados em fitoterapia moderna. Entretanto, o modo de ação da cafeína é bem entendido. Um alvo importante da cafeína é o receptor de adenosina, onde age como um antagonista não seletivo dos receptores de adenosina A(l) e A(2A) no cérebro.62 Em um estudo57 randomizado e duplo cego foi constatada eficácia ansiolítica. A crisina (flavonóide), encontrada no extrato de Passiflora tem uma ação junto ao PBR tanto em nível central (mecanismo competitivo) como periférico (mecanismo tipo misto).54 A insônia produzida pela cafeína é fruto da ação antagônica da cafeína junto aos receptores de adenosina no cérebro, que uma vez ocupados por ela, estimulam as células cerebrais em vez de diminuir sua função, levando a insônia. Receptores de adenosina no cérebro modulam a liberação de acetilcolina e transmissão de dopamina. Eles afetam as funções do cérebro, como excitação comportamental, onda d (delta) e sono.63 A modulação da onda delta (d) pela Coffea60 suporta a visão que os preparados de Coffea homeopáticas podem agir via sinalização de adenosina. Avena sativa: Em homeopatia, Avena sativa é tido como o melhor tônico para o tratamento de debilidade após doenças debilitantes.48 É indicado em insônia após preocupação e esforço mental e em pacientes quando a esgotamento agrava a insônia. Além disso, é usado em casos de vícios para ajudar pacientes a superarem abuso de droga e álcool.52 Estas mesmas indicações são relatadas 11 Neurexan® contém Coffea arabica em uma diluição (D12) superior a dos outros constituintes. Com base no princípio de homeopatia ‘similia similibus curentur’, espera-se que esta substância ultradiluída exerça clinicamente um efeito oposto ao observado em doses ponderais do extrato de Coffea ou cafeína. Essa proposta está de acordo com as indicações reivindicadas para Coffea em homeopatia e a experiência da terapia com preparados de Coffea ultradiluida.48 para a fisiologia do cérebro e o equilíbrio neurotransmissor.65-66 No Sistema Nervoso Central o zinco age como um neuromodulador inato da transmissão excitatória (glutamatérgica) quanto inibitória (GABAérgica) e parece ter um papel considerável na resposta ao estresse.67 Estudos realizados em animais e seres humanos demonstraram que a deficiência do zinco está associada com depressão e que o tratamento com zinco tem uma ação antidepressiva, especialmente em combinação com medicações antidepressivas.68 O modo de ação da Coffea ultradiluída se assemelha a adenosina ou agonistas de adenosina juntos aos receptores de adenosina cerebrais, com relação às propriedades indutoras de sono, ansiolíticas e antidepressivas.48 Além disso, ansiedade, anedonia, e letargia são distúrbios de humor característicos naqueles com deficiência de zinco e são, muitas vezes, associados com distúrbios depressivos.69 Zincum isovalerianicum: Modelos animais sugerem que uma ativação direta ou indireta de receptores de adenosina podem contribuir para o efeito do zinco como antidepressivos.70 Neurexan® contém Zincum isovalerianicum (D4). Zincum valerianicum ou Z isovalerianicum é um componente sintético composto de óxido de zinco e ácido valérico que é um ácido carbônico curto derivado da planta Valeriana officinalis, mas que não confere a ele nenhum efeito farmacológico da planta. Esta substância é usada em baixas diluições, sendo as principais indicações os distúrbios do sono, síndrome da perna irritável e neuralgia.48 Comparabilidade de Neurexan® e Valeriana em Testes Clínicos. Neurexan® mostrou eficácia comparável com Valeriana71 e preparados baseados em Valeriana,72 em testes clínicos, embora pareça haver uma tendência a favor de Neurexan® nas indicações investigadas.72 Em homeopatia, Z valerianicum é indicado para tratar hipocondria sem temor infundado. Outros sintomas como exaustão, fadiga e fraqueza associadas com excitação, agitação, também são descritos em sua patogenesia.48 Valeriana é recomendada para o tratamento de agitação e insônia. Entretanto em estudos experimentais e testes clínicos,73-74 as propriedades sedativas de preparados de extrato de Valeriana se mostraram inconsistentes. Várias observações indicam uma suposta eficácia do extrato de Valeriana no tratamento da ansiedade e nos sintomas relacionados com estresse, e uma menor resposta para o estresse mental sob condições laboratoriais.75 Os resultados de um estudo retrospectivo64 sugere um beneficio no uso do Z. Valerianicum em pacientes com síndrome das pernas agitadas. O Z. Valerianicum mostrou-se recomendado para o tratamento de diferentes quadros dolorosos como neuralgia52, o que ressalta sua afinidade específica para o cérebro e nervos. Devido ao seu efeito calmante, o zinco homeopático também é chamado de “ópio metálico”.48 Isso poderia também se aplicar à atividade indutora do sono de Neurexan®. Entretanto, estudos pré-clínicos com ácido valerênico, um compo- Ademais, o zinco é extremamente importante 12 nente do extrato de Valeriana, mostrou um efeito sedativo (aumento do tempo de sono induzido por pentobarbital em animais).76 Isso é comparável com uma reação de assistência “GABAérgica” porque o GABA endógeno é necessário para sinalização.48 Isso poderia explicar porque no estudo comparativo entre Neurexan® e Valeriana71 foi relatado o efeito “resaca” mais frequente no grupo Valeriana em comparação ao grupo Neurexan®. A hipótese que Neurexan® se assemelha a um agonista parcial não ocupando a subunidade α1 do receptor GABA(A), é suportada clinicamente pelos resultados observados aonde nenhum declínio na concentração foi observado. Além disso, também a partir dos resultados obtidos por EEG, nenhum efeito sedativo foi identificado após a administração de Neurexan®.48 ”Isso sugere que as propriedades sedativas alegadas da Valeriana podem estar relacionadas com os efeitos ansiolíticos ou antidepressivos dos extratos”.48 Alterações no EEG sugerem que, além do GABA, outros neurotransmissores são relevantes para o modo de ação de Neurexan® (p.ex. serotonina).79 Independente do exato conhecimento sobre os neurotransmissores envolvidos, as alterações nos registros EEG sugerem um humor mais balanceado sob condições estressantes sem prejuízo da função mental após a administração de Neurexan®.79 Neurexan,® um Agonista Agindo Através de uma “Reação de Assistência” GABAérgica. Como Neurexan®, o extrato de Valeriana interage com o PBR GABA(A) de uma forma consistente com os conhecidos efeitos in vivo.77 Devido a sua eficácia clínica e perfil de segurança convincente, Neurexan® parece ser uma extensão valiosa das oportunidades terapêuticas disponíveis como auxiliar no tratamento dos distúrbios do sono e estados de inquietação nervosa.48 Entretanto, Neurexan® parece ter mais características de um agonista parcial no receptor sem uma afinidade relevante para a subunidade α1 que é a responsável pelos efeitos sedativos observada nos ação hipnótica da benzodiazepina ou de outras substâncias que preferencialmente se vinculam aos receptores α1 (p.ex. zaleplon [Sonata]).48 A segurança medicamentosa é igualmente importante como a eficácia medicamentosa. Em contraste com as medicações convencionais, o tratamento com Neurexan® não está associado a efeitos adversos.48 Agonistas parciais mostram somente eficácia parcial em relação a um agonista total, portanto, eles podem potenciar a ação de GABA para reduzir ansiedade, mas não suficiente para causar sedação ou amnésia. Desta maneira eles podem ser ansiolíticos, mas não sedativos, com um notável risco reduzido de dependência e interação com álcool, que teria ter enormes vantagens clínicas em potencial.78 Neurexan® parece expandir as possibilidades de tratamento em pacientes com estresse e distúrbios relacionados com estresse. Entretanto, a prevenção é melhor que a cura. Portanto, em sinais prematuros de sobrecarga, a terapia com Neurexan® deve ser iniciada para evitar o desenvolvimento de burnout.48 Neurexan® parece atuar no receptor de benzodiazepina GABA(A), o que o torna um modulador alostático pois facilita a vinculação de GABA em seu receptor.48 13 Estudo Pré Clínico The ultra low dose combination medication ULDCM-310 (Neurexan®) triggers electro-encephalographic patterns in the rat brain in a dose and time dependent manner.80 Wilfried Dimpfel1, Kerstin Röska2, Bernd Seilheimer2. 1 Justus-Liebig-University Giessen c/o NeuroCode AG, Wetzlar, Germany, 2 Biologische Heilmittel Heel GmbH, Baden-Baden, Germany. Introdução Conclusão Neste estudo foi utilizado a telemetria de potenciais de campo para investigar a dose e o efeito potencial dependente do tempo, da combinação de substancias ultradiluídas denominada ULDCM-310 (Neurexan®) sobre as mudanças de padrões de atividade elétrica em 4 áreas diferentes do cérebro em ratos. • ULDCM-310 (Neurexan®) estimula a atividade neuronal de várias áreas do cérebro do rato de forma tempo e dose-dependente. • Administração de ULDCM-310 (Neurexan®) resultou predominantemente em um aumento da frequência delta e alfa2 sugerindo efeitos sobre o sistema transmissor colinérgico e dopaminérgico, respectivamente. Estes eletrofarmacogramas foram comparados com a base de dados de medicamentos de referência (Passiflora e Valeriana) testados sob condições semelhantes, a fim de posicionar os efeitos da medicação estudada em comparação a estes fármacos. • Há um acercamento dos resultados observados com os encontrados nos resultados referente aos Extratos de Valeriana e Passiflora sugerindo um mecanismo de ação e um efeito farmacológico semelhante. • ULDCM-310 (Neurexan®) apresenta ação tranquilizante e se apresenta como um tratamento para os distúrbios relacionados ao estresse. Métodos e Estatística Em oito ratos adultos, foram implantados quatro eletrodos de aço bipolar na córtex frontal, hipocampo, estriado e formação reticular duas semanas antes do início dos experimentos. Três doses de ULDCM-310 (Neurexan®) e NaCl 0,9% eram administrados por via oral e os potenciais de campo foram transmitidos sem fio a partir de cada área do cérebro dos ratos que se movimentavam livremente a um computador para a avaliação dos resultados. Ao dados foram avaliados estatisticamente. Os registros foram realizados por 300 minutos seguidos após a ingestão e 45 minutos pré-ingestão. 14 Estudos Clínicos Psychophysiological Effects of Neurexan® on stress-induced electropsychograms. A double blind, randomized, placebo-controlled study in human volunteers.79 W. Dimpfel Justus-Liebig-University G iessen c/o NeuroCode AG Wetzlar, D Dimpfel W. Abschlussbericht: Psychophysiologische Charakterisierung der Wirkung von Neurexan® Mittels Quantitaliver Erfassung der Elektrischen Hirntatigkeil (Stromdichtemessung) an 30 Gesunden Probanden: Eine Doppelblinde, Randomisierte. Placebokontrollierer Studie im Cross-over Design. Baden-Baden. Germany: Heel GmbH; 2006. NeuroCode AG. Objetivo ondas delta, alpha e beta foram monitoradas. Há evidências demonstrando a eficácia de medicamentos naturais no tratamento da ansiedade. No entanto, há uma necessidade de mais estudos clínicos, prospectivos, duplo cego, randomizado, placebo controlado para demonstrar sua eficácia. Foi oferecida uma recompensa (compensação financeira) que dependia do resultado do teste, o que aumentava a pressão psicológica. Foi realizado um estudo duplo-cego, randomizado controlado por placebo para avaliar o efeito de Neurexan® (dose única de 4 comprimidos via oral) durante o esforço mental, em voluntários saudáveis (N = 30) expostos a uma situação estressante, através de EEG por até 4 horas após ingestão do medicamento. Resultados Durante o estudo foi observado uma redução significativa da potencia da onda beta no grupo Neurexan® a partir da primeira hora, se intensificando até a terceira hora. (P< .05). Além disso, o tratamento com Neurexan® causou uma significativa redução de ondas delta em comparação com o placebo. Isso pode ser indicativo de um efeito modulatório da medicação no sistema nervoso parassimpático. Material e Método 30 voluntários com idade entre 30-60 anos foram avaliados em condições de relaxamento e sob estresse experimental de indução (cálculo de tarefas matemáticas com recompensa financeira ou a punição de acordo com a performance). Quanto aos subescores do Profile of Mood States [Perfis de Estados de Humor] (p.ex., “desprazer,” “motivação e “fatiga”) foram examinados, o desprazer foi mais reduzido no grupo Neurexan®. Durante o procedimento do teste, foi realizado um eletrocardiograma (EEG) a cada hora até 4 horas após a ingestão dos comprimidos e o placebo. Os esforços psicológicos dos participantes foram avaliados através do escore do Profile of Mood States [Perfis de Estados de Humor]. As Os resultados desta avaliação não mostrou diferença significativa entre ambos os tratamentos. Portanto, o prejuízo de poder mental após a administração de Neurexan® foi excluída. 15 Comentários Em conclusão, o poder reduzido de ondas beta durante o teste de estresse pode ser interpretado como estabilização emocional como o resultado de tratamento com Neurexan®, indicando melhora para lidar com estresse.66 16 The Homeopathic Preparation Neurexan® vs. Valerian for the Treatment of Insomnia: An Observational Study.71 Rainer Waldschütz and Peter Klein The ScientificWorldJOURNAL (2008) 8, 411-420 TSW Holistic Health & Medicine Objetivo Resultados A insônia é prevalente e terapias complementares são comuns, mas faltam dados sobre a eficácia e tolerabilidade de preparações para além da valeriana. Os resultados encontrados foram: Este estudo tem por objetivo comparar a resposta clínica de Neurexan® em comparado com Extrato de Valeriana no tratamento dos distúrbios do sono. • Houve uma melhora significativa na duração do sono a favor de Neurexan® nas primeiras 2 semanas de estudo. O tempo para melhora na maior parte do grupo ocorreu entre 3 a 7 dias. • Com base nos diários de sono dos pacientes, a latência de sono foi comparavelmente reduzida da linha base nos dois grupos . Material e Método • No dia 28, a qualidade do sono foi comparavelmente melhorada em ambos os grupos. Em um estudo cohort, observacional, foram avaliados pacientes com distúrbios de sono selecionados de 89 centros médicos situados na Alemanha. • O grupo Neurexan® apresentou uma diferença significativa (p<0,5) no quesito “Ausência de fadiga durante o dia” em comparação ao grupo Valeriana. • Uma ligeira redução na pressão sanguínea média foi observada em ambos os grupos durante a terapia. Dois grupos foram selecionados, o primeiro foi tratado com Neurexan® (n = 156) e o segundo foi tratado com Valeriana (n = 164). Os grupos eram semelhantes quanto a idade, sexo, peso e distúrbios do sono. A duração do estudo foi de 28 dias. • A eficácia geral foi classificada como “muito alta” ou “alta” em mais de 80% dos pacientes. • A tolerância geral foi excelente em ambos os grupos. A posologia do tratamento foi definida pelo médico assistente. • Os dados sugerem que Neurexan® tem uma eficácia similar a Valeriana. Todos os pacientes no grupo de Neurexan® receberam a dose regular de um a três comprimidos por dia. Em 22% da população, comprimidos adicionais foram tomados na hora de dormir. 17 CONCLUSÕES Portanto, estresse crônico virtualmente afeta todo o corpo e é um fator de risco considerável para doenças cardiovasculares, disfunção imune, diabetes mellitus e distúrbios sexuais. Os resultados de estudos pré-clínicos e clínicos feitos com Neurexan® oferecem um perfil convincente para a aplicação clínica dessa medicação em distúrbios relacionados com estresse, como nervosismo, agitação e distúrbios do sono. Clinicamente, Neurexan® parece funcionar como um agonista parcial no receptor GABA(A) porque ele não tem um efeito sedativo direto. No cérebro, GABA é o principal neurotransmissor inibidor. Tendo como alvo o receptor benzodiazepina GABA(A), Neurexan® poderia atenuar uma das vias mais importantes da resposta ao estresse, que é o eixo HPA. Normalmente, o eixo HPA é delicadamente controlado por um sistema de feedback autoregulatório. Essa crença é suportada pelos resultados de testes de estresse aritméticos, nos quais nenhum declínio na concentração foi encontrada. Além disso, dos resultados de estudos com EEG, nenhum efeito sedativo foi observado após a administração de Neurexan®. Agonistas parciais reduzem a ansiedade, mas não causam sedação ou amnésia. Portanto, parece provável que os efeitos calmantes e indutores do sono observados com Neurexan®, podem principalmente ser remetidos a um efeito estabilizador do humor, ansiolítico ou possivelmente antidepressivo. Os registros de EEG suportam essa visão, sugerindo um humor mais equilibrado sob condições estressantes sem prejuízo da função mental. Entretanto, em casos de estresse crônico, o corpo, pouco a pouco, perde a capacidade de regular a resposta ao estresse. Isso significa que mesmo em momentos sem um evento de estressante agudo, o nível normal não é recuperado novamente. Portanto, estresse crônico e burnout podem ser vistos como um sistema de estresse cronicamente superativo com uma perda de auto-regulação. Em conclusão, todos os dados pré-clínicos e clínicos indicam que Neurexan® é uma valiosa medicação para auxiliar no tratamento dos distúrbios do sono e estados de inquietação nervosa. Essa perda de adaptação provoca uma “carga alostática” (p.ex. elevados níveis de Cortisol, adrenalina, colesterol, glicose e mediadores pró-inflamatórios), todos conhecidos como sendo mediadores de doença pertinentes. 18 Medicamento Antihomotóxico mo como portadores de vida que são, ou como causas, e não uma mescla confusa de humores: sangue, fleuma, bilis amarela e negra), os conceitos da patologia celular de Rudolf Virchow (1858) e os da patologia molecular ligada aos nomes de H. Schade e P. Grawitz (1946). APRESENTAÇÃO Comprimidos sublinguais de 301,5 mg – Frasco com 50 comprimidos. Este complexo foi elaborado de acordo com o Principio do Efeito Inverso descrito por Arndt-Schultz, também denominado Lei Biológica Básica, que estabelece que “estímulos fracos provocam a atividade vital; estímulos médios aumentam a atividade vital; estímulos fortes detêm a atividade vital e estímulos muito fortes destroem a atividade vital”, e o Princípio de Bürgi que estabelece que “Duas substâncias que provocam a mesma alteração funcional, respectivamente e que eliminam o mesmo sintoma da doença, somam-se em suas atuações quando possuem os mesmos pontos de atuação e se potencializam quanto estes são distintos”. Portanto as substâncias que compõem este complexo foram selecionadas tendo por base a patogenesia descrita nas Matérias Médicas e sua indicação está embasada nas atividades dos componentes homeopáticos individuais, descritos em matérias médicas homeopáticas. VIA ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO 1 comprimido contém: 0,60 mg de Passiflora incarnata D2 trit.; 0,60 mg de Avena sativa D2 trit.; 0,60 mg de Coffea arabica D12 e 0,60 mg de Zincum isovalerianicum D4 trit.; Excipientes: estearato de magnésio e lactose. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE INDICAÇÕES Neurexan® é indicado como auxiliar no tratamento dos distúrbios do sono e estados de inquietação nervosa. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS O medicamento Neurexan® é preparado segundo a farmacotécnica homeopática, cujos métodos de diluição e de dinamização estão descritos na Farmacopéia Homeopática Alemã. Sua aplicação atende aos princípios da Homotoxicologia. Esta terapêutica considera as enfermidades como a expressão de uma resposta defensiva do organismo contra as homotoxinas endógenas e as exógenas, ou o resultado de danos tóxicos que o organismo tenta compensar, com a finalidade de restabelecer dentro do possível a homeostase. A Homotoxicologia está baseada nos princípios da Homeopatia aplicados ao conhecimento da cibernética e da imunologia e integrados ao conceito médico da patologia humoral de Hipócrates, da patologia solidária de Giorgio Baglivi, (os responsáveis pelas enfermidades devem ser os elementos integrantes do organis- Passiflora incarnata: atua em casos de insônia, inquietação e distúrbios nervosos. Avena sativa: atua nas condições de esgotamento nervoso, insônia e é recomendado para mania. Coffea arabica: atua nos casos de distúrbios do sono e doenças neurálgicas. Zincum isovalerianicum: atua em casos de insônia nervosa, agitação e síndrome das pernas inquietas. Considerando estes conceitos, o medicamento antihomotóxico, Neurexan® auxilia no tratamento dos distúrbios do sono e nervosismo. 19 CONTRA-INDICAÇÕES Este medicamento contém lactose, portanto é contra-indicado aos pacientes hipersensíveis a esta substância e a outros componentes da fórmula. Proteger da luz solar e de fontes de radiação eletromagnética, como por exemplo: forno de microondas, aparelho celular, televisão, etc. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES As orientações e recomendações previstas na bula estão relacionadas à via de administração indicada. O uso por outras vias pode envolver risco e são da responsabilidade do prescritor. O comprimido de Neurexan é redondo com superfícies planas, de branco a levemente amarelado, inodoro e levemente adocicado. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Neurexan está na categoria C de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto sob orientação médica, ou do cirurgião dentista. ® POSOLOGIA E MODO DE USAR Via oral. Adultos: em geral 1 comprimido sublingual, de 1 a 3 vezes ao dia até a completa dissolução. Em condições agudas, 1 comprimido a cada 30-60 minutos, até no máximo 12 comprimidos por dia ou de acordo com a orientação do médico. Neurexan® não deve ser utilizado durante a lactação sem acompanhamento médico. Este medicamento contém LACTOSE. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Não são conhecidas interações medicamentosas com outros medicamentos e alimentos. Caso os sintomas persistam por mais de 5 dias ou se agravem o médico deve informar ao paciente para entrar em contato. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Este medicamento deve ser armazenado, sempre na embalagem original, em local seco e à temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), longe de qualquer tipo de fonte de calor e, ou umidade. No caso do tratamento ser longo, acompanhar a evolução do paciente durante todo o período do tratamento. REAÇÕES ADVERSAS O médico deve informar ao paciente para entrar em contato, caso os sintomas persistam por mais de 2 dias, ou se agravem. No caso do tratamento ser longo, acompanhar a evolução do paciente durante todo o período do tratamento. Este medicamento tem validade de 24 meses. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, dispo- Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original. 20 Referências 26) Calogero AE, Palumbo MA, Bosboom AM, et al. The neuroactive steroid allopregnanolone suppresses hypothalamic gonadotropin-releasing hormone release through a mechanism mediated by the gammaaminobutyric acidA receptor. J Endocrinol. 1998:158(1):121-125. 1) Ahola K, Honkonen T. Isometsä E. et al. The relationship between jobrelated burnout and depressive disorders - results from the Finnish Health 2000 Study. J Affect Disord. 2005;88(l):55-62. 27) Barbaccia ML, Concas A, Serra M, Biggio G. 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Alameda Tocantins, 630 – G8 – Alphaville CEP: 06455-020 – Barueri – SP CNPJ: 05.994.539/0001-27 SAC: 0800-7709000 www.heel.com.br 23 Material destinado exclusivamente à profissionais da saúde. Heel do Brasil Biomédica Ltda. Alameda Tocantins, 630 G8 - Barueri - SP Tel: (11) 4208.3585 - Fax: (11) 4208.7087 SAC: 0800-7709000 - [email protected] www.heel.com.br [email protected] Nota: Na Europa, EUA e outros países, os medicamentos dinamizados antihomotóxicos são classificados como medicamentos homeopáticos complexos. HMMONX0001 – IMPRESSO EM FEV/2012. OS PRODUTOS DA HEEL SÃO MEDICAMENTOS. SEU USO PODE TRAZER RISCOS. LEIA A BULA. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.