NF1 - APNF

Défices no processamento visual
associados à Neurofibromatose tipo 1
IBILI, Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal
Défices cognitivos associados com a NF1
• processamento visuo espacial:
–
Judgment of Line Orientation
–
Line Orientation and the Gap Match subtests of the BORB (Birmingham Object Recognition
Battery)
–
Rey Complex Figure
• atenção
–
manter a atenção
–
alternar a atenção
–
síndrome do deficit de atenção e hiperatividade
• linguagem
–
compreensão
–
definir palavras
–
descrever imagens
• função motora
–
–
–
destreza manual
coordenação
equilíbrio
O ratinho NF1
• problemas de memória visuo-espacial
• problemas de atenção
Tratamento
• Lovastatina – fármaco usado para
reduzir o colesterol é eficaz no
tratamento dos problemas cognitivos
associados à NF1 no ratinho
• No entanto, tratamento com um
fármaco equivalente (Simvastatina)
em crianças NF1 foi ineficaz.
Comunicação entre células cerebrais
No ratinho NF1 a comunicação inibitória está
aumentada
+
-
Tarefa de sensibilidade ao contraste visual
A sensibilidade ao contraste é significativamente
maior no grupo controlo do que no grupo NF1
Adultos
***
30
20
10
0
Control
NF1
Contrast sensitivity (dB)
Contrast sensitivity (dB)
Crianças
***
30
20
10
0
CNT
NF1
Electroencefalografia (EEG)
Participantes experiência EEG
15 crianças NF1 entre os 8 e os 15 anos
16 crianças controlo entre os 8 e os 17 anos
Estímulos visuais usados na experiência de electroencefalografia
Estímulos cromáticos
Koniocelular
Parvocelular
Estímulo
acromático
Magnocelular
• Para cada tipo de estímulo usamos 5 níveis de contraste diferentes.
Tarefa comportamental para manter a
atenção no ponto de fixação
Análise das respostas motoras
•
Crianças NF1 dão
menos respostas
correctas
80
*
60
40
O tempo que demoram a
responder tende a ser
mais longo mas não é
significativamente
diferente
*
*
20
0
% respostas
correctas
% respostas
incorrectas
% sem resposta
0.8
segundos
•
0.75
0.7
0.65
0.6
0.55
latencia (seg)
CNT
NF1
Respostas corticais ao contraste visual
Electrode:O1
3.0
2.3
Contraste cromático
1.5
azul/amarelo
0.8
µV
0.0
1.5
0.8
µV
-1.5
-1.5
-2.3
-2.3
0.0
-3.0
-100.0 -50.0
50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 300.0 350.0 400.0
ms
3.0
2.3
1.5
vermelho/verde
50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 300.0 350.0 400.0
ms
0.0
50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 300.0 350.0 400.0
ms
2.3
1.5
0.8
0.0
µV
0.0
-0.8
-0.8
-1.5
-1.5
-2.3
-2.3
0.0
50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 300.0 350.0 400.0
ms
Electrode:PO3
1.5
-3.0
-100.0 -50.0
1.0
0.5
0.5
0.0
0.0
µV -0.5
µV -0.5
-1.0
-1.0
-1.5
-1.5
-2.0
-2.0
CONTROLO
25.0
50.0
75.0
100.0 125.0
ms
Electrode:O1
1.5
1.0
-2.5
0.0
0.0
3.0
0.8
µV
0.0
-0.8
-3.0
-100.0 -50.0
Acromático
Amplitude da
resposta cortical
2.3
-0.8
-3.0
-100.0 -50.0
Electrode:O1
3.0
150.0
175.0
200.0
-2.5
0.0
25.0
50.0
NF1
75.0
100.0 125.0
ms
150.0
175.0
200.0
As respostas cerebrais evocadas por estímulos visuais
são maiores nas crianças NF1
NF1
CNT
Cromático – azul/amarelo
8
AMPLITUDE (µ V)
7
6
5
Contraste acromático
4
3
3
2
0
0
1
2
3
CONTRASTE
4
5
Cromático – vermelho/verde
2.6
2.2
1.8
1.4
1
8
0
7
AMPLITUDE (uV)
AMPLITUDE (uV)
1
1
2
3
CONTRASTE
6
5
4
3
2
1
0
1
2
3
CONTRASTE
4
5
4
5
Oscilações cerebrais espontâneas têm maior
amplitude em crianças NF1
NF1
Controlo
Subject:
EEG file: VascoCostaParvo.cnt Recorded : 10:52:47 22-Dec-2009
Rate - 1000 Hz, HPF - 0 Hz, LPF - 200 Hz, Notch - off, Montage - None
Neuroscan
SCAN 4.5
Printed : 16:42:21 21-May-2010
Subject:
EEG file: RenatoCruzParvo.cnt Recorded : 11:23:22 07-Jan-2010
Rate - 1000 Hz, HPF - 0 Hz, LPF - 200 Hz, Notch - off, Montage - None
PO3*-
PO3*-
POZ*-
POZ*-
PO4*-
PO4*-
Neuroscan
SCAN 4.5
Printed : 16:36:16 21-May-2010
-64 µV
-64 µV
200 ms
10
3
4
00:02:13
200 ms
3
4
00:02:14
3
14
00:02:17
alfa – oscilações com frequência entre os 8 e os 12 Hz
beta – oscilações com frequência entre os 13 e os 24 Hz
3
00:02:18
Potencia de oscilação ((µV2)
A amplitude das ondas alfa e das ondas beta são
significativamente mais altas nas crianças com NF1 do
que nos controlos
120
100
80
CNT
NF1
60
40
20
0
alpha
beta
Oscilações alfa
• aparecem na zona posterior da cabeça, sobre o córtex occipital
• têm sido relacionadas com o estado de relaxação, descanso
cerebral ou mesmo inibição cortical
• têm maior amplitude quando a pessoa está relaxada com os olhos
fechados mas acordada
Modulação das oscilações cerebrais com os olhos abertos
e os olhos fechados
Subject:
EEG file: AfonsoAlvesEOEC Offset.cnt Recorded : 12:13:20 23-Apr-2010
Rate - 1000 Hz, HPF - 0 Hz, LPF - 200 Hz, Notch - off, Montage - None
Neuroscan
SCAN 4.5
Printed : 17:45:29 21-May-2010
Subject:
EEG file: GoncaloSantosEOEC Offset.cnt Recorded : 15:45:17 06-Apr-2010
Rate - 1000 Hz, HPF - 0 Hz, LPF - 200 Hz, Notch - off, Montage - None
Controlo – olhos fechados
Neuroscan
SCAN 4.5
Printed : 17:40:27 21-May-2010
NF1 – olhos fechados
PO3-
PO3-
POZ-
POZ-
PO4-
PO4-
-64 µV
-64 µV
500 ms
00:04:27
00:04:28
00:04:29
Subject:
EEG file: AfonsoAlvesEOEC Offset.cnt Recorded : 12:13:20 23-Apr-2010
Rate - 1000 Hz, HPF - 0 Hz, LPF - 200 Hz, Notch - off, Montage - None
00:04:30
500 ms
00:04:31
Neuroscan
SCAN 4.5
Printed : 17:43:47 21-May-2010
00:04:16
00:04:17
00:04:18
Subject:
EEG file: GoncaloSantosEOEC Offset.cnt Recorded : 15:45:17 06-Apr-2010
Rate - 1000 Hz, HPF - 0 Hz, LPF - 200 Hz, Notch - off, Montage - None
Controlo – olhos abertos
00:04:19
Neuroscan
SCAN 4.5
Printed : 17:39:06 21-May-2010
NF1 – olhos abertos
PO3-
PO3-
POZ-
POZ-
PO4-
PO4-
-64 µV
-64 µV
500 ms
500 ms
00:02:21
00:02:22
00:02:23
00:02:24
00:04:20
00:02:25
00:02:41
00:02:42
00:02:43
00:02:44
00:02:45
Event-related
desynchronization
% dessincronização alfa = (alfa OF – alfa OA)/alfa OF
0.6
0.4
0.2
0
CNT
NF1
Oscilações beta
• aparecem sobre o córtex motor
• estão associadas com contracções musculares estáticas e
diminuem de intensidade antes e durante os movimentos
• a sua amplitude aumenta quando há inibição de movimentos
• alta amplitude beta pode estar relacionada com dificuldade na
iniciação de actividades motoras
Imagem cerebral por ressonância
magnética funcional
• é uma técnica não invasiva sem riscos
associados porque utiliza radiação não nociva à
saúde humana
• permite a visualização do cérebro e o estudo da
estrutura cerebral
• permite a quantificação da actividade de
diferentes áreas do cérebro durante o
processamento cerebral
Estudo do processamento visual em NF1
As áreas visual V2 e V3 activam menos em crianças NF1
• 17 crianças NF1 e
17 crianças controlo
• idades entre os 8 e
17 (idade média 12
anos)
Conclusões
• A detecção de estímulos visuais de contraste baixo está
perturbada em doentes NF1
• Observamos um aumento da amplitude das ondas
cerebrais em crianças NF1 no sinal de EEG
• Observamos uma diminuição da activação de áreas
visuais no cérebro, medida por ressonância magnética
funcional
A importância e impacto do estudo
• Este estudo ajudou-nos a perceber melhor as causas dos
défices de processamento cerebral associados à NF1
• Estes achados poderão também guiar o desenvolvimento
de novas terapias, tanto farmacológicas como terapias
comportamentais
• Estas observações podem agora ser usadas em ensaios
clínicos para testar a eficácia de novos tratamentos
Estudos futuros
• Estudos de imagem funcional por ressonância magnética –
quantificar a neurotransmissão inibitória na NF1
• Estudos de espectroscopia por ressonância magnética –
determinar anomalias bioquímicas no cérebro NF1
• Estudos de electroencefalografia – perceber o impacto das
oscilações cerebrais nos problemas de aprendizagem em
NF1
• Estudos de estrutura cerebral – determinar se a estrutura
cerebral está alterada em NF1
Imagem anatómica por ressonância magnética
Agradecimentos
Prof. Miguel Castelo Branco
Prof. Eduardo Silva
Drª Inês Violante
Eng. Otília d’Almeida
Dr. Gil Cunha
Eng. João Duarte
Eng. Frederico Lourenço
Dr. Nicolas Lori
Departamento de Genética de Coimbra
Prof. Jorge Saraiva
Drª Fabiana Ramos
Drª Ana Beleza