Fármacos que interferem na Hemostase

Fármacos que interferem na Hemostase
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Nascimento A*, Lobo C**, Esteves J**
* Interna Complementar de Anestesiologia do Hospital Egas Moniz - Lisboa
** Assistente Graduado de Imuno-Hemoterapia do Hospital Egas Moniz - Lisboa
Resumo
O manuseamento frequente dos fármacos que interferem na hemostase e a realização de procedimentos invasivos,
anestésico-cirúrgicos, em doentes que estão sob esta terapêutica, exige precauções e a ponderação individualizada da
decisão de suspender/manter estes fármacos versus técnica anestésica, já que as complicações, quando ocorrem, são em
geral graves. O objectivo deste artigo, é o esclarecimento das particularidades destes fármacos, cujo conhecimento é
fundamental, entre outros aspectos, na decisão do anestesista quanto a este assunto.
Revista SPA ‘ vol. 16 ‘ nº 3 ‘ Junho 2007
Introdução
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Os fármacos que interferem na hemostase, têm
sido utilizados nos últimos tempos de uma forma
crescente. O seu uso tem aumentado quer na profilaxia,
quer no tratamento de inúmeras condições
tromboembólicas. Também crescente, tem sido a
utilização de técnicas de analgesia/anestesia
locoregional.
Levanta-se então a questão da segurança, quanto à
abordagem de doentes que simultaneamente recebem
fármacos que interferem na hemostase e que são
submetidos a cirurgia sob anestesia do neuroeixo ou
de nervos periféricos.
As preocupações quanto a esta questão são
amplificadas por três aspectos; primeiro, muitos destes
fármacos têm efeito mínimo ou mesmo nulo, nos
testes de coagulação de rotina (INR e aPTT), tornando
a monitorização dos seus efeitos anticoagulantes
complicada; segundo, muitos deles, não têm antídoto
específico para rápida reversão do seu efeito; terceiro,
o risco de ocorrência de complicações
hemorrágicas/trombóticas torna imperiosa a
ponderação individualizada da decisão de
suspender/manter estes fármacos Vs técnica anestésica.
Dada a ausência de estudos randomizados,
duplamente cegos e controlados, o anestesista deve
tomar as suas decisões com base no conhecimento
das características de cada fármaco (mecanismo de
acção, farmacocinética e possibilidade de reversão do
seu efeito), nas recomendações publicadas; nos casos
clínicos relatados; na sua experiência individual .
De uma forma genérica, os fármacos que interferem
com a hemostase podem ser classificados em
antiagregantes, anticoagulantes e fibrinolíticos.
1) ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS
São utilizados na profilaxia e tratamento da patologia
trombótica arterial, nomeadamente doença coronária,
cerebrovascular e arterial periférica. Podem produzir
um aumento do tempo de hemorragia, que poderá
ou não correlacionar-se com um aumento de perdas
hemáticas, associadas a técnicas anestésicas e/ou
cirúrgicas. O tempo de hemorragia é uma prova
discutível, pouco especifica e nem sempre predictiva
da função plaquetária in vivo.
Podemos classificar os antiagregantes
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ANTIAGREGANTES
PLAQUETÁRIOS I
• Inibidores da síntese de tromboxano
Inibidores da ciclooxigenase (COX) plaquetária
• Fármacos que aumentam AMPcíclico
Favorecem os mecanismos antiagregantes endógenos
aumentando a concentração de AMPc intraplaquetário
- Activadores da adenilciclase
- Inibidores da fosfodiesterase
• Fármacos que actuam sobre receptores
plaquetários (ADP/GP IIb/IIIa)
Antagonizam a acção dos indutores plasmáticos da
agregação, bloqueando a activação dos receptores
plaquetários.
Quadro 1 - Classificação dos antiagregantes de acordo com o mecanismo
de acção.
plaquetários, de acordo com o seu mecanismo de
acção principal em (quadro 1 e 2):
1.1) Fármacos que inibem a síntese do
tromboxano (inibidores da cicloxigenase – COX)
Dentro dos fármacos que inibem a síntese do
tromboxano A2, tomam especial relevo os inibidores
da cicloxigenase plaquetária.
• 1.1a) ácido acetilsalicílico (aspirina)
O ácido acetilsalicílico (aspirina), é um
derivado sintético do ácido salicílico, com acção
inibitória plaquetária, o que permite o seu uso na
p reve n ç ã o e t r a t a m e n t o d e f e n ó m e n o s
tromboembólicos. A sua acção antiplaquetária, devese à acetilação irreversível e inactivação da cicloxigenase
plaquetária, reduzindo dessa forma a produção de
tromboxano A2 (Tx A2). Inibe também a formação de
prostaciclina pelas células endoteliais. A inibição
enzimática das plaquetas prolonga-se durante toda a
sua vida, 4 a 7 dias, dado que são células anucleadas,
incapazes de síntese proteica. Após a suspensão do
fármaco, a recuperação da actividade plaquetária
começa a ser detectável às 72 horas, altura em que,
geralmente, já existe um número suficiente de novas
plaquetas (20%) para assegurar a hemostase.
O metabolito da aspirina, ácido salicílico, tem algum
efeito fibrinolítico, pela interacção com neutrófilos e
monócitos, com libertação de enzimas proteolíticas.
• 1.1b) Outros AINE
ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS II
A - Inibidores da síntese de tromboxano
• Inibidores da ciclooxigenase Plaq.
Ác. Acetilsalicilico (AAS)
AINE’s
Sulfipirazona
Triflusal
Ditazo
• Inibidores do tromboxano-síntetase
Ridogrel
Picotamida
B - Fármacos que aumentam AMPcíclico
• Activadores da adenilciclase
Prostaciclinas
• Inibidores da fosfodiesterase
Dipiridamol
Metilxantinas
C - Fármacos que actuam sobre receptores
plaquetários (ADP/GP/ IIb/IIIa)
• Inibidores da actividade plaquetária
mediada por ADP
Ticlopidina
Clopidogrel
• Inibidores dos receptores plaquetários GP
IIb/ IIIa
Abciximab
Eptifibatide
Tirofiban
• Inibidores da adesão plaquetária
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Quadro 2 - Mecanismo de acção dos antiagregantes: Fármacos.
Inibem reversivelmente a cicloxigenase. São um
grupo heterogéneo do ponto de vista químico, tendo
em comum a sua acção antiagregante. Têm
farmacocinéticas distintas, com efeito antiagregante e
tempo de segurança diferentes. (quadro 3).
As diferenças neste último item, podem permitir
substituir fármacos com maior duração de acção, por
outros, com idêntico efeito sobre as plaquetas, mas
com semi-vida mais curta, o que poderá ser útil na
decisão anestésica. Por exemplo, o Flurbiprofeno, com
efeito antiagregante importante, que todavia apresenta
uma semivida bastante mais curta que o AAS.
1.2) Fármacos que aumentam o AMP cíclico
São fármacos que favorecem os mecanismos
antiagregantes endógenos, aumentando a concentração
do AMP cíclico. Como exemplo cita-se o Dipiridamol
(inibidor da fosfodiesterase), com limitado interesse
clínico na actualidade. (quadro 4)
1.3) Fármacos que actuam sobre receptores
plaquetários
(ADP/GPIIb/IIIa)
• 1.3.a) Inibidores da actividade plaquetária
mediada pelo ADP
A ticlopidina e o clopidogrel são derivados das
tienopiridinas, que inibem a agregação plaquetária
ANTIAGREGANTES
PLAQUETÁRIOS
Fármacos que aumentam AMPcíclico
(AMPc)
• Níveis de AMPc intraplaquetário são
regulados
- Adenil-ciclase (ATP - AMPc)
- Fosfodiesterases (AMPc - AMP)
• O aumento do AMPcíclico
intracitoplasmático acompanha-se de
diminuição do Ca, que é transportado para
o interior dos grânulos densos
Inibição da função plaquetária
Quadro 4 - Mecanismo de acção dos fármacos que aumentam o AMP
ciclico.
induzida pelo ADP ( bloqueio irreversivel do receptor
plaquetário P2Y ).
A ticlopidina requer biotransformação hepática; a
actividade antiagregante máxima verifica-se entre o 3º
e o 5º dia após a sua administração. O seu efeito
inibitório é detectável vários dias após ser interrompida
a sua administração e a recuperação funcional das
plaquetas verifica-se com a renovação das plaquetas
circulantes, sendo necessários 4 a 10 dias. Tem uma
farmacocinética não linear, com clearence reduzida
após doses repetidas. Um dos seus efeitos secundários,
que deve ser monitorizado, é a neutropénia reversível.
O clopidogrel, que assume hoje uma importância
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Fármaco
• Aspirina
• Tromalyt
• Actipiril
• Cartia
• Toldex
Derivados do Ácido
Acetilsalicilico
Oxicans
Indolacético
Pirrolacéticos
Arilpropiónicos
Tempo
de Segurança
2-4 dias
(++++)
Importante
+++
Importante
S/ dados
+++
++
• Movalis
• Parocin
Fraco
+
Importante
+++
Sulindac
• Indocid
• Dolovin
• Elmetacin
• Reumacid
• Artribid
Fraco
+
Acemetacina
Proglumetacina
• Rantudil
• Protaxil
S/ dados
S/ dados
+++
+++
Cetorolac
• Toradol
• Acular
• Elipa
Importante
++
Piroxican
Meloxican
Indolacético
Efeito
antiagregante
Importante
Tenoxican
Lornoxican
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Nome
comercial
Indometacina
Ibuprofeno
Naproxeno
• Feldene
• Flexar
• Reumoxican
• Tilcotil
• Acabel
• Brufen
• Trifene
• Norofene
• Dolocyl
• Nurofene
• Naprosym
• Reuxen
• Balmox
• Elitar
• Profenid
• Fastum
Moderado
+
Moderado
++
Fraco
+/-
Moderado
+
Importante
+++
Importante
+/-
S/ dados
+/-
• Voltaren
• Cataflan
• Diclofetal
• Flameril
• Fenil-V
• Airtal
• Biofenac
Moderado
+
S/ dados
+
Ác. Niflumico
• Nifluril
S/ dados
+/-
Ác. Mefenâmico
• Ponstan
Moderado
+/-
Paraaminofenois
Paracetamol
• Ben-u-ron
• Panasorbe
• Dafalgan
• Panadol
Fraco
+/-
Pirazolonas
Propifenazona
• Avamigran
• Optalidon
• Saridon
• Nolotil
S/ dados
+/-
Fraco
+/-
Nabumetona
Cetoprofeno
Fenbufeno
Arilpropiónicos
Flurbiprufeno
Dexcetoprofeno
Fenilacéticos
Diclofenac
Aceclofenac
Antranílicos
Metamizol (Dipirona)
• Basifeno
• Dolfen
• Transact
• Froben
• Ketesse
Derivados do Ác.
Nicotinico
Clonixina
• Clonix
• Algimate
S/ dados
+/-
Outros
Nimesulide
• Aulin
• Nimed
• Donolid
• Jabasulide
Moderado
+
Inibidores selectivos
COX2
Celecoxib
• Celebrex
• Solexa
Nulo
-
Quadro 3 - Inibidores da cicloxigenase - fármacos.
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Fármaco
Nome
comercial
Efeito
antiagregante
Ticlopidina
• Tiklyd
• Plaquetal
• Ticlodix
• Aplaket
Importante
Clopidogrel
• Plavix
Importante (++)
Semivida
Reversão
Dose única: 24-36 h
Terapêutica 14 dias: 96 h
Plaquetas
8h
Plaquetas
Quadro 5 - Inibidores da actividade plaquetária mediada pelo ADP
Nome
comercial
Início de
acção
Pico de
acção
Warfarina
• Varfine
24 h
2 - 7 dias
3 - 7 dias
Variável
+/- 48 h
2 - 5 dias
Acenocumarol
• Sintrom
24 h
3 - 4 dias
3 - 7 dias
20 - 60 h
2 - 5 dias
Fármaco
Anticoagulantes
orais
Tempo de
Segurança
Semivida
Recuperação
da função
Reversão
do efeito
15
Vit. K
PFC
Complexo
Protrombinico
F VIIa
Vit. K
PFC
Complexo
Protrombinico
F VIIa
Quadro 6 - Anticoagulantes orais-fármacos
crescente como antiagregante, apresenta um início de
acção mais rápido, sendo dose dependente (2 horas
com dose de impregnação). Provoca um efeito
irreversível, que persiste durante toda a vida plaquetária
(5 a 7 dias). (quadro 5)
• 1.3b) Inibidores dos receptores plaquetários
GPIIb/IIIa
Inibem a agregação plaquetária, através do bloqueio
dos receptores GP IIb/IIIa, impedindo a ligação do
fibrinogéneo. Também interferem com a ligação do
factor de Von Willebrand (vWF). São fármacos potentes,
administrados por via parentérica, com um início de
acção rápido.
O Abciximab, é um anticorpo monoclonal quimérico,
com uma vida plasmática média curta. A função
plaquetária geralmente recupera em 24- 48 horas. As
alterações da função renal e hepática não interferem
na sua acção.
O Eptifibatide também tem uma vida média curta e
início de accão rápido, de cerca de 15 minutos.A função
plaquetária normal é recuperada em 4 horas (período
que aumenta em doentes com insuficiência renal).
O Tirofiban tem uma farmacocinética idêntica ao
eptifibatide e a função plaquetária retorna também ao
normal em 4 a 8 horas após a descontinuação do
fármaco.
2) ANTICOAGULANTES
2.1) Anticoagulantes orais (ACO)
Estão indicados na profilaxia e tratamento de doenças
tromboembólicas venosas e pulmonares, profilaxia do
embolismo na fibrilhação auricular, próteses valvulares
cardíacas, prevenção primária nos síndromas coronários
agudos. Os ACO (varfarina, acenocumarol), exercem
o seu efeito através da inibição da síntese da forma
activa de proteinas vitamina K dependentes; quatro
procoagulantes ( factor IIa-trombina; factor VIIa; factor
IXa e factor Xa ) e duas anticoagulantes (proteina C
e S).
A farmacocinética é variável de pessoa para pessoa.
A dose necessária é imprevisível. O efeito é influenciado
pela alimentação e por numerosos fármacos, sendo a
janela entre dose subterapêutica e sobredosagem muito
estreita. A reversão do efeito após descontinuação,
está dependente da geracão de novas formas funcionais
destes factores.
A monitorização da terapêutica deve ser efectuada
com recurso ao INR. Nos doentes com patologia
hepática, a síntese de factores de coagulação e o
metabolismo da varfarina podem estar alterados.
(quadro 6)
2.2) Heparinas
Usadas na profilaxia e tratamento da trombose
venosa profunda, embolia pulmonar, síndromas
coronários agudos, oclusões arteriais periféricas,
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prevenção da reoclusão coronária após trombólise,
enfarte agudo do miocárdio e para manutenção da
permeabilidade de cateteres venosos periféricos.
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• 2.2a) Heparina não fraccionada
O seu efeito é exercido, através da ligação com a
antitrombina III, inibindo os factores de coagulação IIa
(trombina), IXa, Xa, XIa e complexo factor tissularFVIIa
Pode ser administrada por via endovenosa, com um
início de acção imediato e uma vida média de 70-100
minutos, ou por via subcutânea, que raramente se
associa a complicações hemorrágicas e cujo início de
acção é de 1 a 2 horas. O efeito anticoagulante
monitoriza-se através do aPTT, com um alvo
terapêutico, aPTT 1,5 – 2,0. Doses baixas, profiláticas,
da TVP (5000 UI 12/12 h), não prolongam o aPTT.
A semivida aumenta, com o aumento das doses. O
efeito pode ser prolongado na presença de doença
hepática ou renal.
Como efeito secundário pode causar
trombocitopénia, pelo que é aconselhada a
monitorização da contagem plaquetária em doentes
sob esta terapêutica .(quadro 7)
• 2.2b) Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)
São obtidas a partir da HNF, apresentando um peso
molecular inferior; caracterizam-se por uma acção
anti-Xa predominante e uma acção anti-IIa mais fraca.
Em princípio, é dispensável a monitorização do seu
Heparina
Não Fraccionada
(HNF)
Heparina
baixo peso
molecular
2.3a ) Fondaparinaux
É um pentassacárido sintético, com uma actividade
selectiva anti-Xa, potente. Liga-se especificamente e
com alta afinidade à antitrombina, sem afectar a acção
da trombina (factor IIa), nem a agregação plaquetária.
A farmacocinética é linear e previsível. O inicio de
acção é rápido após administração subcutânea e a
semivida é de 17 horas em adultos jovens, 21 horas
em idosos e mais prolongada na insuficiência renal,
pela sua excreção, essencialmente, por via renal.
Pode utilizar-se na profilaxia do tromboembolismo
venoso em cirurgia ortopédica do membro inferior e
como alternativa na Trombocitopénia Induzida pela
Heparina (HIT).(quadro 7)
Início de
acção
Pico de
acção
HNF (EV)
• Hospitalar
Imediata
minutos
2 - 4 horas
(variável)
1-2h
(dose-dependente)
Sulfato de
Protamina
HNF
Calciparina
(subcutânea)
• Hospitalar
20 - 60 min
1 - 2 horas
8 - 12 horas
4-6h?
Sulfato de
Protamina
Enoxaparina
• Lovenox
2 - 3 horas
2 - 4 horas
12 - 24 horas
(dose-dependente)
2 - 2,5 h
Sulfato de
Protamina
Dalteparina
• Fragmin
2 - 3 horas
2,8 - 4 horas
12 - 24 horas
(dose-dependente)
2 - 2,5 h
Sulfato de
Protamina
Nadroparina
• Fraxiparina
• Fraxodi
2 - 3 horas
2,2 - 4,6 horas
12 - 24 horas
(dose-dependente)
2 - 2,5 h
Sulfato de
Protamina
Tinzaparina
• Innohep
2,5 - 3,5 horas
4 - 6 horas
12 - 24 horas
(dose-dependente)
1,5 h
Sulfato de
Protamina
• Arixtra
30 min
• Refludin
Rápida
(imediata)
Lepirudina
(Desirudina)
2 horas
3 - 4 dias
Recuperação
funcional
Antagonistas/
reversão do efeito
anticoagulante
Nome
comercial
Quadro 7 - Heparinas de baixo peso molecular - fármacos
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2.3) Inibidores do factor Xa
Fármaco
Fondaparinux
Inibidores
directos da
trombina
efeito anticoagulante, pois apresentam uma
farmacocinética previsível, não existindo por outro
lado, nenhum teste laboratorial de rotina para avaliar
o seu efeito. Em doses terapêuticas, a coagulação
retorna, geralmente, ao normal em 24 horas. Têm um
início e uma duração de acção mais prolongadas que
a HNF por via endovenosa.
Por apresentar eliminacão renal, a sua semivida está
prolongada na insuficiência renal.
Existem várias HBPM no mercado, que apresentam
algumas diferenças no que respeita à sua actividade
anti-Xa, semivida, início e pico de acção.(quadro 7)
Semivida
48 - 72 horas
15 - 18 h
Plasma?
C. Protombinico?
FVIIa...
25 - 80 min
1,5 h
Hemofiltração,
FVIIa
Fármaco
Nome
comercial
Tempo de segurança
minima
Semivida
SK
Estreptoquinase
• Hospitalar
24 horas
15 - 25 min
UK
Uroquinase
• Hospitalar
24 horas
7 - 18 min
APSACrtPA
Anistreptilase
• Hospitalar
24 - 36 horas
90 - 105 min
rtPA
Alteplase
• Actilyse
• Hospitalar
24 horas
35 - 40 min
TNK-Tpa
Tenecteplase
• Metalyse
• Hospitalar
24 - 36 horas
129 min
R-pa
Reteplase
• Rapilysin
• Hospitalar
24 - 36 horas
90 min
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Quadro 8 - Fibrinolíticos - fármacos
2.3b) Danaparoide
A sua actividade anti-Xa, relaciona-se linearmente
com a dose. Atinge o efeito máximo em 2 a 5 horas.
A eliminação é renal e a semivida estão prolongadas
na insuficiência renal.
2.4) Inibidores directos da trombina
A lepirudina é um derivado recombinante da hirudina.
Liga-se irreversivelmente à trombina e inactiva, quer
a trombina circulante, quer a a do coágulo. Tem um
início de acção rápido após administração endovenosa,
com uma vida média de aproximadamente 1 hora e
eliminação renal, pelo que deve ser evitada nos doentes
com insuficiência renal (nos quais a vida média se pode
prolongar até 2 dias). Podem também desenvolver-se
anticorpos anti-hirudina, que prolongam a vida média
do fármaco, devido ao clearence reduzido da molécula
activa. A monitorizaçáo do efeito anticoagulante é
feita com o aPTT. (quadro 7)
3) FIBRINOLÍTICOS
Os fibrinolíticos são activadores do plasminogéneo,
usados na terapêutica da trombose, para a dissolução
rápida da rede de fibrina.
Pela ausência de estudos baseados na evidência, em
doentes recentemente tratados com agentes
fibrinolíticos e anestesia do neuroeixo, não é
recomendado este procedimento anestésico até
normalização dos níveis de fibrinogéneo. (quadro 8)
O Argatroban, contrariamente à lepirudina, liga-se
reversivelmente à trombina, apresenta uma semivida
mais curta (40-50 minutos) e é metabolizado por via
hepática, tornando-se a escolha em doentes com
insuficiência renal. A monitorização da actividade
anticoagulante é também feita com o aPTT
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