Farmacogenética

FATORES AFETANDO A METABOLIZACÃO
• I. POLIMORFISMO GENÉTICO…..Farmacogenética !
• II. IDADE: Metabolização
• III. DOENÇA HEPÁTICA
• IV. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
POLIMORFISMO GENÉTICO
Será que a biodisponibilidade e
eliminação de um fármaco é igual em
todas as populações ?
Será que um esquema de dosagem pode
ser diretamente extrapolado de um grupo
étnico/racial para um outro ?
RAÇA:
sucessão de ascendentes e descendentes de uma família, um
povo ou uma geração / grupo de indivíduos cujos caracteres
biológicos são constantes e passam de uma geração para outra
(identidade essencialmente “genética”)
dicionário Koogan-Houaiss
ETNIA:
grupo de famílias em uma área geográfica variável, cuja unidade
repousa na estrutura familiar, econômica e social comum e na
cultura comum (identidade essencialmente “antropológica”)
TERMINOLOGIA
FARMACOGENÉTICA:
ciência que examina as bases genéticas das variabilidades
individuais, observadas nas respostas terapêuticas a
tratamentos farmacológicos
FARMACOGENÔMICA:
disciplina mais abrangente, que se dedica, também, ao uso do
genoma humano na descoberta de novos alvos terapêuticos
Infarma , 2006
DETERMINAÇÃO FENOTÍPICA DE “RAÇA”
Thomas-Domenech & Padilla-Bolivar, 1965.
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS:
cor da pele, cor e textura dos cabelos, cor dos olhos, formato do nariz e lábios.
FENÓTIPOS
I. Brancos
pele clara
nariz proeminente
olhos claros ou escuros
lábios delgados ou medianos
cabelo liso ou ondulado
FORMATO DO NARIZ
a
b
nariz proeminente
c
d
nariz aplainado
e
II. Pretos
pele negra (“café” ou “azul”)
nariz aplainado ou achatado
olhos escuros
lábios grossos
cabelos crespos
III. Intermediários
f
nariz achatado
FORMATO DOS LÁBIOS
a
b
c
a. lábios delgados
b. lábios medianos
c. lábios grossos
African Ancestry Index
COLOR AND GENOMIC ANCESTRY IN BRAZILIANS
Brasil
Sérgio Pena
PNAS 100: 177, 2003
TERMINOLOGIA: Raça / Etnia !!
“até pouco tempo, os grupos étnicos (ou raciais) eram definidos
pela localização geográfica e aparência, freqüentemente somente
pela cor da pele, ás vezes, adicionalmente, pela linguagem.
Atualmente, são as diferenças genéticas entre as populações que
são os fatores cientificamente determinantes”.
(KALOW et al, 2001)
BRASIL: - 90% das linhagens paternas da população branca do país é de
origem européia (portanto, apenas um em cada dez brasileiros brancos teria
um ascendente paterno negro ou índio)
- as linhagens maternas (brancas) apresentam uma distribuição
bastante uniforme quanto às origens geográficas: 33% de linhagens
ameríndias, 28% de africanas e 39% de européias (logo, seis em cada dez
mulheres brancas teriam ascendência negra ou índia)
ALTERAÇÃO NO METABOLISMO DE FÁRMACOS:
PRINCIPAIS MECANISMOS MOLECULARES
TIPS 20: 342, 1999
FARMACOGENÉTICA:
POLIMORFISMO do CYP3A4
• A biodisponibilidade dos fármacos metabolizados pelo
CYP3A4 é aumentado nos Mexicanos e nas pessoas do sul
da Ásia, quando comparados com os Caucasianos
• Esta maior biodisponibilidade pode levar a um aumento da
incidência e intensidade dos efeitos adversos
• Os Mexicanos e os Asiáticos do sul podem estar mais
propensos a interações medicamentosas
Sildenafil (Viagra)
Flores-Murrieta et al., JAMA 283:1826, 2000
ÁRVORE
FILOGENÉTICO DAS
FAMILÍAS DE GENS
CYP1-CYP4
TIPS 20: 342, 1999
Science 286: 487, 1999
FARMACOGENÉTICA:
POLIMORFISMO do CYP2D6
CYP2D6
(debrisoquine/sparteina hidroxilase)
Substratos: > 65 fármacos usados rotineiramente
Antagonistas β-adrenérgicos (metoprolol, propranolol)
Antiarrítmicos (encainida,....)
Antidepressivos (paroxetina, fluoxetina,....)
Antipsicóticos (haloperidol,....)
Diferença interétnica:
- Duplicação gênica
(1-2% Suecia vs
29% Etiópia (negros))
- Existência de alleles específicos
70 SNPs
N Engl J Med 348: 529, 2003
FREQÜÊNCIA DE INDIVÍDUOS COM MULTIPLICAÇÃO DE
CÓPIAS DO GEN CYP2D6
TIPS 20: 342, 1999
FARMACOGENÉTICA:
POLIMORFISMO do CYP2C19
CYP2C19 (S-mefitoina hidroxilase)
Substratos: 18 fármacos
Citalopram, Diazepam, Omeprazol, Propranolol
Diferença interétnica: falta de 1 gen
Incidência de metabolizadores lentos:
Caucasianos: 3% ↔ Japoneses: 18-23%
FARMACOGENÉTICA - aplicação clínica:
Biochip genômico para diagnóstico
ROCHE (junho 2003)
Microchips AmpliChip CYP450: CYP2D6 e CYP2C19
Tecnologia:
fragmentos DNA – hibridização – fluorescência -laser
FARMACOGENÉTICA:
POLIMORFISMO do CYP2C9
Substratos:
Varfarina, Fenitoína
Varfarina: Dose necessária p/ alcançar INR pode variar
até 120 X entre indivíduos < Polimorfismo genético
SNP: CYP2C9*2: 12% atividade vs CYP2C9*1 (tipo
selvagem)
CYP2C9*3: 5% atividade
FARMACOGENÉTICA:
POLIMORFISMO DA NAT2
Acetiladores lentos
50% USA (brancos)
60-70% Norte Europa
5% Ásia sudeste
N Engl J Med 348: 529, 2003