Modelos Compartimentais

Modelos
Compartimentais
Bruno Miguel Leitão
Mário João Bártolo [email protected]
Joana Marques
João Pedro Castro
EB/FCTUC/2005/MPFH
1
Overview
„
„
„
„
Modelos governados por considerações de
balanço de massa.
Visam o estudo quantitativo da cinética dos
materiais em sistemas fisiológicos.
Análise amostral e espectral de sinais em tempo
não real.
Número de amostragem limitado, e não
igualmente espaçado no tempo (contínuo).
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Plano Experimental
É o processo de aquisição dos sinais em
estudo nos modelos compartimentais.
„ Técnicas usadas:
PET
HPLC
Análise Radioimunológica
„
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3
O que é um
Compartimental?
„
„
Modelo
não
Os modelos compartimentais são uma simplificação do
organismo e por isto devem ser aplicados com cautela.
Além disso esses modelos são altamente dependentes
da espécie e, embora tenham muitos usos clínicos e
fisiológicos, a quantidade de informações básicas
fornecidas, é limitada.
Devido a todas as limitações referidas dos modelos
compartimentais, e visando a obtenção de dados cada
vez mais fidedignos, modelos não compartimentais têm
sido desenvolvidos e avaliados.
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4
„
Estes são anatómica e fisiologicamente realistas
e desenvolvidos com base nos fluxos
sanguíneos e volumes reais dos órgãos. Assim,
como descrevem mais realisticamente a
disposição das substâncias em análise em cada
tecido ou órgão, tornam-se demasiadamente
complexos a nível matemático, perdendo
universalidade.
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O
que
é
Compartimental?
„
„
„
um
Modelo
Um Modelo Compartimental é governado pela
lei da conservação de massa, e é descrito por
equações diferenciais ordinárias.
É um sistema com múltiplas entradas e
múltiplas saídas.
Um Modelo Compartimental é um sistema que
contém um ou mais compartimentos que podem
estar conectados entre si, isto é, pode existir um
processo pelo qual a substância que sai de um
compartimento entra num outro compartimento.
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Aspectos
„
Identificabilidade Modelar
Muitas vezes, apenas alguma e limitada informação está disponível
para poder estudar a dinâmica intrínseca de sistemas
farmacocinéticos sob condições operacionais normais. Como tal,
antes de prosseguir para qualquer tipo de experiência é necessário
analisar se teoricamente é possível obter estimativas únicas de
todos os parâmetros modelares desconhecidos – identificabilidade
teórica. Mesmo que teoricamente isto se verifique, em termos
práticos uma estimativa de parâmetros pode não apresentar
resultados aceitáveis – identificabilidade prática.
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Estimativa não-linear dos mínimos
quadrados
„Estimativa requerida porque os modelos
compartimentais são não-lineares nos
parâmetros k.
…Estimativa Paramétrica
c&(t , k ) = j [ c(t , k ), u (t ), t; k ] , c0 = c(t0 , k )
y (t , k ) = g [ c(t , k ); k ]
zl (t , k ) = yl (t , k ) + el (t ), l = 1, 2,..., m
h [ c(t , k ), u (t ), k ] ≥ 0
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Sampling Schedule
„ ‘Schedules’ representados de modo a evitar estimativas
paramétricas associadas a grandes coeficientes de variação.
„ ‘Optimal Sampling Schedule’:
… Aquela em que se obtém uma máxima precisão das estimativas
paramétricas do modelo, sob as limitações práticas da aquisição de
amostras. (Ex.: limite de amostras sanguíneas que se podem retirar de
um recém-nascido)
… Teoricamente, calculada utilizando a ‘D-optimal design approach ’,
aproximação de minimização de uma função escalar da inversa da
matriz de informação de Fischer J (k , σ 2 , SS )
1 ∂yl (t0 ) ∂yl (t0 )
, i, j = 1... p
2
∂ki
∂k j
l =1 σ =1 σ l (t0 )
m
n
J ij (k , σ , SS ) = ∑∑
2
… Na prática, existe uma minimização dos coeficientes de variação pelas
amostras durante a zona mais acentuada da curva de saída até que um
estado constante é atingido, o que leva à minimização do número de
exponenciais que servem os dados adquiridos.
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Validação do Modelo
„
Envolve a análise dos resultados da identificação paramétrica e a
plausibilidade do modelo.
…
Para ser válido deve respeitar 3 medidas:
„
„
Os coeficientes de variação associados devem ter tamanho razoável
(<100%)
Deve seguir o critério de informação de Akaike (AIC):
A IC = N ln
N
∑
l=0
„
…
2
1
ˆ) + 2 p

−
z
t
y
t
k
(
)
(
,
l

σ 2 (tl )  l
As estatísticas residuais devem assemelhar-se ao ruído.
Para o modelo ser plausível os parâmetros estimados e derivados, e
numero de compartimentos adequados à repartição do sistema devem
ser críveis para o sistema fisiológico em estudo.
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Teste de Stress
farmacológico através de
‘closed-loop drug delivery
(CLDD)’
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
„
Transporte de drogas
para o sítio da acção
„
Relação entre a
concentração de
droga no sítio de
acção e subsequente
resposta
farmacológica
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
enzimas
neurotransmissores
Receptores
de
droga
Bicamada
lipídica
Canais iónicos
„
Teoria ‘Drug-Receptors’
Equação ocupation theory
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
Sinais de feed
- back
farmacodinâmicos
Sinais vitais do batimento cardiaco
Pressão sanguínea
Temperatura
Respiração
Saturação de oxigénio arterial
‘cardiac output’
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Teoria do controlo
Gc (s) = K
„
p
Ki
+
+ Kds
s
Um sistema ‘closed-loop’ baseado num
controlador PID e uma planta H(s) é estável se
todos os pólos da função transferência, tiverem
partes reais negativas.
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Significância
„
O sistema GenESA foi o primeiro sistema ‘drug/cloosed-loop
drug delivery’ a obter a aprovação FDA (food and drug
administration).
„
Agentes de stress farmacológicos:
…
„
Isoproterenol
Dobutamina
Dipyridamole
Um agente de stress alternativo - a Arbutamina – promove
equilíbrio entre a estimulação
…
Chronotropic
Inotropic
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
„
‘closed-loop drug infusion’ em testes de stress
farmacológicos
…O
sistema GenESA CLDD, de natureza diagnóstica,
foi desenvolvido para analisar a resposta cardíaca de
um paciente à administração do agente de stress
farmacológico arbutamina.
„
Modelo matemático representativo da resposta
do ritmo cardíaco a dose de arbutamina:
α 0 HRa(t ) + α1 HRa(t − 1) + α 2 HRa(t − 2) = β .inf(k )
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Modelo
Compartimental
Não-linear
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Modelo Compartimental Não-linear
‘dose-dependent kinetics’
„
„
O comportamento não-linear é denominado ‘dose-dependent
kinetics’.
A eq básica que descreve este o transporte (como
determinado pelo principio de balanço de massas)
qi ( t ) =
„
„
N
∑R
j=0
ij
( t ) + ∑ − Rij ( t ) + µ X ( t )
j=0
j ≠i
O fluxo no modelo linear depende de taxas de difusão
assumidas como constantes.
Nos modelos não lineares assumimos como funções
dependentes.
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Modelo Compartimental Não-linear
Dinâmica ‘Michaelis-Menten’
„
Baseado na análise da
interacção entre enzima [E] e
substracto [S] resultando um
produto [P].
…
„
„
Ligação, diminuição do
consumo energético, promove
directamente os eventos.
A variação de [ES] com o
tempo.
Km é a constante de Michaelis.
k3
kcat

→ [ ES ] →
E
+
S
[ ] [ ] ←
[ E ] + [ P]
d [ ES ]
dt
k4
= k3 [ E ][ S ] − k4 [ ES ] + kcat [ ES ]
 k3 
[ ES ] = 
 [ E ][ S ]
 k4 + kcat 
 1   k3 
 =

k
k
k
+
 m   4 cat 
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Modelo Compartimental Não-linear
Dinâmica ‘Michaelis-Menten’
„
„
V = k [E S ]
A velocidade de reacção é
dada por
V m a x [S ]
V =
Nos termos de uma função
[S ] + k m
não
- linear (modelo
compartimental), podemos
Vmax qi t
descrever fluxo como
Ri j t =
velocidade (unidades de
qi t + km
massa/unidades de tempo)
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1
()
()
()
Modelo Compartimental Não-linear
Dinâmica ‘Michaelis-Menten’ - situação de
saturação
Nível de glicose
aumenta após a
refeição
Diminuição do nível
de glicose após
algumas horas
„
Absorção nas
células é
promovida pela
insulina
Produção de
glucagon por parte
do pâncreas –
induz libertação de
glicose para o
fluxo sanguíneo e
gliconeogenese
a insulina do plasma é transportada para o fluido intersticial
segundo uma taxa constante K
Se o transporte ocorre apenas por difusão, ambas as
constantes são diferentes de 0
12
„
…
se o transporte ) é facilitado por receptores de insulina periféricos
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então é igual a 0 e decresce
com o aumento de insulina
Modelo Compartimental Não-linear
Relação bilinear
„
„
„
a insulina tem uma função que
impele a entrada num
compartimento remoto, r(t), com
uma taxa constante de k2.
a assimilação de glicose nos
tecidos é directamente
dependente da insulina neste
compartimento
o fluxo de glicose é a diferença
entre o balanço da glicose
hepática, b(t), e o
desaparecimento de glicose nos
tecidos periféricos
g (t ) = b (t ) − u p (t )
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Modelo Compartimental Não-linear
Relação bilinear
„
„
O modelo é usado para
caracterizar a sensibilidade à
insulina. A efectividade de glicose
E(t), é definida como o
desaparecimento de glicose
devido a um aumento da
concentração de glicose no
plasma.
A sensibilidade à insulina, é então
definida, numa situação estável,
como a influência da insulina no
mecanismo de processamento da
glicose e no seu próprio
desaparecimento.
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∂g(t)
E(t) ≡−
∂g(t)
∂ESE
SI ≡
∂iSE
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Simulink
2
„
Implementação do
modelo matemático
que representa o
modelo de MichaelisMenten:
Product
E
3
S
0.5
k3
Scope
1
s
d[ES]
= k3[E][S] − k4[ES] − kcat [ES]
dt
kcat
Integrador ES
0.3
k4
0.5
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25
Simulink
„
„
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Quanto mais ES se
forma, mais ES se
dissocia.
O complexo [ES] tem
um crescimento muito
acentuado nos
primeiros instantes, mas
rapidamente atinge um
estado em que se torna
constante – saturação.
26
THE END
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