Sensibilidade e especificidade do teste de - Multi

Sensibilidade e especificidade do teste de puntura e intradérmico na previsão de
resposta à provocação nasal com antígeno de capim-rabo-de-gato
JOHN H. KROUSE, MD, PHD, KAMRAN SADRAZODI, MD, e KRISTY KERSWILL, BSC, Detroit, Michigan
OBJETIVO: Examinar a eficácia de testes epicutâneos e
intradérmicos na previsão de respostas à provocação
nasal com antígeno de capim-rabo-de-gato.
CONCEPÇÃO DO ESTUDO E CENÁRIO: Estudo
comparativo. Os pacientes foram testados com o MultiTest II (MT). Pacientes com pápulas negativas foram
testados com uma injeção intradérmica 1:500 de capimrabo-de-gato. Eles fizeram uma avaliação inicial da área de
secção transversal nasal (AST) com a utilização de
rinometria acústica e passaram por provocação nasal com
concentrações crescentes de capim-rabo-de-gato. A AST
foi avaliada e a escala visual analógica (EVA) foi
completada com cada concentração.
RESULTADOS: A sensibilidade e a especificidade do MT
na previsão da resposta nasal à provocação foram de
respectivamente 87% e 86%. O teste intradérmico
aumentou a sensibilidade a 93%. O Modelo Linear
Hierárquico (MLH) demonstrou que os pacientes com
resultados positivos nos testes cutâneos tiveram
reduções significativas em AST e piores pontuações na
EVA com crescentes concentrações de antígeno
administrado via nasal.
CONCLUSÃO E IMPORTÂNCIA O teste epicutâneo com o
Multi-Test II oferece 87% de sensibilidade e 86% de
especificidade na avaliação da reatividade ao capim-rabode-gato. (Otolaryngol Head Neck Surg 2004;131:215-9.)
O teste intradérmico (do inglês IDT) vem sendo usado
como um método para testar alergias respiratórias por
mais de 70 anos. É amplamente praticado por otorrinoalergistas e pode ser atribuído aos trabalhos realizados
1
por Hansel na década de 1920 . As observações de
Phillips correlacionando o tamanho da pápula
intradérmica com a dose inicial segura para
imunoterapia demonstraram ainda mais a eficácia
2
dessa técnica . Uma abordagem específica do IDT, a
titulação por diluição de reatividade a testes cutâneos
(do inglês SET), foi padronizada nas décadas de 1940 e
1950 por Rinkel, que percebeu que uma diluição de 5
vezes de extratos de antígenos era clinicamente útil na
orientação da administração
Do Departamento de Otorrinolaringologia, Wayne State University.
Apresentado no Encontro Anual da Academia Americana de Alergias
Otorrinolaringológicas, Orlando, Florida, 19 de setembro de 2003.
Estudo apoiado em partes por uma doação feita pela Lincoln Diagnostics Inc.,
Decatur, Illinois.
Pedidos de reimpressão: John H. Krouse, MD, PhD, Departamento de
Otorrinolaringologia,
Wayne State University, 540 E. Canfield, 5E-UHC, Detroit, MI 48201;
jkrousegmed.wayne.edu.
0194-5998/$30.00
Direitos Autorais C 2004 pela the Academia Americana de Otorrinolaringologia
— Fundação de Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Inc.
3
de imunoterapia inalatória. Um estudo sobre desafio
nasal feito por Krouse e Krouse que avaliou a eficácia
da imunoterapia com base no IDT demonstrou redução
significativa na sintomatologia e responsividade nasal
4
após 6 meses de imunoterapia .
Nos últimos anos, foram desenvolvidos diversos
produtos comerciais que oferecem uma alternativa ao
IDT. Um desses produtos é o Multi-Test II (Lincoln
Diagnostics, Decatur, Illinois, EUA), um aparelho para
teste epicutâneo com 8 cabeças que proporciona
punturas uniformes na epiderme até um nível
levemente mais profundo do que o obtido com o teste
de puntura convencional. Foi demonstrado que o
aparelho supera 4 outros dispositivos para teste
cutâneo de puntura, com uma sensibilidade relatada de
5
100% e especificidade de 95,5%. Foi mostrado que a
ausência de pápulas com o Multi-Test II está bem de
acordo com a ausência de IgE específico no teste
RAST em soro, ao passo que resultados positivos não
6
se correlacionaram tão bem . Foi estimado que os
resultados percebidos com o teste utilizando o aparelho
Multi-Test II com vários antígenos em um estudo se
correlacionaram com uma diluição SET entre #3 (1:
7
2500) e #4 (1: 12,500) .
Uma pergunta que tem preocupado otorrino-alergistas
é o significado de testes positivos intradérmicos em
diluições muito baixas, tais como #2 (1:500) e #1
(1:100). Enquanto alguns alergistas interpretam a
diluição #1 como positiva e incorporam aquele antígeno
no frasco do tratamento, muitos outros enxergam essa
reação como falso-positiva não-específica. Essa
variabilidade é amplamente percebida e tem base nas
diferentes interpretações de positividade e em
observações anedóticas. De fato, num estudo recente,
esses testes positivos intradérmicos mostraram ser
menos específicos do que os testes de puntura na
8
representação da verdadeira alergia respiratória . A
suposição daqueles alergistas que colocam em prática
a imunoterapia com base em resultados de testes
intradérmicos é de que os testes de puntura são menos
sensíveis à detecção da alergia e que o teste
intradérmico é garantido no aumento da sensibilidade
dos testes de bateria.
O propósito desta pesquisa foi o de avaliar a
sensibilidade e a especificidade dos testes
intradérmicos e epicutâneos utilizando o aparelho MultiTest II na demonstração da presença de alergia ao
antígeno de capim-rabo-de-gato. Além disso, a
pesquisa foi realizada também a fim de avaliar a
verdadeira importância clínica da positividade
intradérmica nos pacientes cujos resultados são
negativos para alergia à capim-rabo-de-gato com o
aparelho Multi-Test
doi:10.10161j.otohns.2004.03.024
215
216 KROUSE et al
Otorrinolaringologia- Cirurgia de Cabeça e Pescoço Setembro 2004
mas que são positivos ao antígeno na diluição #2 do
antígeno no teste intradérmico (IDT). Os pacientes
foram avaliados com uma provocação nasal de diluição
progressiva como uma resposta de "padrão de ouro",
correlacionando os efeitos diretos do aumento das
concentrações de antígeno no órgão final com
receptividade da pele. A hipótese desta pesquisa
proposta é de que o teste de desafio nasal se
correlacionaria bem com os resultados do Multi-Test II e
que testes adicionais com injeções intradérmicas a
1:500 adicionariam pouca utilidade clínica ao
diagnóstico de alergia ao capim-rabo-de-gato.
MÉTODO e Amostra
A amostra era formada por 37 adultos com um
histórico de rinite alérgica sazonal, selecionados
consecutivamente por meio de um anúncio público.
Três grupos foram definidos pela resposta individual ao
teste cutâneo: 1) 16 pacientes que testaram positivo
para capim-rabo-de-gato pelo Multi-Test II com uma
pápula de diâmetro 3 mm maior do que o controle
negativo; 2) 1 paciente que apresentou resultado
negativo no teste com o Multi-Test II, mas positivo ao
capim-rabo-de-gato na diluição de #2 IDT; e 3) 20
pacientes que apresentaram resultado negativo no teste
para capim-rabo-de-gato tanto com o Multi-Test II
quanto na diluição #2 IDT.
Os critérios de inclusão foram:
 Histórico de rinite alérgica
 Adultos com idade entre 18 e 70 anos
 Capacidade de consentir com a participação no estudo.
Os critérios de exclusão foram:
 Uso de anti-histamínico via oral menos de uma semana
antes do teste
 Gravidez no período do estudo
 Uso concomitante de antagonistas receptores de
leucotrienos
 Uso concomitante de inibidores de 5-lipoxigenase.
 Uso de corticosteroides nasais ou sistêmicos menos de
uma semana antes do teste
 Histórico de cirurgia sinusal externa, intranasal ou
endoscópica.
Cenário
O estudo foi realizado nos escritórios e clínicas da
Universidade de Otorrinolaringologia, P.C, prática docente
associada ao Departamento de Otorrinolaringologia- Cirurgia
de Cabeça e Pescoço da Wayne State University. Todos os
pacientes foram voluntários selecionados por meio de um
anúncio aberto na comunidade universitária.
Procedimento
Os indivíduos identificados com um histórico que sugerisse
rinite alérgica sazonal (RAS) foram identificados como
possíveis candidatos ao estudo. Eles deveriam apresentar os
sintomas de RAS por no mínimo 2 anos anteriores ao estudo.
Aqueles indivíduos que atendessem aos critérios de
diagnóstico e de inclusão/exclusão foram convidados a
participar do estudo. Nesse momento, a natureza do estudo
era explicada a cada indivíduo quando ele ou ela então era
convidado a se tornar um paciente no estudo. O processo de
aprovação era concluído e cada paciente era solicitado a ler e
assinar um formulário de consentimento. Os procedimentos do
estudo e de consentimento foram analisados e aprovados pelo
Comitê de Investigação Humana da Wayne State University.
Os pacientes que concordaram em participar foram, então,
incluídos no estudo.
Todos os pacientes foram testados para a presença de
alergia respiratória utilizando-se 2 métodos de teste cutâneo.
Primeiramente eles foram testados com 24 antígenos
inalantes, incluindo o capim-rabo-de-gato, utilizando-se o MultiTest II como metodologia principal de teste, junto com os
controles adequados.9 Nesse momento, os pacientes que
apresentaram resultados positivos ao antígeno de capim-rabode-gato com um tamanho de pápula de 3 mm maior do que um
controle negativo foram incluídos no Grupo 1, o grupo positivo
para capim-rabo-de-gato. Os pacientes que apresentaram
resultados negativos ao capim-rabo-de-gato foram então
testados com uma diluição #2 (1:500 p:v) intradermicamente.
Se apresentassem resultado positivo à diluição #2 (pápula
intradérmica de 7 mm e um controle de glicerina negativo)
esses pacientes eram incluídos no Grupo 2, o grupo capimrabo-de-gato-#2. Os pacientes com resultado negativo ao
capim-rabo-de-gato tanto com o Multi-Test II quanto com o
teste intradérmico na diluição #2 foram incluídos no Grupo 3, o
grupo negativo ao capim-rabo-de-gato. A hipótese deste
estudo era de que os pacientes que testassem positivo com a
utilização do Multi-Test II também testariam positivo com o
teste intradérmico.
Nesse momento, cada paciente prosseguia para a porção de
provocação nasal do estudo. As soluções de desafio
consistiam em diluições progressivas de extrato de capimrabo-de-gato em 0,9% de solução salina e 0,4% fenol. Essas
diluições incluíram IDT #3 (1:2500), IDT #2 (1:500), e IDT #1
(1:100). O volume foi administrado em cada narina com um
rápido borrifo a partir de um frasco de spray DeVilbiss padrão.
Primeiramente, cada paciente completou uma escala visual
analógica (EVA), refletindo sua sintomatologia alérgica global
antes do desafio ao antígeno, bem como uma área de secção
transversal (AST) nasal como referência por rinometria
acústica (RA) (Eccovision, Hood Laboratories, Pembroke,
Massachusetts, EUA). O paciente, então, recebeu um desafio
controle que consistia em 0,9% de solução salina, 50% de
glicerina e 0,4% de fenol, a fim de demonstrar uma falta de
resposta ao meio diluente. Na conclusão do período de 5
minutos, o paciente novamente completou a EVA e a RA. Após
a conclusão desses estudos, o paciente esperou 10 minutos
para quaisquer efeitos diminuírem, e foi desafiado com a
diluição (1:2500) #3 do antígeno de capim-rabo-de-gato. Após
um período de 5 minutos, o paciente novamente completou a
EVA e a RA. Se houvesse 15% de redução na AST nasal, o
procedimento seria encerrado. Se uma mudança menor fosse
percebida, após 10 minutos um desafio era dado com a
diluição de #2 (1:500) de capim-rabo-de-gato. A mesma
progressão foi seguida até que o paciente apresentasse
resultado positivo numa diluição ou negativo em todas as
diluições.
Otorrinolaringologia
Cirurgia de Cabeça e Pescoço Volume 131 Número 3
Na conclusão do estudo, todos os pacientes que
completaram o desafio nasal receberam um pagamento
de $100 por sua participação.
Medidas de Resultado
As medidas de resultado para o estudo incluíram 1)
rinometria acústica (RA) da AST mínima da cavidade
nasal, e 2) escala visual analógica (EVA) para avaliação
subjetiva de sintomas nasais.
A Rinometria Acústica foi realizada com a utilização
de um rinômetro Eccovision (Hood Laboratories,
Pembroke, Massachusetts, EUA). A AST mínima de
cada cavidade nasal foi avaliada antes do desafio. O
lado do nariz com maior AST foi escolhido para o
desafio de provocação nasal subsequente, e aquela
AST foi usada como medida da linha de referência.
Uma resposta positiva ao desafio do antígeno foi
definida como uma redução na AST de 15% ou mais a
partir da linha de referência naquela cavidade nasal.
Uma resposta positiva em uma diluição resultou no
encerramento do teste e foi considerada positiva para
todas as diluições mais concentradas.
A escala visual analógica (EVA) foi completada antes
do desafio e após o desafio nasal. A escala consistia
numa linha de 10 cm desenhada no papel com marcas
em intervalos de 1 cm. Os pacientes foram solicitados a
avaliar seus sintomas de forma global incluindo
congestão, obstrução, coceira, espirro e coriza, e
colocar uma única marca na EVA a fim de demonstrar
sua sintomatologia percebida.
RESULTADOS
Com base em testes cutâneos, 37 adultos voluntários
consecutivos com sintoma de rinite alérgica sazonal
foram classificados em um dos três grupos a seguir:
1. Positivo para o Multi-Test II (n = 16)
2. Negativo para o Multi-Test II, mas positivo para o
teste intradérmico (n=1)
3. Negativo para o Multi-Test II e para o teste
intradérmico (n=20)
Os resultados da provocação nasal como uma função
de grupo com base na positividade do Multi-Test II são
apresentados na Tabela 1. Esses mesmos resultados
incluindo positividade intradérmica são apresentados na
KROUSE et al 217
Tabela 2. A análise dos resultados de provocação nasal
entre pacientes positivos e negativos para o antígeno
de capim-rabo-de-gato com o Multi-Test II demonstra
que a técnica tem uma sensibilidade de 87% (13/15) e
uma especificidade de 86% (19/22). Nos pacientes que
apresentaram resultado negativo no teste utilizando o
Multi-Test II, foram feitos testes intradérmicos com
1:500 de antígeno de capim-rabo-de-gato. Apenas 1
dos 21 pacientes apresentou uma pápula de 7 mm ao
antígeno de capim-rabo-de-gato após 10 minutos,
demonstrando uma resposta positiva pela definição
usada neste estudo. A adição de positividade
intradérmica aos resultados no Multi-Test II aumentou a
sensibilidade a 93% (14/15) sem mudança de
especificidade. Tanto o Multi-Test II quanto o teste
intradérmico demonstraram boa sensibilidade neste
estudo.
A fim de comparar a porcentagem de pacientes que
alcançaram a mudança de 15% na AST nasal dos
grupos de pacientes, foi realizada uma análise chiquadrado utilizando o teste exato de Fisher. Para
modelar a mudança na AST nasal e a EVA ao longo
das 4 concentrações de provocação foi utilizado o
modelo linear hierárquico (MLH). Análises separadas
foram realizadas para cada uma das medidas de
resultado. O MLH foi usado, já que nem todos os
pacientes tinham dados completos para todos os 4
possíveis valores de concentração. A fim de comparar
os dois agrupamentos de pacientes na análise do MLH,
uma codificação fictícia foi utilizada.
A análise chi-quadrado revelou uma diferença
significativa na porcentagem de pacientes que
alcançaram uma redução de 15% na AST nasal entre
os pacientes que apresentaram resultados positivos no
teste cutâneo com Multi-Test II e aqueles pacientes que
2
apresentaram resultado negativo ao teste (x = 19.38, gl
= 1, P < 0.001). Além disso, usando a análise do MLH,
os pacientes que apresentaram resultados positivos aos
testes
cutâneos
demonstraram
uma
redução
significativa na AST nasal à medida que a concentração
de antígeno nasal aumentou, quando comparado aos
pacientes que apresentaram resultados negativos nos
testes cutâneos (t = -3.192, gl* = 35, P < 0.001).
A Análise dos dados da EVA usando o MLH
demonstrou uma diferença similar nos sintomas nasais
subjetivos entre aqueles pacientes que testaram
positivo e negativo ao antígeno de capim-rabo-de-gato
com o Multi-Test II. Os pacientes que
*grau de liberdade
218 KROUSE et al
Otorrinolaringologia- Cirurgia de Cabeça e Pescoço
Setembro 2004
Fig 1. Área de secção transversal nasal por Rinometria Acústica (RA) e concentração de antígeno de capim-rabo-de-gato
aplicado via nasal.
Fig 2. As pontuações da escala visual analógica (EVA) e concentração de antígeno de capim-rabo-de-gato aplicado via nasal.
apresentaram resultados positivos nos testes cutâneos
demonstraram sintomas nasais mais severos com
concentrações aumentadas de antígeno de capim-rabode-gato administrado via nasal do que aqueles
pacientes que apresentaram resultados negativos aos
testes cutâneos (t = 2.987, df = 35, P < 0.007).
DISCUSSÃO
Os resultados do presente estudo demonstram que o
Multi-Test II é um dispositivo eficaz para detecção de
sensibilidade ao capim-rabo-de-gato. Na verdade, a
sensibilidade deste teste epicutâneo é de 87% na
presente amostra
Otorrinolaringologia
Cirurgia de Cabeça e Pescoço Volume 131 Número 3
quando avaliada em comparação à provocação
nasal com o antígeno de capim-rabo-de-gato. O
Multi-Test II também demonstrou boa especificidade
de 86% na presente amostra. Essas propriedades
clinimétricas sugerem que o uso desta técnica pode
ser de utilidade no teste para alergia a capim.
Os resultados atuais também demonstram que o
uso de um único teste intradérmico numa diluição de
1:500 para o capim-rabo-de-gato acrescenta pouco à
sensibilidade do teste cutâneo com o Multi-Test II. A
sensibilidade com a combinação das abordagens de
puntura/intradérmica para o capim-rabo-de-gato é de
93%, acrescentando apenas cerca de 6% à
sensibilidade do Multi-Test II sozinho. Na verdade,
em apenas 1 dos 21 testes de puntura negativos o
teste intradérmico estava com antígeno positivo de
capim-rabo-de-gato a 1:500. Nos outros 20 pacientes,
um Multi-Test II negativo previu um teste intradérmico
negativo a 1:500 com antígeno de capim-rabo-degato.
A análise dos indicadores clínicos também
demonstrou que a provocação nasal contínua com
antígeno de capim-rabo-de-gato possui boa validade
como um método para avaliação do grau de
receptividade em pacientes alérgicos a capim-rabode-gato. A análise do MLH dos declives das
respostas positivas e negativas ao teste cutâneo
confirma que a provocação nasal efetivamente
diferencia esses 2 grupos (Fig.1). Além disso,
concentrações aumentadas de antígeno administrado
via nasal são associadas a um aumento nos sintomas
nasais, de acordo com avaliação feita pela EVA
(Fig.2). Essas 2 descobertas sustentam o uso de
teste de provocação nasal como um "padrão de ouro"
válido
para
avaliação
da
sensibilidade
e
especificidade do teste cutâneo.
Essas descobertas recentes sustentam o uso do
teste de puntura com Multi-Test II como uma
metodologia precisa para o diagnóstico de
sensibilidade ao capim-rabo-de-gato. A adição de
teste intradérmico com antígenos altamente
concentrados no cenário de testes de puntura
negativos oferece pouco acréscimo de sensibilidade
na detecção de alergia ao capim-rabo-de-gato.
Devido ao tempo e custo adicionais envolvidos na
realização dos testes intradérmicos, a sua utilização
de rotina na avaliação da sensibilidade ao capimrabo-de-gato quando o teste de puntura apresenta
resultado negativo parece não ser garantida. Nos
casos em que um histórico clínico é altamente
sugestivo de alergia ao capim-rabo-de-gato e o
resultado como Multi-Test II é negativo, o uso de um
teste intradérmico nessa circunstância especial pode
ser indicado.
Enquanto as propriedades clinimétricas do MultiTest II parecem muito boas para testes com pólen, tal
como o capim-rabo-de-gato, essas características
não podem ser automaticamente aplicadas a outros
antígenos. Parece que outras proteínas alergênicas
podem não se comportar de maneira parecida. Por
exemplo, num estudo feito por Krouse e seus
10
colaboradores , a sensibilidade e especificidade do
aparelho Multi-Test II para Alternaria quando
KROUSE et al 219
comparada ao desafio nasal inalado do antígeno de
Alternaria por rinometria acústica foi de apenas 50%
cada. Essas descobertas sugerem que o teste
cutâneo para alergia a mofo pode ser mais
complicado e menos confiável do que com antígenos
como os polens. Pesquisas adicionais são
necessárias para caracterizar melhor as diferentes
respostas aos testes cutâneos no uso de outros
antígenos.
Finalmente, é necessário lembrar que o Multi-Test II é
um teste qualitativo da presença ou ausência de resposta
alérgica da pele. Não é um indicador do grau preciso de
sensibilidade, e o uso dos tamanhos de suas pápulas para
antígenos individuais não prevê de forma precisa
parâmetros de alergias11. Antes da administração da
imunoterapia, é, portanto, recomendável que tanto o teste
de alergia qualitativo in vitro quanto o teste de diluição
intradérmica seja usado para estimar de forma mais precisa
o parâmetro alérgico e preparar os frascos de tratamento
adequados.
CONCLUSÃO:
O teste cutâneo de puntura com Multi-Test II demonstra
excelente sensibilidade e especificidade em sua habilidade
de detectar a resposta da pele à administração epicutânea
de antígeno de capim-rabo-de-gato. Na presença de
resposta negativa com pápulas, testes adicionais com uma
injeção intradérmica concentrada aumentou a sensibilidade
do teste em apenas 6% no seu estudo. Mais pesquisas são
necessárias para avaliar as diferentes respostas a antígenos
perenes ou sazonais para testes cutâneos, a fim de
determinar suas propriedades clinimétricas individuais em
comparação ao órgão de provocação final (Fig 1 e 2).
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