Fundamentos da pesquisa clinica-2

Transcrição

Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências
Alvaro Nagib Atallah
Aldemar Araujo Castro
18/06/01 07:52
C:\Meus documentos\Aldemar\ald_livro\LV1_4_all.doc
Medicina Baseada em
Evidências
Fundamentos da
Pesquisa Clínica
Em branco
Medicina Baseada em Evidências
Fundamentos da Pesquisa Clínica
Chefe da Disciplina de Clínica Médica da
Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina
Diretor do Centro Cochrane do Brasil
[email protected]
Professor Assistente, Substituto, da Disciplina de Clínica Médica da
[email protected]
http://www.geocities.com/Athens/9733
Publicado pela Disciplina de Clínica Médica, UNIFESP/EPM
Rua Pedro de Toledo, 598.
04039-001 São Paulo, SP.
Copyright, 1998.
@ Alvaro Nagib Atallah e Aldemar Araujo Castro, 1998.
Atallah, Alvaro Nagib
Medicina Baseada em Evidências: fundamentos para a pesquisa clínica. /
Alvaro Nagib Atallah, Aldemar Araujo Castro. -- São Paulo : Lemos-Editorial,
1998.
ISBN 85-855651-95-5
1. Clínica Médica 2. Ensaios clínicos 3. Projetos de pesquisa 4. Medicina Prática
Índice para catálogo sistemático:
1. Colaboração Cochrane: Medicina 610
2. Medicina Baseada em Evidências 610
Colaboradores
Professor Substituto Assistente
da Disciplina de Clínica Médica
da Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina
Professor Adjunto
da Disciplina de Clínica Médica
Diretor do Centro Cochrane do Brasil
Edina Mariko Koga da Silva
Professor Adjunto
da Disciplina de Puericultura e Pediatria Social do
Departamento de Pediatria
Karla Vanessa Souza Soares
Co-diretora do Centro Cochrane Espanhol
Doutorado em Psiquiatria
pela Universidade Federal de São Paulo / Escola paulista de Medicina
Otávio Augusto Câmara Clark
Médico-Residente em Oncologia Clínica da Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade de Campinas
Em branco
Prefácio
Há cerca de 15 anos desenvolvemos atividades
clínicas com a filosofia de ligar a ciência à
prática e vice-versa. Na realidade, a atividade
do professor universitário na área clínica pode
ser resumida no trinômio: ciência, prática e
ensino. De forma que a busca da melhor
evidência científica passou a ser ferramenta
fundamental para o aprimoramento da prática e
do ensino médico em qualquer área. Isto pode
ser feito a partir de estudos primários ou da
busca explícita, seguida de julgamento honesto
das evidências obtidas que serão adaptadas a
realidade de cada paciente.
As consultorias fornecidas a aproximadamente a
um milhar de teses e pesquisas clínicas, além
de centenas de conferências nas mais
diferentes instituições do país e do exterior, nos
levaram ao diagnóstico de uma necessidade
dramática no pais, de informações que possam
ser úteis tanto aos estudantes de graduação
como aos de pós-graduação e aos docentes e
clínicos, que se preocupam com o exercício
profissional baseado na melhor ciência
possível. Pois tanto na decisão de se fazer uma
pesquisa clínica, quanto na de tomar uma
determinada conduta, o clínico deve ter em
mente, com que grau de evidência científica ele
esta lidando. Isto irá se refletir não só na
probabilidade de acerto clínico, como na
probabilidade de publicação de conhecimento
que poderá ter maior ou menor credibilidade.
Obviamente, em futuro próximo, tanto as
avaliações das produções científicas dos
cursos de pós-graduação na área médica,
deverão ser julgadas não só pelo número, mas
também pela qualidade do planejamento,
condução e análise dos resultados e pelo nível
da evidência obtida.
Assim, publicações da área clínica de nível de
evidência de quinta categoria (relato de série de
casos) não poderão ser equiparadas a
produção científica de primeira categoria
(ensaio clínico randomizado). Só este
conhecimento já auxiliaria no planejamento
estratégico dos cursos de pós-graduação e das
agências de fomento à pesquisa.
Esta obra tem por objetivo contribuir para todos
aqueles interessados em se prepararem para a
prática de uma medicina de melhor qualidade
de maneira objetiva. Esperamos que este
esforço lhe seja útil.
Julho de 1998
ANA
Em branco
Índice
Capítulo 1
Medicina Baseada em Evidências .................................................................................11
Alvaro Nagib Atallah, Aldemar Araujo Castro
Capítulo 2
A Pergunta da Pesquisa ..................................................................................................20
Capítulo 3
Principais Tipos de Pesquisa Clínica ............................................................................25
Capítulo 4
Avaliação Crítica da Literatura ........................................................................................32
Capítulo 5
Utilidade e Avaliação Crítica dos Testes Diagnósticos ............................................35
Capítulo 6
Revisão Sistemática da Literatura e Metanálise ........................................................40
Alvaro Nagib Atallah, Aldemar Araujo Castro
Capítulo 7
Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica .....................................................48
Capítulo 8
Projeto de Pesquisa para Ensaios Clínicos Randomizados ..................................53
Karla Vanessa Souza Soares, Aldemar Araujo Castro
Capitulo 9
Localizando Informações para a Prática Clínica .......................................................63
Aldemar Araujo Castro, Otavio Augusto Camara Clark
Capítulo 10
A Colaboração Cochrane ................................................................................................76
Cochrane Steering Committee
Índice Remissivo
Em branco
Capítulo 1
Medicina Baseada em Evidências
o elo entre a boa ciência e a boa prática clínica
Introdução
A Medicina, durante muito tempo, baseou-se nas experiências pessoais, na autoridade dos indivíduos
com maiores títulos acadêmicos e nas teorias fisiopatológicas. A Medicina Baseada em Evidências
(Sackett, 1996; Jadad, 1997) - ou em provas científicas rigorosas - tem, para nortear as tomadas de
decisões sobre os cuidados em saúde, o compromisso da busca explícita e honesta das melhores
evidências científicas da literatura médica.
De certa forma, essa concepção de Medicina (EBM, 1992; Atallah, 1996b) tira a ênfase da prática
baseada apenas na intuição, experiência clínica não-sistematizada e nas teorias fisiopatológicas para
se concentrar na análise apurada de métodos por meios dos quais as informações médicas foram ou
serão obtidas. Dá especial atenção ao desenho da pesquisa, à sua condução e à análise estatística.
No tocante ao método de pesquisa, ele se baseia na associação de métodos epidemiológicos à
pesquisa clínica chamada Epidemiologia Clínica (Castelo, 1989). Esse conjunto se completa com
métodos bem definidos para avaliação crítica e revisões sistemáticas da literatura médica.
Questões clínicas
Tudo tem início com a formulação de uma pergunta, que se originou de uma dúvida no atendimento ao
paciente, ou da sugestão do autor de um artigo ou de alguém conhecido. A pergunta formulada irá servir
como a bússola de um navegador; norteando a busca da resposta apropriada.
Em seqüência, com a pergunta em mãos, é necessário classificá-la quanto ao tipo: pergunta sobre
etiologia; pergunta sobre diagnóstico; pergunta sobre terapia; pergunta sobre prognóstico; pergunta
sobre profilaxia; pergunta sobre custo-benefício. Uma vez classificada, saberemos qual o melhor
desenho de pesquisa clínica para respondê-la. Por exemplo, se a pergunta é sobre tratamento, o
melhor desenho de pesquisa é o conjunto de ensaios controlados aleatórios.
A sintaxe da pergunta tem seus componentes próprios que são quatro: doença, intervenção, desfecho
clínico, grupo controle, que sempre deverão estar presentes na sua formulação (Richardson, 1995;
Counsell 1997).
Diagnóstico
Do ponto de vista prático, a Medicina Baseada em Evidências requer dos testes diagnósticos a sua
utilidade (User´s guide serie; Atallah, 1996c). Não é necessário apenas saber se uma determinada
proteína - a troponina, por exemplo - tem sua concentração aumentada em pacientes com infarto do
miocárdio, conforme publicação no New England Journal of Medicine (Ohman, 1996); mas, dado o
aumento daquele índice, saber qual será a possibilidade desse paciente ter o infarto (valor preditivo
positivo). Quando a concentração de proteína for normal, qual será a probabilidade de o indivíduo não ter
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infarto (valor preditivo negativo); qual a proporção de exames positivos quando o indivíduo tem a doença
(sensibilidade); qual a proporção de pacientes com o teste negativo que não tem a doença
(especificidade); e assim por diante.
Esses mesmos princípios, que comumente são utilizados para exames bioquímicos, por imagem,
endoscópicos e histológicos, podem e devem ser utilizados para avaliar a utilidade de dados do exame
clínico. Ao se classificar clinicamente os pacientes com baixo, moderado e alto risco para trombose
venosa profunda, quanto a um sinal clínico, como por exemplo, edema e dor no membro, quando
presentes, aumenta muito o valor preditivo positivo. Portanto, ao se realizar uma boa avaliação clínica,
aumenta-se a utilidade diagnóstica dos sinais clínicos e também dos exames subsidiários que poderão
vir a ser pedidos.
Tratamento
Em relação às decisões sobre terapêuticas, só são aceitos resultados de estudos controlados nos
quais os pacientes foram escolhidos aleatoriamente em estudo devidamente conduzido, numa amostra
representativa, com tamanho suficiente para ter poder estatístico de detectar diferenças clinicamente
significantes e, ainda, quando as perdas de seguimento dos pacientes foram mínimas e as análises
estatísticas apropriadas (Pocock, 1983; Atallah, 1996b).
As incidências de complicações de doenças devem advir de estudos prospectivos e não de estudos
retrospectivos. Os resultados desses dois modelos de estudos têm valor científico totalmente distintos.
Só para exemplificar, suponhamos que um médico queira saber como era a qualidade do sono dos
pacientes constantes de seu fichário, nos últimos dez anos. Obviamente, como ele só pensou nisso
agora, as fichas conterão muitas falhas e a informação sobre a percentagem de distúrbios do sono em
seus pacientes será pouco confiável. Por outro lado, se decidir que irá, prospectivamente, fazer um
questionário bem elaborado para aplicá-lo sistematicamente em todos os seus pacientes, durante os
próximos dez anos, certamente os resultados serão muito mais confiáveis.
Ainda em relação à terapêutica, muito freqüentemente, os resultados de ensaios clínicos de bom nível
são aparentemente controversos, mesmo em casos em que a terapêutica é realmente eficaz. Nestes
casos, e em muitos outros, a realização de revisão sistemática sobre o assunto, seguida de uma
síntese estatística a que podemos chamar metanálise - onde se associam todos os casos estudados,
como se fizessem parte de um estudo único, obtendo-se uma resultante do efeito terapêutico no
conjunto -, será então a melhor evidência existente em relação àquele efeito terapêutico. As revisões
sistemáticas, na nossa opinião, deveriam ser realizadas antes de qualquer afirmação ser considerada e,
também, antes de se iniciar qualquer projeto de pesquisa clínica.
Por exemplo, há muita lógica em se dizer que o glaucoma é caracterizado pelo aumento da pressão
intra-ocular, que essa pressão causa cegueira e que sua redução a previne. Porém, em uma revisão
(Rosseti, 1993) sobre o assunto, verifica-se que não são todos os casos de glaucoma que apresentam
hipertensão intra-ocular e que não há estudos controlados que permitam afirmar que a terapêutica
redutora daquele parâmetro previne a cegueira no glaucoma. Este trabalho mostra, claramente, que
cada afirmação requer uma boa revisão sistemática da literatura e que o ensaios clínicos devem ser
realizados para responder com clareza sobre a eficácia e a efetividade da terapêutica do glaucoma.
Atualmente, os bons ensaios clínicos começam com uma revisão sistemática e terminam com a
inclusão dos seus resultados naquela revisão, atualizando-a.
Um outro exemplo (Atallah, 1996a) de aplicação da Medicina Baseada em Evidências é o estudo sobre
o uso de bloqueadores do efeito do TNF - fator de necrose tumoral - no choque séptico (Fisher, 1996).
Embora o uso de bloqueadores do TNF no choque séptico esteja de acordo com bem pensados
conceitos fisiopatológicos, ao se desenvolver uma proteína bloqueadora dos receptores de TNF e testála em ensaios clínicos controlados aleatórios, verificou-se que o grupo tratado com a nova droga
apresentou maior proporção de mortes do que o grupo controle que recebeu placebo. Obviamente, o
ensaio clínico mostrou que a teoria fisiopatológica não se confirmava na prática, e que se a terapêutica
com o bloqueador do TNF tivesse ido diretamente do embasamento teórico para a prática, muitas
mortes seriam necessárias para que num tempo, talvez distante, a conduta fosse questionada.
A Medicina Baseada em Evidências prefere utilizar o resultado do ensaio clínico para a tomada de
decisões terapêuticas, e não o da teoria fisiopatológica. A teoria passa a ser uma hipótese a ser
testada em um ensaio clínico e, se funcionar, a terapêutica será então aplicada. Quantas terapêuticas
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conhecemos que são aplicadas com base exclusivamente na teoria? Ou seja, na hipótese
fisiopatológica. A hipótese fornece elementos lógicos, a boa pesquisa clínica irá fornecer as evidências.
Revisões Sistemáticas
As razões para realização das revisões sistemáticas da literatura são várias (Mulrow, 1994; Chalmers,
1996; Naylor, 1997): a) sintetizar as informações sobre determinado tópico; b) integrar informações de
forma crítica para auxiliar as decisões; c) ser um método científico reprodutível; d) determinar a
generalização dos achados científicos; e) permitir avaliar as diferenças entre os estudos sobre o
mesmo tópico; f) explicar as diferenças e contradições encontradas entre os estudos individuais; g)
aumentar o poder estatístico para detectar possíveis diferenças entre os grupos com tratamentos
diferentes; h) aumentar a precisão da estimativa dos dados, reduzindo o intervalo de confiança; i) refletir
melhor a realidade.
As revisões sistemáticas têm a vantagem de seguir métodos científicos rigorosos; poderem ser
reproduzidas, criticadas, e a crítica incorporada em sua publicação eletrônica. É importante ressaltar,
ainda, que com elas se evitam duplicações de esforços, já que, quando feitas uma vez, poderão ser
divulgadas e utilizadas mundialmente. Além disso, podem-se tornar uma publicação viva, facilmente
atualizada de tempos em tempos. Para essa tarefa já existe a Colaboração Cochrane com o Centro
Cochrane do Brasil [http://www.epm.br/cochrane] em funcionamento na Universidade Federal de São
Paulo (UNIFESP), onde estão disponíveis um conjunto de 600 revisões sistemáticas e uma base de
dados com 160 mil ensaios clínicos na Cochrane Library, publicados e atualizadas trimestralmente na
forma de CD-ROM. O Centro Cochrane do Brasil tem a missão de realizar, auxiliar e divulgar revisões
sistemáticas em condutas na área da saúde.
Suponhamos que um médico-residente queira saber se a estreptoquinase reduz a mortalidade após o
infarto do miocárdio. Embora a resposta afirmativa pareça obvia, este assunto foi controverso na
literatura durante quase três décadas. Quando foi realizada uma revisão sistemática sobre o assunto
(Lau, 1992), verificou-se, que desde o início da década de 70 já havia evidências convincentes de que a
administração da estreptoquinase reduz de forma significativa (dos pontos de vista clínico e estatístico)
a mortalidade após o infarto do miocárdio. Mas esse consenso só foi obtido 20 anos após, através da
revisão sistemática anteriormente referida. Todavia, se o mesmo residente, não bem orientado, for hoje
à BIREME (Centro Latino-Americano e do Caribe de Informações em Ciências da Saúde) pesquisar o
mesmo assunto, após alguns meses irá encontrar cerca de 33 estudos clínicos controlados aleatórios
relevantes, dos quais apenas seis têm resultados que mostram redução de mortalidade após o infarto e
27 que não evidenciam os efeitos benéficos. Obviamente, ele ficará confuso. Porém se encontrar ou
realizar uma revisão sistemática, terá informação que o deixará seguro em sua decisão de utilizar
aquele medicamento. Por outro lado, se 100 residentes forem à BIREME para pesquisar sobre o efeito
da estreptoquinase na mortalidade após infarto, poderão obter tantos conjuntos de referências quanto
as combinações de 33 artigos 1 a 1, 2 a 2, 3 a 3, 4 a 4 e assim sucessivamente, com possibilidade de
conjuntos de informações diferentes que totalizam exatamente: oito bilhões, quinhentos e oitenta e nove
milhões, novecentos e trinta e quatro mil, quinhentos e noventa e dois conjuntos. Este exemplo
configura o que podemos chamar de definição matemática daquilo que é chamado controvérsia em
terapêutica médica (Atallah, 1997a). Ou seja, essas controvérsias são, geralmente, resultados da falta
de ensaios clínicos adequados e/ou de revisões sistemáticas bem elaboradas. Pois se os 100
residentes utilizarem o mesmo método científico rigoroso na busca e síntese matemática dos
resultados, estes serão muito semelhantes. Ou seja, as infinitas possibilidades de conjuntos de
informações aproximar-se-ão mais de um alvo único, formando uma imagem mais nítida.
As revisões sistemáticas tradicionalmente são realizadas em questões terapêuticas, utilizando ensaios
clínicos aleatórios. No entanto, hoje já se dispõe de métodos adequados para realização de revisões
sistemáticas em testes diagnósticos (Irwing, 1994) e outros tipos de desenhos de pesquisa (Egger,
1997).
Uma revisão sistemática deve incluir a procura metódica dos ensaios clínicos existentes (publicados ou
não) e o somatório estatístico dos resultados de cada estudo. Esse somatório chama-se metanálise.
Às vezes, autores somam os resultados de alguns artigos, sem a realização da busca metódica de
todos os estudos existentes (revisão sistemática), gerando dados discutíveis e causando confusão. A
metanálise sem uma revisão sistemática não faz sentido. E condenar a metanálise é equivalente a
desacreditar a operação de somar, pelos erros de quem não domina a aritimética elementar. Em outras
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palavras, as informações devem advir de uma revisão sistemática que deve incluir ou não a metanálise.
Da mesma forma que na solução de qualquer problema matemático as operações elementares devem
seguir uma lógica aceitável. É por isso, que a Colaboração Cochrane insiste na metodização científica
das revisões sistemáticas que são aprimoradas dioturnamente
e que por isso são aceitas
universalmente como uma das melhores formas de equacionamento de evidências para a pesquisa e
para a prática médica. De tal forma que recentemente o Congresso Internacional de Editores de
Revistas Médicas, em Praga, considerou o sistema de revisão de pares da Cochrane Library como
modelo a ser seguido, fato já posto em prática pelo Lancet, que já avalia e publica os protocolos dos
estudos a serem submetidos a ele futuramente [http://www.thelancet.com].
Guidelines
Nada mais são que sugestões de condutas clínicas, baseadas nas melhores evidências científicas
existentes, produzidas de maneira estruturada (freqüência, diagnóstico, tratamento, prognóstico,
profilaxia), com bom senso e honestidade. Na ausência de evidências com a qualidade desejada (bons
ensaios clínicos, por exemplo) toma-se por base o consenso de especialistas no assunto. De forma
que, informações relevantes, adequadas para cada situação, são cotadas em relação ao custobenefício (eficiência) e passam a ser o elo final entre a ciência de boa qualidade e a boa prática médica.
Isto tem se tornado rotina nos países desenvolvidos e são dramaticamente necessários nos países em
desenvolvimento. É por isso que a Organização Mundial de Saúde criou a WHO Reproductive Human
Library (Gulmezoglu, 1997), que visa minorar a grave situação materno-infantil nos países em
desenvolvimento, onde ocorrem 99% das mortes maternas do planeta. Nos países desenvolvidos, podese exemplificar com o Canadá, Holanda, Reino Unido, Suécia, Estados Unidos e a Austrália entre
outros. Tudo isso deve ser feito para auxiliar o médico sem forçar qualquer decisão, as evidências são
fornecidas e o profissional decide.
Habilidades
Uma série de habilidades são necessárias para melhor aproveitamento da Medicina Baseada em
Evidências, apesar de não estarem ainda bem enfatizadas na formação dos profissionais da saúde:
a) Definição precisa da questão clínica e quais as informações necessárias para respondê-la
(Handbook, 1997; Richardson, 1995; Counsell 1997);
b) Condução de uma busca eficiente da literatura (Lowe, 1984; Handbook, 1997; Castro, 1997; Castro,
1998);
c) Seleção dos estudos relevantes e metodologicamente adequados (User’s guide serie; Handbook,
1997; Greenhalgh, 1997);
d) Apresentação de um resumo estruturado com o conteúdo do artigo (Haynes, 1990; Hayward, 1993;
Castro, 1996) e suas vantagens e desvantagens (User’s guide serie; Handbook, 1997; Greenhalgh,
1997);
e) Definição clara das conclusões que poderão ser aplicadas no dia-a-dia (User´s guide serie).
Como pode ser observado, essa seqüência de habilidades não é novidade. Já na formulação de uma
pergunta diante de uma dificuldade clínica, a busca da literatura e a resolução do problema vêm sendo
feitas com maior ou menor freqüência (Rosenberg, 1995). O que a medicina baseada em evidências
propõe é o compromisso com a busca, avaliação e aplicação das informações relevantes obtidas
rotineiramente e com técnicas explícitas.
Decisão Clínica
Há ainda, além de o julgamento competente e honesto das informações, a participação das
preferências do paciente devidamente informado no processo de decisão do médico. A experiência
profissional na aplicação daquilo que tem boa base científica permite o ajuste fino tanto da prática,
quanto da criação de novas pesquisas. Assim, utilizando-se da Medicina Baseada em Evidências, não
teremos a garantia de bons resultados, mas diminuem-se claramente as possibilidades de maus
resultados, aumentando a eficiência profissional, com menor desperdício de recursos e energia do
médico e do paciente.
Felizmente existem grupos de profissionais que já realizam a avaliação crítica, destilam-na e colocam-
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na à disposição dos profissionais da área da saúde em diversos formatos:
a) em resenhas, por exemplo: Evidence Based Medicine Journal, ACP Journal Club e o Best Evidence,
todos publicados pelo American College of Physician [http://www.acponline.org];
b) em resumos e revisões completas, por exemplo, The Cochrane Library [http://www.cochrane.co.uk];
c) em guidelines, por exemplo, Ministérios da Saúde de países desenvolvidos e a Organização Mundial
da Saúde por meio do The WHO Reproductive Human Library (Gulmezoglu, 1997);
d) a Colaboração Cochrane com o Centro Cochrane do Brasil (Atallah, 1997b)
Considerações finais
Em suma, o médico ao envolver sua conduta no compromisso com a boa evidência científica, não está
diminuindo sua capacidade global de decisão que é e sempre será sua. A sensibilidade do médico
(feeling) continua, só que com algo mais, que são informações precisas a orientá-lo naquilo que já foi
testado adequadamente à luz da ciência. Ele pode então ganhar experiência naquilo que funciona e
evitar o que sabidamente pode comprometer os resultados do seu trabalho e a saúde dos seus
pacientes.
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Pontos para recordar
•
A medicina baseada em evidências associa os métodos adequados de pesquisa clínica com a
prática diária.
•
A decisão clínica baseada em evidências tem três componentes indissociáveis: as evidências, as
preferências do doente e a experiência do médico.
•
Atuar no dia-a-dia baseado em evidências é conhecer a qualidade das evidências que fundamentam
a sua prática clínica.
•
A medicina é a arte da incerteza com a ciência da probabilidade.
•
A ausência de evidência é igual falta de segurança.
•
A revisão sistemática é um instrumento fundamental na síntese das evidências.
Versão prévia publicada:
Este texto constitui uma cópia da versão publicada em Atallah AN, Castro AA. Medicina baseada em evidências. in: Atallah
AN, Castro AA, editores. Evidências para melhores decisões clínicas. São Paulo: Lemos Editorial; 1998. que é a terceira
edição, revisada e atualizada, dos artigos abaixo: Atallah AN. Medicina baseada em evidências. uma nova maneira de
ensinar e praticar a medicina. Rev Diag Trat 1996;1(2):8-10. Atallah AN. Medicina Baseada em Evidências. Medicina
Conselho Federal 1997;81:14-15.
Como citar este capítulo:
Atallah AN, Castro AA. Medicina baseada em evidências.
18
in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: LemosEditorial; 1998:11-21.
Conflito de interesse:
Nenhum declarado.
Fonte de fomento:
Nenhuma declarada.
Endereço para correspondência:
Álvaro Nagib Atallah
Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina
Disciplina de Clínica Médica
Rua Pedro de Toledo, 598
04039-001 São Paulo - SP.
Fax: 011 570 0469
E-mail: [email protected]
URL: http://www.geocities.com/Athens/9733
(7.782 palavras, 111 parágrafos)
19
Silva EMK. Os Principais Tipos de Pesquisa Clínica
Capítulo 2
A Pergunta da Pesquisa
De onde ela vem?! De que matéria bruta
Vem essa luz que sobre as nebulosas
Cai de incógnitas criptas misteriosas
Como as estalactites duma gruta?!
Vem da psicogenética e alta luta
Do feixe de moléculas nervosas,
Que, em desintegrações maravilhosas,
Delibera, e depois, quer e executa!
Vem do encéfalo absconso que a constringe,
Chega em seguida às cordas da laringe,
Tísica, tênue, mínima, raquítica ...
Quebra a força centrípeta que a amarra,
Mas, de repente, e quase morta, esbarra
No molambo da língua paralítica!
A idéia - Augusto dos Anjos.
Introdução
A formulação da pergunta é o primeiro e mais importante passo de uma pesquisa. Ela vai definir qual o
tipo de estudo apropriado, a estratégia e a tática a serem utilizadas. Ela serve como uma bússola ao
navegador, indicando o caminho a ser seguido. Porém duas características são importantes: se a
pergunta é relevante, e a segunda se é possível respondê-la. Pois apenas com perguntas relevantes e
possíveis de responder é que devemos dedicar nosso tempo e raciocínio. As possibilidades de
formulação de perguntas são praticamente infinitas, porém o tempo e os recursos disponíveis não o
são.
Neste capítulo foram abrangidos apenas as perguntas básicas da pesquisa clínica, por ser um texto
introdutório. O mesmo raciocínio aqui empregado pode e deve ser empregado para as outras categorias
de perguntas nas pesquisas primárias e também nas pesquisas secundárias.
Observe as sentenças abaixo e perceba o que existe de comum entre elas:
•
A ultra-sonografia tem boa possibilidade de detectar a trombose venosa profunda?
•
A heparina de baixo peso molecular pode ser utilizada no tratamento da trombose venosa
profunda?
•
Qual a probabilidade de um paciente com trombose venosa profunda desenvolver a síndrome póstrombótica?
•
O que posso fazer para evitar a ocorrência de trombose venosa profunda em quem não a tem?
Cada uma destas sentenças identifica uma categoria de pergunta que sugem no dia-a-dia da prática
clínica. As categorias são: a) diagnóstico, tratamento, prognóstico e profilaxia. Porém, as perguntas
devem ser formuladas de modo claro, preciso, direto, objetivo e conciso, o que não aconteceu nos
exemplos anteriores. Para formular uma pergunta com essas características são necessários um
número de componentes mínimos que explicaremos a seguir.
20
Além da categoria da pergunta, outro aspecto importante é que cada uma das perguntas quer definir o
que é “melhor“ no dia-a-dia do doente, e não para entender mecanismos fisiopatológicos.
Componentes da pergunta
A pergunta clínica tem seus componentes que devem sempre ser explícitos quando queremos construir
uma pergunta bem formulada. Cada pergunta possui três itens básicos apresentados no quadro 1
(EBMWG, 1992; Oxman, 1993; Richardson, 1995; Handbook, 1997). Cada um destes componentes
sofre mudanças de acordo com a categoria da pergunta. Refazendo as perguntas iniciais, desta vez
explicitando estes componentes, teremos o que é mostrado no quadro 2.
Quadro 1. Componentes básicos da pergunta clínica
Componente
Situação clínica
Procedimentos
Desfechos clínicos
Descrição
Doente ou doença ou cenário clínico.
Intervenção ou exposição ou teste diagnóstico, e
ainda, se necessário, a descrição do grupo controle.
Variáveis a serem estudadas.
Definida a categoria da pergunta e seus componentes o passo seguinte é definir o tipo de estudo. Para
cada categoria de pergunta existe um tipo de estudo primário com desenho apropriado para respondê-la
adequadamente (Sackett, 1997). Isto não implica dizer que não podem ser utilizados outros tipos de
estudos, apenas que os tipos de estudos indicados no quadro 3, são os que possuem a propriedade de
apresentar um resultado com menor possibilidade de erro. Em outras palavras, a pergunta que é
respondida por um tipo de estudo apropriado tem uma confiança maior e melhor do que se ele for
respondido com outros tipos de estudo. No capítulo 3, existe uma descrição dos diversos tipos de
estudos, suas vantagens, desvantagens e limitações.
Quadro 2. Exemplos de perguntas clínicas e seus componentes.
Situação
clínica
Procedimento
Desfecho clínico
Doentes com
sinais clínicos de
TVP proximal
aguda...
... a ultra-sonografia
comparada à
plestimografia...
... é mais acurada para
detectar a TVP?
Doentes com TVP
proximal aguda...
... o tratamento inicial com
heparina de baixo peso
molecular comparada
com a heparina não
fracionada...
... reduz a mortalidade,
eventos tromboembólicos e
hemorragias? (É mais eficaz
e segura?)
Doentes com...
...TVP proximal aguda...
... qual a probabilidade do
desenvolvimento da
síndrome pós-trombótica?
(Qual o risco?)
Doentes de alto
risco de TVP...
... a heparina de baixo
... reduz a freqüência de
peso comparada com a
TVP? (É mais eficaz e
heparina não fracionada... segura?)
TVP = trombose venosa profunda.
Quadro 3. Relação entre a categoria e o tipo de estudo primário.
21
Categoria
Diagnóstico
Tratamento
Prognóstico
Prevenção
è
è
è
è
Tipo de estudo
Estudo de acurácia
Ensaio clínico randomizado
Estudo coorte
Ensaio clínico randomizado
O caminho é iniciado com a pergunta, segue-se uma série de itens: tipo de estudo, local onde será
realizado, a amostra a ser estudada, o procedimento ao qual será submetida a amostra, as variáveis a
serem estudadas, e o método estatístico a ser empregado. Cada um destes passos é orientado pela
pergunta na pesquisa, e eles são subdivididos de acordo com as necessidades. Cada um destes itens
funcionam como os elos de um corrente, todos tem que ser fortes o bastante, pois a força da corrente
vai depender do elo mais fraco. Assim é a validade de um estudo, nenhum item isoladamente pode
determinar a validade apenas, que o faz é o conjunto.
Plano de Intenção
De posse da pergunta, porque não colocá-la no papel? Aquilo que parece fácil e claro de entender podese revelar de difícil compreensão quando no formato escrito. Uma excelente forma de determinar qual o
nível de clareza que possui a idéia a ser desenvolvida é escrever de forma resumida aquilo que
pretendemos fazer.
A forma do plano de intenção deve ser uma folha única, por praticidade e para evitar a perda das folhas
grampeadas. O conteúdo do plano de intenção é apresentado no quadro 4 e um exemplo da forma final
é apresentado no quadro 5. Os itens foram adaptado das instruções de como fazer um resumo
estruturado (Haynes, 1990).
Este desafio deve ser vencido! E caso você consiga vencê-lo irá facilitar a adesão de outras pessoas a
sua idéia. Sua idéia estará no papel de forma clara e resumida, e permitirá que qualquer pessoa possa
ler e discutir baseando-se em algo concreto, podendo sugerir mudanças e aprimoramentos ao
planejamento e execução da pesquisa. Este texto é fundamental, pois se você consegue escrever
aquilo que sabe em uma página é porque você realmente sabe! O principal problema que pode ocorrer é
a dificuldade de expressar aquilo que quer em tão poucas palavras, porém isto pode ser resolvido
fazendo-se o aprimoramento em textos sucessivos até chegar a um ponto em que você acredite que
possui um texto claro, objetivo e sucinto numa única folha. Todo esse processo pode levar desde
algumas horas até mesmo semanas para sua elaboração. Porém, é o primeiro desafio que necessita
ser vencido.
Quadro 4. Itens do conteúdo do plano de intenção.
T í t u l o : deve ser preciso e conciso.
I d e n t i f i c a ç ã o : Coloque seu nome completo, endereço (postal, eletrônico), telefone, fax. E informações
sobre o arquivo: nome e data de impressão.
C o n t e x t o : uma breve descrição da relevância do tema.
O b j e t i v o : descrever aquilo que quer fazer e a hipótese a ser testada.
T i p o d e e s t u d o : o tipo de estudo que pretende utilizar.
L o c a l : onde será realizado o estudo.
A m o s t r a : qual será os situação clínica e como será avaliada. São os critérios de inclusão e exclusão.
Como é realizado o diagnóstico.
P r o c e d i m e n t o s : será a intervenção ou teste ou exposição ao qual os doentes serão
submetidos/expostos. Aqui se define o grupo experimental e controle, se necessário.
V a r i á v e i s : são os desfechos clínicos, aquilo que é usado para avaliar a intervenção/teste/exposição.
M é t o d o e s t a t í s t i c o : o tamanho da amostra e como será executada a análise estatística.
P a l a v r a s - c h a v e s : as palavras que serem utilizadas na busca de estudos nas bases de dados.
22
Com o plano de intenção na mão, existem dois caminhos: a) engavetar o plano, pois você ou seu
orientador acreditam que a pergunta já esta respondida adequadamente, ou por não terem o recursos
para executa-lo. b) seguir adiante, isto compreende fazer uma revisão da literatura para determinar se já
existe a resposta conclusiva na literatura, ou se a pergunta não foi respondida ainda adequadamente e
avaliar como outros autores tentaram respondê-la. A revisão da literatura pode ser detalhada no capítulo
6. Após a revisão da literatura, saber se teremos os instrumentos e procedimentos é fundamental, só
então é que iniciamos a redação do projeto de pesquisa. É no projeto de pesquisa o plano de intenção
passa a ter outro nome, ele será o resumo do projeto de pesquisa.
Considerações Finais
Formular bem a pergunta é uma habilidade fundamental para planejar uma pesquisa clínica. Suas
implicações no planejamento são tão importantes que merecem um bom investimento de tempo e de
raciocínio. E expressar a pergunta na forma de um plano de intenção (resumo estruturado) é um
componente indispensável no planejamento da pesquisa, que deve ser escrito antes do projeto de
pesquisa.
Quadro 5. Modelo de um plano de intenção.
Heparina de baixo peso molecular comparada à heparina não fracionada no tratamento
inicial da trombose venosa profunda/embolia pulmonar: ensaio clínico randomizado,
duplo-cego.
Aldemar Araújo C A S T R O .
pi_html_1.doc 12/04/1999; 04:45
Disciplina de Cirurgia Vascular do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de São Paulo. Rua Napoleão de
Barros, 715. 4 o andar. São Paulo - SP. 04024-900. Fone: (011)576-4070; Fax: (011)571-4781; E-mail:
[email protected]
Resumo
C o n t e x t o . A trombose venosa profunda embolia pulmonar apesar do tratamento inicial com a heparina não fracionada
apresenta 10% de complicações. Com o uso da heparina de baixo peso molecular, espera-se a redução destas
complicações. Diante deste cenário e da necessidade de avaliar o real benefício da HBPM é proposto este ensaio clínico.
O b j e t i v o . Avaliar a segurança e efetividade do tratamento da trombose venosa profunda (TVP) dos membros inferiores
e da embolia pulmonar (EP) com heparina de baixo peso molecular (HBPM) comparada com a heparina não fracionada
(HNF). A hipótese testada é que a HBPM é mais eficiente e segura.
T i p o d e e s t u d o . Estudo randomizado controlado, duplo-cego, com 12 meses de seguimento.
P a r t i c i p a n t e s . Doentes com TVP proximal sintomáticos e/ou EP sintomática, confirmados por exame complementar
objetivo.
I n t e r v e n ç ã o . GRUPO EXPERIMENTAL: HBPM, SC, dose fixa ajustada ao peso, por ao menos 7 dias, seguido de
Warfarin, 5 mg, VO, RNI 2 a 3, 6 meses. GRUPO CONTROLE: HNF, IV, contínua (TTPa), por ao menos 7 dias. Warfarin, VO
(RNI), 6 meses. Ambos os grupos iniciam o anticoagulante oral no quinto dia, sendo interrompido a heparinização quando
o RNI (2 a 3) for alcançados em dias sucessivos.
D e s f e c h o s c l í n i c o s . Mortalidade, embolia pulmonar, recorrência da TVP, complicações hemorrágicas maiores,
complicações hemorrágicas menores.
M é t o d o e s t a t í s t i c o . O Tamanho da amostra foi estimado em 578 doentes em cada grupo, considerando alfa 0,05,
beta 0,1, P1 0,1 e P2 0,05. A análise estatística será realizada com o teste do qui-quadrado, redução de risco absoluto e
relativo, o número necessário a tratar de cada variável estudada, calculando também o intervalo de confiança de 95% para
cada ponto estimado.
P a l a v r a s - c h a v e s . Embolia pulmonar, trombose venosa pronfunda, tromboembolismo pulmonar.
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Pontos importantes:
•
A pergunta da pesquisa é o primeiro e mais importante passo do planejamento da pesquisa, pois
norteia todos os demais passos.
•
Os componentes da pesquisa são três: a) situação clínica, b) procedimento (intervenção ou
exposição ou teste diagnóstico), c) desfecho clínico.
•
Para cada categoria de pergunta existe um tipo de estudo primário mais apropriado para respondêla.
•
O plano de intenção é o segundo dos cinco passos no planejamento da pesquisa: a) idéia brilhante
(pergunta de pesquisa), b) plano de intenção, c) revisão da literatura, d) teste de instrumentos e
procedimentos, e) projeto de pesquisa.
não existe.
Castro AA. A pergunta da pesquisa.
nenhum declarado.
Fonte de fomento:
nenhuma declarada.
Unidade de Ensaios Clínicos e Meta-análise
Rua Pedro de Toledo 598
04039-001 São Paulo – SP
Fone: (011) 575-2970. Facsímile: (011) 570-0469
URL: http://www.evidencias.com/aldemar
24
Capítulo 3
Principais Tipos de
Pesquisa Clínica
Introdução
A determinação do tipo de estudo a ser utilizado na pesquisa, esta em íntima relação com a categoria
da pergunta a ser respondida. Após a elaboração da pergunta a ser respondida (objetivo), a
determinação do tipo de estudo vem em seguida. Neste momento, devem ser consideradas as
vantagens e as desvantagens de cada tipo de estudo e a disponibilidade local para a realização destes.
Neste capítulo são descritos apenas os principais tipos de estudo que são utilizados na pesquisa
clínica.
Estudos Analíticos
Nos estudos analíticos, dois grupos são analisados - o de estudo e o controle - que são comparados
com o propósito de testar uma hipótese de associação. Os estudos analíticos podem ser de
intervenção, denominado de ensaio clínico, onde o investigador controla a exposição a determinado
fator nos dois grupos e analisa efeito de interesse. Esse tipo de estudo será visto detalhadamente no
capítulo 8. Os estudos analíticos pode ainda ser observacionais, onde o investigador apenas observa o
curso natural dos eventos, analisando a associação entre a exposição e a doença. Existem dois tipos
de estudos analíticos observacionais, os estudos coorte e os caso-controle.
Estudos Coorte
O termo coorte era utilizado na Roma antiga para denominar um grupo de soldados que marchavam
junto em uma batalha. Na epidemiologia clínica uma coorte significa um grupo de indivíduos seguidos
juntos através do tempo. Nesse tipo de estudo, o investigador seleciona um grupo de indivíduos
expostos e um grupo não expostos a determinado fator (variáveis preditivas), e acompanha-os
prospectivamente para comparar a incidência de doenças (ou taxa de mortalidade devido a doença) nos
dois grupos (figura 1). Se existir uma associação positiva entre a exposição e a doença, podemos
esperar que a proporção de indivíduos que desenvolvem a doença no grupo exposto (incidência no grupo
exposto) seja maior do que a proporção de indivíduos que desenvolvem a doença entre os não expostos
(incidência do grupo não exposto). Associações entre uma exposição e determinada doença são
descritas em termos de Risco Relativo (RR), que representa a razão entre a incidência no grupo
exposto e a incidência no grupo não exposto (tabela 1)
Figura 1. Estrutura do estudo coorte.
Sentido do estudo
Presente
Futuro
25
l Expostos
m Não expostos
? Doentes
? Não doentes
Tabela 1. Modelo do estudo coorte.
Exposição
Sim
Não
Doença
Presente
Ausente
a
b
c
d
a+b
c+d
a / (a + b) = incidência nos expostos
c / (c + d) = incidência nos não expostos
RR = a / (a + b)
c / (c + d)
Planejando um Estudo Coorte
Quando utilizar. O estudo coorte prospectivo é o melhor desenho para descrição acurada da
incidência e da história natural de uma condição. Muitas vezes é a única maneira de estabelecer a
seqüência temporal de uma exposição e a doença. Baixas concentrações séricas de vitamina A e E
nos pacientes com câncer, por exemplo, podem ser um efeito do câncer ao invés de sua causa. Para
termos certeza que as baixas concentrações de vitaminas realmente vem antes, é essencial medi-las
antes do câncer ser diagnosticado. Este estudo permite ainda ao investigador estudar numerosas
condições relacionadas a uma exposição (por exemplo, todas as conseqüências na saúde do fumo).
Selecionando a coorte. O aspecto fundamental do estudo coorte é definir o grupo de indivíduos no
início do trabalho. A característica essencial é que todos devem nessa etapa estarem livres da doença
em estudo, e para isso deve-se utilizar testes diagnósticos sensíveis para a seleção. Como em
qualquer estudo, eles devem ser selecionados na população apropriada para responder a pergunta da
pesquisa. Nenhum indivíduo pode ser incluído se ele não puder desenvolver a doença em questão, por
exemplo, em estudo sobre fatores de risco para câncer cervical, deve-se excluir todas mulheres
histerectomizadas. O tamanho da amostra deve conter número suficiente de pessoas para possibilitar a
análise dos resultados e preferencialmente ser uma amostra probabilística da população para quem a
pergunta da pesquisa é importante. Porém este tipo de amostra raramente é utilizada devida a
dificuldade operacional e alto custo.
Medindo a exposição. A qualidade dos resultados dependerão da qualidade das medidas da variável
preditiva. A separação entre expostos e não expostos deve ser realizada através de métodos confiáveis,
assim como a medida de variados graus de exposição. Algumas variáveis podem mudar durante o
estudo; as pessoas podem mudar seus hábitos de exercícios, por exemplo. Se uma variável pode
mudar, uma simples medida realizada no início da coorte pode ser menos acurada do que se for
medida repetida vezes durante o seguimento. No entanto retornos para medidas periódicas podem
tornar o estudo mais caro e difícil.
Acompanhamento e diagnóstico da doença. Um acompanhamento completo da coorte é
particularmente importante, pois mesmo uma pequena perda de participantes pode causar erros nas
medidas da real incidência da doença. A perda pode ser minimizada de diversas maneiras. No início do
estudo o investigador deve coletar todas informações possíveis, como nome, endereço, telefone,
referências de amigos e parentes que não vivem junto, e contatos periódicos ajudam a manter
atualizada as informações. O diagnóstico da condição em estudo deve ser realizado através de critérios
definidos e cego, ou seja, sem o conhecimento da condição de exposição.
Vantagens. O estudo prospectivo coorte é uma estratégia poderosa para definir a incidência e
investigar causas potenciais de uma condição, pois oferece ao investigador a oportunidade de medir
previamente, e com precisão, importantes variáveis preditivas. Isso pode ser particularmente importante
no estudo de certas variáveis, como atividade física, que são difíceis de serem medidas
retrospectivamente,
Desvantagens. Esse tipo de estudo tende a ser dispendioso na sua execução, e dependendo das
variáveis envolvidas, leva muito tempo para ser concluído. Não é adequado para o estudo de doenças
26
raras, pois necessitaria de uma coorte muito grande para ser seguida por longos períodos de tempo
afim de se observar o número de eventos suficientes para produzir resultados significantes.
Associações encontradas em estudos coorte podem, algumas vezes, serem enganosas se houver
interferência de variáveis confundidoras. Essas são variáveis que estão associadas tanto com a
exposição como também com a doença. Por exemplo, o fumo pode confundir a associação entre
exercício e doença coronariana; se os fumantes se exercitam menos que os não fumantes e também
tem maior incidência de doença coronariana, então a aparente associação entre menos exercício e a
maior incidência de doença coronariana pode na realidade ser devido a variável confundidora que é o
fumo.
Fontes de erros sistemáticos. VIÉS DE SELEÇÃO - ocorre quando não existe critérios de inclusão e
exclusão bem estabelecidos, e não é utilizado um método diagnóstico sensível, levando o investigador
a incluir indivíduos já doentes na coorte. VIÉS DE INFORMAÇÃO - a qualidade da informação obtida
durante o acompanhamento dos expostos e não expostos deve ser comparável. VIÉS DE
DIAGNÓSTICO - se a pessoa que determina se a doença está ou não presente conhece a que grupo
pertence o paciente, pode ocorrer um viés, devido a tendenciosidade do investigador dependendo da
pergunta de sua pesquisa.
Estudos coortes retrospectivos. A estrutura de um estudo coorte retrospectivo é essencialmente o
mesmo que o prospectivo: um grupo de indivíduos é acompanhado através do tempo com a medição de
variáveis preditivas potenciais no início e a avaliação da subsequente condição de interesse. A diferença
é que a formação da coorte, as medidas iniciais o acompanhamento e o diagnóstico final, tudo, ocorreu
no passado. Esse tipo de estudo somente é possível se são disponíveis dados adequados sobre
fatores de risco e diagnóstico dos indivíduos da coorte. Como os estudos prospectivos, coortes
retrospectivas podem estabelecer relações causais e estabelecer se a exposição precede a doença, e
são muito menos dispendiosas e mais rápidas. As desvantagens são que neste estudo o investigador
não tem controle sobre a natureza e qualidade das medidas realizadas da exposição. Os dados
existentes podem não incluir informações importantes, ou estas podem estar incompletas, imprecisas
ou medidas de maneira que não respondam a pergunta da pesquisa.
Figura 2. Estrutura do estudo coorte retropectivo.
Sentido do estudo
Passado
l Expostos
m Não expostos
Presente
Doentes
Não doentes
Estudos Caso-Controle
Para investigar as causas da maioria das doenças, os estudos coortes são caros e podem necessitar o
acompanhamento de milhares de indivíduos para identificar um fator de risco. Portanto, para doenças
pouco freqüentes é necessário escolher um grupo de referência, para que a prevalência da exposição
nos indivíduos com a doença (casos) seja comparada com a prevalência da exposição nos indivíduos
sem a doença (controles). A estrutura do estudo caso-controle é mostrada na figura 3. Enquanto os
estudos coortes começam com pessoas de risco e as segue através do tempo, os caso-controle são
retrospectivos; partem de indivíduos doentes ou não doentes, e então determina se há diferenças nos
fatores preditivos que possam explicar porque os casos ficaram doentes e os controles não. O ponto
vital deste tipo de estudo é o seu delineamento, pois pode oferecer grandes oportunidades de erros
sistemáticos.
Figura 3. Estrutura do estudo caso-controle.
Sentido do estudo
Passado
? Expostos
? Não Expostos
Presente
l Doentes
m Não Doentes
Delineando um estudo caso-controle. O estudo começa como sempre com uma pergunta. A seguir
o investigador especifica critérios de inclusão, para selecionar da população os indivíduos que tem a
doença (casos) e aqueles que não tem a doença (controles). A partir dessa amostra analisa-se e medese as variáveis preditivas, ou seja, os fatores de risco envolvidos na hipótese a ser testada. Já foi
demonstrado que a comparação da freqüência de exposição entre os casos e os controles oferece uma
27
medida de risco que conceitualmente e matematicamente similar ao risco relativo. Trata-se do cálculo
do Odds Ratio (OR) (tabela 2). Como pode ser visto, o odds ratio pode ser obtido pela divisão dos
produtos cruzados da tabela. Quando a freqüência de exposição e maior entre os casos, odds ratio
será maior que 1, indicando risco. Portanto quanto maior a associação entre a exposição e a doença,
maior será o odds ratio. Analogamente, se a freqüência de exposição for menor nos casos, o odds ratio
será menor que 1, indicando fator de proteção. O odds ratio se aproxima do risco relativo somente
quando a incidência da doença for pequena.
Tabela 2. Modelo do estudo caso-controle.
Doença
Exposição
Sim
Não
Presente
a
c
a+c
Ausente
b
d
b+d
odds de exposição entre os casos = [a / ( a + c)] / [c / ( a + c)]
odds de exposição entre os controles = [b / (b + d )] / [d / (b + d )]
OR = odds de exposição entre os casos / odds de exposição entre os controles
OR = [(a/c) / (b/d)] = ad / bc
Selecionando casos. Os casos devem ser selecionados a partir de critérios de inclusão
preestabelecidos, utilizando-se métodos diagnósticos sensíveis, devendo ser constituído de uma
amostra representativa de todos aqueles que preencherem esses critérios da população em estudo.
Devido à freqüente dificuldade de se obter dados populacionais, os casos muitas vezes são obtidos em
serviços, como hospitais e ambulatórios, o que pode prejudicar a generalização dos resultados, pois
estes estarão refletindo principalmente a população específica que procura o serviço. Outra importante
consideração é a utilização de casos incidentes (novos casos) ou prevalentes (casos já existentes) na
amostra do estudo. A melhor amostra seria aquela de casos incidentes, pois, nos casos prevalentes
estaremos estudando apenas os sobreviventes da doença. Mas, na maioria da doenças, a obtenção de
casos incidentes levaria longo período de tempo, enquanto que os casos prevalentes freqüentemente já
estão disponíveis para o estudo.
Selecionando os controles. A maior fonte potencial de erro sistemático nos estudos caso-controle
está na escolha dos controles, pois estes são selecionados pelos investigadores. A seleção dos
controles adequados é, portanto, o maior desafio do estudo. O conceito fundamental é que os controles
devem ser similares aos casos em todos os aspectos, a não ser ter a doença em questão. Isto inclui
que tanto casos como controle tenham tido a mesma chance de serem expostos às variáveis preditivas
em estudo. Existem várias estratégias para se obter o controle:
• Selecionar os controles da mesma maneira que os casos foram obtidos, ou seja, da população ou dos
pacientes de hospitais e ambulatórios. Quando a fonte dos casos foi pacientes hospitalizados, os
controles podem ser obtidos na comunidade a que atende o hospital, ou de doentes hospitalizados
por outras doenças.
• Utilizar o pareamento, para se assegurar que os casos e controles são comparáveis, ou seja, escolher
para cada caso, um controle com as mesmas características de idade, sexo, raça, nível social,
ocupação, ou qualquer outra variável que possa interferir na análise.
• Selecionar mais que um controle para cada caso, obtidos de maneiras diferentes (vizinhos, pacientes
do mesmo serviço, amostra populacional, etc.), pois se uma associação for consistente utilizando-se
vários tipos de controles, provavelmente essa associação realmente existe na população.
Medindo a exposição. Após selecionar casos e controles, o próximo desafio é medir de maneira
válida, a exposição anterior à instalação da doença. Nesse momento temos outra fonte potencial de
erro sistemático, o viés de memória (recall bias). Muitas das informações relacionadas a exposição
envolve a coleta de dados através de entrevistas, e as pessoas possuem variados graus de habilidade
de lembrar de informações. Além disso, pessoas doentes (casos) tendem normalmente a se lembrar de
possíveis exposições de maneira diferente dos não doentes. Para se evitar esses tipos de problema,
uma estratégia possível é a utilização de dados obtidos antes da pesquisa, como por exemplo fichas
médicas, ou a entrevista ser realizada com parentes ou amigos próximos. Outra medida a ser adotada
é obter-se a entrevista com investigador cego, ou seja, este desconhece a natureza da pergunta que
28
está sendo testada. Idealmente tanto o entrevistado quanto entrevistador deveriam ser “cegos”, porém
na prática isso freqüentemente torna-se difícil de se realizar.
Vantagens dos estudos caso-controle. Além de ser mais rápidos e baratos, para doenças raras ou
com longos períodos de latência entre a exposição e a doença, os estudos caso-controle são muito
mais eficientes que os outros desenhos, e, de fato, muitas vezes o única opção possível. A abordagem
retrospectiva e a oportunidade de examinar mais do que uma exposição para uma doença, faz destes
estudos úteis para a geração de hipóteses sobre causas de novas doenças.
Desvantagens dos estudos caso-controle. A informação obtida através de estudo caso-controle não
permite o cálculo de incidência ou prevalência da doença, porém, a maior desvantagem deste tipo de
pesquisa é a sua susceptibilidade a viés de seleção e a medida da exposição sendo realizada
retrospectivamente, como já descrito, está muito sujeito a erros.
Estudos Descritivos
Neste tipo de estudo são descritos a ocorrência de doenças segundo variáveis individuais (sexo, idade,
raça, ocupação, estilo de vida, consumo de alimento ou medicamentos), geográficas (países, clima,
área urbana e rural) e temporais (variações sazonais, tendências seculares). São importantes para
planejamento de políticas de saúde, para a geração de novas hipóteses, porém não estabelecem a
relação causal entre a exposição e o efeito, não testando hipóteses. Os principais estudos descritivos
são:
• Estudos Populacionais. Nos estudos populacionais, também denominados ecológicos, pesquisa-se
a ocorrência de doença entre diferentes populações, que apresentam diferentes graus de exposição a
determinado fator. São úteis para a formulação de novas hipóteses, mas requerem outros tipos de
estudo para se estabelecer a relação causal. Ex. St. Leger e col (1979) encontraram forte associação
negativa entre o consumo de vinho e as taxas de mortalidade por infarto do miocárdio em 28 países
desenvolvidos. O estudo levantou a hipótese que o álcool seja um fator de proteção contra doença
isquêmicas do miocárdio. A partir de então, outros estudos demonstraram que os níveis séricos de
lipoproteínas de alta densidade, um fator protetor para doenças cardiovasculares, são aumentados
pelo consumo de álcool.
• Relato de Caso. Um relato de caso é uma detalhada apresentação de um ou mais eventos clínicos
observados, sendo importante para a descrição de doenças raras. É uma rica fonte de idéias sobre a
freqüência, riscos, prognósticos e tratamento destas doenças, podendo levantar hipóteses, que
deverão ser testadas posteriormente. Alguns importantes achados foram primeiramente reconhecidos
através de relato de caso, como a síndrome alcoólica-fetal. Porém, como o relato de caso envolve um
grupo de pacientes pequeno e altamente selecionados, este tipo de estudo é particularmente sujeito a
erros sistemáticos.
• Séries de Casos. É um levantamento das características de um grupo de indivíduos com uma
determinada doença realizado num determinado ponto do tempo. Particularmente útil para delinear o
quadro clínico de doenças raras ou novas, e levantar novas hipóteses. Apresenta importantes
limitações, devido ao fato de apenas levantar hipóteses de relações causais, sem nunca poder testálas, pois tanto as variáveis preditivas (exposição) quanto a doença são medidas no mesmo ponto do
tempo, não permitindo, portanto, provar que a exposição ocorreu antes da doença. Além disso a
ausência de um grupo controle impossibilita testar adequadamente a associação observada.
Estudos Transversais
No estudo transversal, também denominado estudo de prevalência, a freqüência de uma ou várias
doenças são medidas através de levantamentos em uma população. São adequados para descrever as
variáveis e seu padrão de distribuição, e para levantar hipóteses de associações causais. É um dos
mais freqüentes tipo de estudo publicado na literatura médica, devida a maior facilidade de execução e
baixo custos. No entanto, como tanto a exposição quanto a doença são determinadas
simultaneamente, não é possível testar hipóteses com este tipo de estudo.
Delineando um estudo transversal. Após a elaboração da pergunta da pesquisa, o investigador deve
especificar a população a ser estudada e desenhar como será obtida a amostra desta população. Então
29
deve caracterizar o fenômeno que será estudado e definir de que maneira este serão medidas as
variáveis (Figura 1). A prevalência, estatística descritiva obtida do estudo transversal, é a proporção de
indivíduos que apresentam a doença em um ponto de tempo, e difere da incidência, estatística obtida
no estudo coorte, que é a proporção de indivíduos que adquirem a doença em um período de tempo. O
termo prevalência também pode ser utilizado para os fatores de risco e outras variáveis medidas. O
conhecimento da prevalência das doenças é importante para o planejamento de saúde, para alocação
de recursos e programas preventivos.
Figura 4. Modelo do estudo tranverso.
População
Fator de risco (+)
Doença (+)
Fator de risco (-)
Doença (+)
Legenda: + = presente, - = ausente,
Fator de risco (+)
Doença (-)
Fator de risco (-)
Doença (-)
população;
amostra.
Vantagens do estudo transversal. A maior vantagem dos estudos transversais é sua facilidade e
rapidez de execução, o que o torna relativamente mais barato que outros estudos, além de não
apresentar problemas de perdas no seguimento. É o único desenho que oferece a prevalência de
doenças e fatores de risco, e várias variáveis podem ser medidas em um único estudo. Ele pode ser
realizado como o primeiro passo para um estudo tipo coorte, oferecendo as características basais da
população e as primeiras hipóteses de relações causais.
Desvantagens do estudo transversal. As desvantagens são a já referida impossibilidade de se testar
uma hipótese de associação, por não estabelecer uma seqüência nos eventos observados, e o fato do
estudo transversal ser impraticável para doenças raras em indivíduos da população geral. Por exemplo,
um estudo sobre o câncer de estômago em homens de 45 a 59 anos de idade necessitaria de 10.000
indivíduos para se achar um único caso. Estudos de prevalência, também, estarão analisando apenas
os sobreviventes.
O tipo de estudo adequado depende da pergunta que necessita ser respondida. Para cada categoria de
pergunta (diagnóstico, prognóstico, tratamento) existe um melhor tipo de estudo para respondê-la. Ou
seja, o tipo de estudo com menor probabilidade de chegar a uma resposta errônea. Este é um dos itens
importantes para determinação da validade de um estudo.
Referências
Gordis, 1996.
Gordis L. Epidemiology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996.
Hulley, 1988.
Hulley SB, Cummings SR. Designing clinical research. Baltimore: Williams & Wilkins; 1988.
Kelsey, 1986.
Kelsey JL, Thompson WD, Evans AS. Methods in observational epidemiology. Oxford: Oxford University Press; 1986.
Schlesselman, 1982.
Schlesselman J.J. Case-control studies. Oxford: Oxford University Press, 1982.
Pontos importante:
•
30
Nos estudos analíticos, dois grupos o de estudo e o controle, são comparados com o propósito de
testar uma hipótese de associação. Os estudos analíticos podem ser de intervenção ou
observacionais.
•
•
•
O estudo coorte prospectivo é o melhor desenho para descrição acurada da incidência e da história
natural de uma condição.
Enquanto os estudos coortes começam com pessoas de risco e as segue através do tempo, os
caso-controle são retrospectivos; partem de indivíduos doentes ou não doentes, e então determina
se há diferenças nos fatores preditivos que possam explicar porque os casos ficaram doentes e os
controles não.
O tipo de estudo a ser selecionado depende da pergunta que necessita ser respondida. Para cada
categoria de pergunta (diagnóstico, prognóstico, tratamento) existe um melhor tipo de estudo para
respondê-la.
não existe.
Silva EMK. Principais tipos de pesquisa clínica.
nenhum declarado.
Fonte de fomento:
nenhuma declarada.
Rua Botucatu, 598
Fone: (011) 576-4125. Fac-símile: (011) 549-2290
31
Atallah AN. Estrutura Mínica do Projeto de Pesquisa Clínica
Capítulo 4
Avaliação Crítica da Literatura
Introdução
Avaliar criticamente, de maneira sistemática artigos da literatura é uma forma extremamente eficaz de
manter-se atualizado e desenvolver a capacidade crítica sobre a validade das conclusões dos estudos.
Quando os resultados são válidos, há menor possibilidade de se tomar decisões incorretas. Este tipo
de atividade expressa e capacita o desenvolvimento de projetos de pesquisa clínico, no que incluem o
protocolo, a condução do estudo, e a sua publicação. Sempre que possível serviços de assistência
médica e cursos de graduação e pós-graduação devem valer-se desta atividade em reuniões de revista.
Roteiro
a) Classifique a Revista sempre que possível. A linha editorial da mesma costuma ser de qualidade?
Ex.: - New England, Lancet, Kidney International, British Medical Journal, Lancet, Journal of The
American Medical Association?
Quais as características da Revista?
b) Objetivos da pesquisa.
Que grupo fez?
Os autores defiram claramente a(s) perguntas(s) a ser(em) respondida(s)?
Qual a população estudada?
Ela se assemelha com os pacientes aos quais você pretende aplicar os resultados?
c) Qual o tipo de estudo? O autor fez ou consultou uma revisão sistemática sobre o assunto antes de
iniciar o estudo?
(Ex.: suas vantagens, desvantagens e possíveis pontos fracos)
Descritivo e representativo? Prospectivo cohort? Casos e controles? Testes diagnósticos?
Retrospectivos? Clinical trial? Há randomização adequada. É impossível saber-se a alocação
terapêutica do próximo paciente?
d) Foi planejado previamente ou, revisão de pasta retrospectivo? Revisões retrospectivas de pastas
costumam gerar informações de má-qualidade.
e) Quem checou os diagnósticos dos eventos estava “cego” sobre os procedimentos e hipóteses? Se
a resposta é sim, aumenta a credibilidade dos dados.
f)
Quais os critérios de inclusão e exclusão? A amostra utilizada é representativa ou usa só casos
extremamente graves ou simples? O processo de amostragem permitiu que os casos fossem
representativos da população que você acha que deveria ter sido estudado?
g) Os critérios de exclusão afetam os resultados?
h) Há grupo controle?
i)
O modelo de estudo é o mais apropriado para responder a questão? (Vide capítulo sobre principais
desenhos de pesquisas clínicas, Capítulo 3).
j)
Quem coletou os dados? Como?
32
k) As definições dos critérios diagnósticos estão claras? Os eventos a serem seguidos foram
devidamente definidos?
l)
As definições das variáveis dependentes e independentes estão bem feitas, a ponto de deixarem
pouca margem a dúvidas e discussões.
m) Não há erros sistemáticos que atrapalham os resultados?
n) As observações são confiáveis e reproduzíveis?
o) Todos os achados são descritos? Os casos de desistências são descritos e explicou-se o que
houve com cada um deles?
p) As figuras e gráficos são suficientemente informativas?
q) Os cálculos estão corretos?
r)
Os resultados merecem análise estatística? Eles só merecerão se o desenho for adequado a
pergunta e a condução dos estudo teve boa qualidade.
s) Os testes estatísticos aplicados são apropriados para o caso?
t)
A interpretação estatística está correta? Há poder estatístico e intervalo de confiança descritos?
u) Os grupos estudados ficaram semelhantes após ter sido feita a randomização? Ex.: quanto à
idade, sexo, estágio da doença, etc.
v)
Há problemas de comparações múltiplas? Foram feitas correções estatísticas para comparações
múltiplas? A análise estatística do ensaio clínico foi por intenção de tratar?
w) Que conclusões restritas os resultados permitem?
Há conclusões que os dados obtidos no estudo não são suficientes para embasa-las?
x) A que tipo de população e em que condições as conclusões do trabalho podem ser aplicadas? Os
pacientes estudados e as condições do estudo são semelhantes aos seus pacientes e ao seu local
de trabalho?
y) As conclusões se combinam com o título e com o objetivo da pesquisa?
Como já disse Bill Stehim: Todos os estudos têm defeitos; o que importa saber é se esses defeitos
afetam ou não os resultados”.
z) O estudo era necessário?
O grande desafio atual desta era da informação é distinguir dos cerca de 2.000.000 de artigos
publicados anualmente nas áreaas médicas e biológicas, as informações que devem ser incorporadas
ao seu conhecimento e sua prática diária e aos seus projetos de pesquisa. A chega da internet facilita
a busca de informações, mas ao mesmo tempo expande o universo onde podemos nos perder. Neste
contexto o profissional da saúde vai se distinguir pela capacidade de discriminar as informações válidas
e úteis das inúteis. Esta próxima era, onde os currículos serão julgados pela relevância e qualidade das
publicações para a comunidade científica e para a sociedade e não pelo número de publicações e pelo
prestígio da revista que a veicula. Isso poderá ser um estímulo definitivo para o desenvolvimento de
sistemas de saúde mais efetivos e eficientes. A maneira de nos tornarmos menos dependentes de falso
paradigmas de interesses comerciais é aumentarmos nossa capacidade crítica.
Referências
eqrtqertqertq, 1899
ayrntrybwrytbwrtywbrybwtyubwtybrtyw r t y wr t y t yt y w ty wr
eqrtqertqertq, 1899
33
eqrtqertqertq, 1899
Pontos importante:
•
Avaliar criticamente, de maneira sistemática artigos da literatura é uma forma extremamente eficaz
de manter-se atualizado e desenvolver a capacidade crítica sobre a validade das conclusões dos
estudos.
•
O grande desafio atual desta era da informação é distinguir dos cerca de 2.000.000 de artigos
publicados anualmente nas áreaas médicas e biológicas, as informações que devem ser
incorporadas ao seu conhecimento e sua prática diária e aos seus projetos de pesquisa.
não existe.
Atallah AN. Avaliação crítica da literatura.
nenhum declarado.
Fonte de fomento:
nenhuma declarada.
Fone: (011) 575-2970. Fac-símile: (011) 570-0469
34
Capítulo 5
Utilidade e Avaliação Crítica dos
Testes Diagnósticos
Introdução
Ao se pedir a dosagem de um exame para a função renal de uma paciente ou ao receber o resultado da
sorologia para detecção do vírus da AIDS, é preciso ter em mente alguns conceitos e as características
dos testes solicitados. Conceitos que se mostram muito úteis e progressivamente se incorporam à
prática e à pesquisa médica são os de sensibilidade do teste, valor preditivo positivo, valor preditivo
negativo, especificidade e acurácia ou seja, conceitos que descrevem a real utilidade dos testes
diagnósticos.
O objetivo deste capítulo é tornar o leitor mais familiarizado com esses conceitos, sobre os
determinantes das decisões e sua utilidade, para que possa interpretar melhor o significado dos testes
diagnósticos.
Características dos testes diagnósticos
Se o resultado do teste é positivo, qual a probabilidade do paciente ter a doença? A probabilidade de ter
a doença é expressa no valor preditivo positivo do teste. E se o teste é negativo, qual a probabilidade
do paciente não ter a doença? A probabilidade do paciente não ter a doença exprime o conceito de
valor preditivo negativo do teste.
Se aplicarmos o teste em n indivíduos com doença, quantos por cento terão o teste positivo? Essa
resposta é dada pela sensibilidade do teste.
A probabilidade do teste dar negativo, quando aplicado em pacientes que, sabidamente, não têm a
doença em questão, chama-se especificidade do teste. Assim, a sensibilidade do teste representa sua
capacidade de dar positivo em indivíduos que têm a doença, e a especificidade está ligada à
probabilidade de dar negativo em indivíduos normais.
A freqüência com que o teste acerta tanto em relação àqueles que têm a doença (teste positivo e
doença presente) quanto àqueles que não têm a doença (teste negativo e doença realmente ausente),
chama-se acurácia ou eficiência do teste.
Tanto para descrever um novo teste ou uma nova aplicação de um método diagnóstico, quanto para ler
e avaliar criticamente artigos que propõem novos métodos diagnósticos, é necessário ter esses
conceitos claros em mente. A dedução matemática destes índices é também bastante simples, como
veremos adiante.
Suponhamos que se tenha descoberto um novo teste para o diagnóstico de pré-eclâmpsia. Para se
avaliar as características do teste não basta descrever a freqüência com que o teste dá positivo no
grupo de pacientes com a doença, quando comparado com pacientes que não têm a doença; é preciso
descrever e calcular a sensibilidade, a especificidade, os valores preditivos positivos e negativos e a
acurácia do teste. Para se chegar a eles é preciso que se definam:
a) o limite superior de normalidade do teste, acima do qual ele será considerado positivo (cut off point
ou ponto de corte).
35
b) o método diagnóstico padrão (gold standard) que dará o maior grau de certeza de qual o indivíduo
classificado como doente, realmente tem a doença. Por exemplo, para se ter certeza de que um
indivíduo com o teste enzimático para o HIV positivo tem realmente “AIDS”, você tem que confirmar
com um padrão (gold standard), como a cultura do vírus ou o Western-blot, por exemplo, para
garantir que a doença está de fato presente, ou utilizar o quadro clínico como fator diagnóstico e aí a
validade dos seus resultados poderá ser aceita ou não pelos leitores e editores do seu artigo.
Quanto mais seguro for o seu padrão diagnóstico, maior será a aceitação do artigo. No caso da préeclâmpsia é a mesma coisa, há de se definir pré-eclâmpsia de maneira convincente, o que
freqüentemente é difícil.
Bem, a partir do momento que você tem definido quando o teste é considerado positivo ou negativo
(limite de normalidade) e qual é o seu padrão diagnóstico, pode-se então fazer uma tabela 2 por 2 e
calcular as características do teste a partir da sua aplicação em indivíduos sabidamente com e
sabidamente sem a doença.
Pré-eclâmpsia
presente
ausente
Teste
+
A
C
ex:
proteinúria
-
B
D
Observa-se que nesta tabela 2x2, A representa o número de cada caso onde o teste é positivo e a
doença está realmente presente, portanto A é o número de verdadeiros positivos. B representa o
número de casos onde o teste é negativo e a doença está presente, portanto B é o número de falsos
negativos. C representa o número de casos em que o teste é positivo e a doença está ausente,
portanto, C é o número de falsos positivos. D representa o número de verdadeiros negativos.
A sensibilidade do teste, probabilidade do teste ser positivo quando a doença está presente, é definida
por:
a
a+b
A especificidade do teste, probabilidade do teste ser negativo quando aplicado em indivíduos que não
apresentam a doença, é igual a:
d
c+d
O valor preditivo positivo do teste, ou seja, probabilidade do indivíduo realmente ter a doença quando o
teste dá positivo, é igual a:
a
a+c
O valor preditivo negativo do teste, probabilidade de não ter a doença quando o teste é negativo, será
dado por:
d
d+b
36
A eficiência ou a acurácia do teste, probabilidade dele acertar quer quando positivo, quer quando
negativo, é dado por:
a+d
a+b+c+d
É importante observar que a sensibilidade e a especificidade de um teste são características próprias
do mesmo e não variam com a prevalência da doença na população em estudo; por outro lado, o valor
preditivo positivo depende da prevalência da doença na população em estudo. Por exemplo, quando o
teste HIV é positivo em indivíduos com toxicomania, a probabilidade do indivíduo ter a doença (AIDS) é
maior do que quando o teste é positivo em um indivíduo escolhido ao acaso na população geral
(portanto, com menor probabilidade de pertencer a um grupo de risco). O mesmo ocorre para o valor
preditivo de testes para fetos de alto risco. Se forem aplicados apenas para gestantes de alto risco o
valor preditivo será alto, porém quando aplicados em gestantes de baixo risco o método pode ser pouco
útil.
E como definir o limite de normalidade de um teste?
O teste é um instrumento diagnóstico e o limite de normalidade depende muito de para que se quer
usar o teste.
Se se quiser detectar todos os indivíduos com uma determinada doença na população, sem perder
nenhum, isto significa que se quer que o teste tenha sensibilidade alta e para que a sua sensibilidade
aumente, basta baixar o limite de normalidade. Esta situação se apresenta quando a doença a ser
diagnosticada é grave e a perda do diagnóstico de um caso pode acarretar graves conseqüências para o
paciente e para a sociedade.
São bons exemplos clínicos os casos da meningite purulenta e da AIDS, nos quais é fundamental que
o teste dê positivo em praticamente 100% dos indivíduos com a doença. Nesta situação, é preferível ter
falsos positivos a falsos negativos; então, baixa-se o limite de normalidade. Isto leva a algumas
conseqüências: a primeira é o aumento da sensibilidade do teste; a segunda é o aumento do número
de indivíduos com teste positivo, porém, sem a doença (falso positivo) e a terceira, uma diminuição do
percentual de indivíduos normais que têm o teste negativo, portanto, diminuição da especificidade do
teste. É, assim, impossível aumentar a sensibilidade sem baixar a especificidade de um mesmo teste.
Agora, suponhamos que se queira diagnosticar indivíduos diabéticos na população geral através de um
teste de glicemia de jejum. Se utilizarmos como limite de normalidade 90 mg/dl, um determinado
número de indivíduos terá o teste considerado positivo e será rotulado como diabéticos; por outro lado,
se elevarmos o limite de normalidade para 125 mg/dl, estar-se-á diminuindo a sensibilidade e
aumentando a especificidade do teste; assim, o número de indivíduos rotulados como diabético será
menor. Poder-se-á deixar de fazer o diagnóstico em alguns pacientes que têm a doença (falso
negativo), mas isso é um erro que se pode dispor a pagar diante dos custos provavelmente maiores de
um número alto de casos falsos positivos que se teria com o limite de normalidade de 90 mg/dl Em
outros termos, utilizando-se o limite de normalidade maior do que 90 mg/dl, as conseqüências para os
pacientes e para a sociedade não seriam lá muito relevantes.
Estes conceitos todos têm também aplicação nos levantamentos epidemiológicos das doenças.
Suponhamos que se queira saber a prevalência de hipertensão arterial em uma determinada população.
Ao aferir a pressão arterial dos indivíduos, supondo-se que os principais fatores de erro tenham sido
afastados pelo método empregado, a medida da pressão arterial como método diagnóstico terá sua
sensibilidade, especificidade e percentual de falsos positivos e negativos como qualquer teste
diagnóstico.
Levando-se isso em consideração, podemos afirmar que existirão duas prevalências da doença: uma
calculada simplesmente através dos dados obtidos e pelo percentual dos indivíduos com pressão maior
do que o que se considerou normal e a outra que leva em consideração a probabilidade de falsos
positivos, falsos negativos, sensibilidade e acurácia.
A prevalência aferida inicialmente terá, então, um componente que depende da capacidade do teste
identificar os indivíduos doentes dentro do total dos realmente doentes (sensibilidade do teste) e haverá
37
um outro componente dos falsos positivos identificados como doentes devido às características do
teste, quando na realidade são normais.
Assim, a prevalência aferida será:
P real x sensibilidade + (1 - P) x (1 - especificidade).
Veja que (1 - P) é a proporção de indivíduos realmente sem a doença da amostra e (1 - especificidade)
representa o número de falsos positivos, ou seja, a proporção de indivíduos normais que têm o teste
positivo. Desta forma, isolando Pr na fórmula temos:
P af. + (especificidade - 1)
Pr =
sensibilidade + (especificidade - 1)
Pr = Prevalência Real ou corrigida
P af. = Prevalência aferida
Não é praticamente possível qualquer teste ter sensibilidade de 100% e especificidade de 100%
simultaneamente para um mesmo limite de normalidade (cut off point).
Outra lição destes conceitos é que todo teste diagnóstico pode ter falsos positivos e falsos negativos,
independente de eventuais erros laboratoriais. Se se quiser mais sensibilidade do teste, há que se
suportar uma menor especificidade do mesmo e, conseqüentemente, um maior número de indivíduos
normais terá o teste falsamente positivo. Um bom exemplo desta situação é a pesquisa, pelo método
enzimático, do anti-HIV. Dadas as graves conseqüências, tanto sociais quanto para o paciente,
decorrentes de eventual erro diagnóstico, o limite de normalidade é rebaixado e o número de falsos
positivos acaba sendo alto, mas, em compensação, praticamente 100% dos indivíduos com a doença
têm o teste positivo e não escapam ao diagnóstico. Outra ilação pertinente a retirar destes conceitos é
o problema dos testes múltiplos.
Suponha que a especificidade de qualquer teste aplicado seja 90%, portanto, 10% dos indivíduos
normais terão o teste falsamente positivo.
Quando fazem dois testes com a mesma característica, a probabilidade de um indivíduo normal ser
classificado como normal é de 0,90 x 0,90 = 0,81 ou 81%; para três testes é de 72%. Quando são
realizados 20 testes com esta característica, a probabilidade de um indivíduo ser rotulado como normal
é de 34% ou de 66% de ser classificado pelo teste como anormal.
A probabilidade do indivíduo realmente ter a doença quando o teste for positivo (valor preditivo positivo)
depende da prevalência da doença no grupo ao qual o indivíduo pertence. Quanto maior a prevalência,
maior o preditivo do teste.
Portanto, ao se atender um paciente, à medida que se obtêm dados da história e do exame físico, está
se colocando o indivíduo (com os dados positivos) em grupos subseqüentes nos quais a probabilidade
de o mesmo ter uma determinada doença (prevalência) aumenta progressivamente. E, finalmente, ao
se pedir um teste complementar, ele terá um valor preditivo maior do que se pedido de rotina para um
paciente qualquer. O valor preditivo será, portanto, proporcional à competência e à atenção com que a
avaliação clínica foi feita pela anamnese e pelo exame físico. Os exames pedidos apenas de rotina têm
valor preditivo positivo menor e maior incidência de resultados falsos-positivos, acarretando prejuízos.
Em obstetrícia é muito comum surgirem novos testes diagnósticos para substituírem os exames
tradicionais. Nestes casos é necessário que os autores que propõem um novo teste descrevam as
características da população estudada se são pacientes de Centro de Saúde, de hospitais terciários,
de alto risco etc., e os compare aplicando simultaneamente o novo teste e o tradicional nos mesmos
pacientes e façam uma Receiving Operating Characteristic Curve (ROC), que se obtém calculando as
sensibilidades e as especificidades do teste à medida que se variam os pontos de corte.
O teste que tiver significantemente maior sensibilidade (capacidade de identificar verdadeiros positivos)
e maior especificidade (menor proporção de falsos positivos) será considerado o melhor teste.
A fluxometria doppler para avaliação do desenvolvimento fetal, por exemplo, precisa ser comparada
com a medição da evolução da altura uterina. Porque se aplicada apenas em gestantes de alto risco,
38
sem comparar seu desempenho com outros métodos diagnósticos, ficará sempre sujeita a discussão
como qualquer outro teste diagnóstico.
Uma outra maneira de testar a utilidade de um teste diagnóstico é incorporá-lo à rotina em estudo
controlado randomizado, onde um grupo controle recebe o atendimento tradicional e o grupo em estudo
recebe a mesma abordagem tradicional à qual é incorporado o novo teste diagnóstico. Se o novo teste é
útil, a proporção de eventos indesejáveis deve diminuir neste grupo, quando comparado com o controle.
Neste sentido, a doppler fluxometria foi considerada útil para redução de mortalidade fetal em gestação
de alto risco e lhe deu sustentação para uso na prática.
Qualquer texto sobre testes diagnósticos, para merecer a sua consideração deve descrever claramente
as características do teste acima referidas. Não encontrando estas informações, procure uma outra
fonte que as tenha.
Referências
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Haynes, 1981.
Haynes RB. How to read clinical journals: II. To learn about diagnostic test. Can Med Assoc J 1981;124:703-710.
Pontos importante:
•
O valor preditivo será, portanto, proporcional à competência e à atenção com que a avaliação clínica
foi feita pela anamnese e pelo exame físico.
•
Todo teste diagnóstico pode ter falsos positivos e falsos negativos, independente de eventuais erros
laboratoriais.
Esta capítulo compreende um versão atualizada e revisada publicada como: Atallah AN. Avaliaçäo crítica dos testes
diagnósticos e suas aplicaçoes. Rev Bras Patol Clin 1989;25(2):60-3.
Fontes de Fomento:
Nenhuma declarada.
Conflito de Interesse:
Nenhum declarado.
Atallah AN. Avaliação crítica da literatura.
Fac-símile: 011 5575 2970
39
Atallah AN. Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica
Capítulo 6
Revisão Sistemática da Literatura
e Metanálise
a melhor forma de evidência
para tomada de decisão em saúde
e a maneira mais rápida de atualização terapêutica
Introdução
A revisão sistemática da literatura constitui um tipo de estudo de integra os resultados de estudos
primários. Embora possa ser aplicada em várias áreas da Medicina ou Biologia, a revisão sistemática é
mais freqüentemente utilizada para se obter provas científicas de intervenções na saúde. Porém além
das intervenções, a revisão sistemática e a metanálise também podem ser utilizadas para diagnóstico,
prognóstico.
Os colegas médicos precisam urgentemente familiarizarem-se com este assunto, porque já existem
centenas de revisões prontas a sua disposição. A publicação do “Effective Care in Pregnancy and
Childbirth”, considerada o divisor de águas da obstetrícia moderna já inclui centenas de revisões
sistemáticas para auxiliar as decisões clínicas dos obstetras, neonatologistas e pacientes.
Com o intuito de evitar duplicação de esforços, o Dr. Iain Chalmers, em 1992 (Oxford - Reino Unido),
criou a Colaboração Cochrane, cujo objetivo é realizar, auxiliar e disseminar revisões sistemáticas de
intervenções em saúde. A Colaboração Cochrane (http://hiru.mcmaster.ca/cochrane) possui centros em
vários países do primeiro mundo, unindo força e competência para que as decisões médicas sejam
baseadas nas melhores evidências científicas disponíveis. Em 31 de outubro de 1997 foi fundado o
Centro Cochrane do Brasil na Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina que é o
primeiro a ser credenciado em um pais em desenvolvimento. Todo o trabalho da Colaboração Cochrane
tem sido voluntário e sem fins lucrativos.
A Colaboração Cochrane e os Centros Cochrane realizam revisões sistemáticas, auxiliam os
interessados a realizá-las e divulgam resultados de revisões sistemáticas. Uma das formas mais
requintadas de divulgação é a “Cochrane Library”, publicação eletrônica editado pela UpDate Software e
que contém revisões sistemáticas prontas, revisões em andamento e um vastíssimo banco de dados de
160 mil ensaios clínicos sobre diversos assuntos, atualizados a cada três meses que estão à
disposição dos médicos preocupados em encontrar evidências para sustentarem cientificamente suas
condutas. Os resumos das revisões encontram-se disponíveis no website do Centro Cochrane do Brasil
(www.epm.br/cochrane).
Em virtude do grande impacto provocado tanto na prática médica, quanto nas políticas de saúde e nas
definições de prioridades em pesquisas clínicas, o trabalho da Colaboração Cochrane tem sido
considerado o correspondente clínico do Projeto Genoma (Naylor, 1994).
40
Roteiro
O profissional de saúde interessado em saber se um tratamento é melhor do que outro deve sempre
iniciar sua pesquisa na literatura por uma revisão sistemática já realizada e, se não encontrá-la,
realizá-la quando for possível.
Ao realizar este roteiro, ele encontrará diversas possibilidades que requerem diferentes reações:
a) se uma revisão sistemática bem realizada já existe e oferece evidências, confirmando qual é o
melhor tratamento, o pesquisador pode decidir baseando-se nessa revisão.
b) se não existe a revisão sistemática, porém ensaios clínicos controlados sobre o assunto existem, e
os resultados são inconsistentes, uma revisão sistemática deve ser realizada. Ao final dessa revisão
sistemática, faz-se a metanálise, que é o resumo estatístico dos dados dos ensaios clínicos.
Essa metanálise levará a resultados finais que podem ser estatisticamente significante - a favor ou
contra determinado tratamento - ou serem inconclusivos. Se os resultados forem inconclusivos, ou se
não forem constatadas diferenças estatísticas entre os tratamentos, existem duas possibilidades:
a) um tratamento realmente não é melhor do que o outro. Neste caso o número total de pacientes
estudados deve constituir amostragem suficiente, para dar poder estatístico que permita a detecção
de efeitos clinicamente relevantes.
b) o número de casos ou de eventos nos grupos estudados é insuficiente para responder a questão.
Nesta circunstância, mais ensaios clínicos são necessários e devem ser apoiados.
Não é raro que, após exaustiva procura na literatura médica, não se encontre qualquer ensaio clínico
para dar suporte a uma determinada terapia, que vem sendo utilizada na prática há décadas, às vezes,
há milênios. Portanto, nesta situação não há dados suficientes para a realização de uma metanálise
(não há dados para se agrupar) e o resultado será uma revisão sistemática, sem metanálise, não
havendo então evidências para orientar a decisão médica.
Nessa situação, o pesquisador, apesar de frustado, deve sentir-se estimulado pela descoberta de uma
rica nova linha de pesquisa, campo para a realização de ensaios clínicos na área. Esta conclusão
aparente banal, situa o problema e esclarece a situação para que pesquisadores e agências
financiadoras de pesquisa possam embasar suas decisões.
As revisões sistemáticas permitem ao pesquisador, de uma maneira efetiva, distinguir um tratamento
eficiente daquele que não o é, resolver controvérsias em tratamentos, e determinar terapêuticas que
devem ser implementadas. Como já dissemos, elas também identificam áreas nas quais são
necessárias realizações de ensaios clínicos controlados, sendo um ponto de referência cientificamente
fundamentado para decisão sobre assistência médica e pesquisa. Por esses motivos, nos países
desenvolvidos as atividades do Colaboração Cochrane cooperam com os Ministérios da Saúde,
agências de fomento à pesquisa, a Organização Mundial de Saúde e as Sociedades Médicas
Européias.
Por outro lado, para o pesquisador que não quer fazer uma revisão de maneira sistemática, de maneira
adequada, a outra opção é fazê-la à moda antiga, sem sistematização, a revisão narrativa-discursiva.
Essa revisão poderá ser, e provavelmente o será, incompleta, não reprodutível, imprecisa e, portanto,
cientificamente inconclusiva. Outra alternativa ao fazer uma revisão sistemática é desenvolver e conduzir
um grande ensaio clínico, que custa mais tempo e recursos para ser completado.
Passo a passo
O preparo de uma revisão sistemática deve ser iniciado com o desenvolvimento do projeto. No projeto
deve conter uma descrição detalhada e clara dos sete passos (Handbook, 1997):
a) formulação da pergunta - questões mal formuladas levam decisões obscuras sobre o que deve ou
não ser incluído na revisão. Assim uma pergunta bem formulada, onde são definidos os
pacientes/doença e a intervenção é o passo inicial na realização da revisão sistemática.
b) localização e seleção dos estudos - não existe um única fonte de busca de estudos. Para identificar
todos os estudos relevantes teremos utilizar as bases de dados eletrônicas (Medline, Embase,
Lilacs, Cochrane Controlled Trials Database), verificar as referências bibliográficas dos estudos
relevantes, solicitar estudos colegas, e pesquisar manualmente algumas revistas e anais de
41
congressos. Para cada uma das fontes utilizadas deve ser detalhando o método que foi utilizado.
c) avaliação crítica dos estudos - são critérios para determinar a validade dos estudos selecionados e
qual a probabilidade de suas conclusões estarem baseadas em dados viciados. Com a avaliação
crítica determinamos quais serão os estudos válidos que irão ser utilizados na revisão; e os que não
preenchem os critérios de validade são citados e explicado o porquê.
d) coleta de dados - todas as variáveis estudadas devem ser observadas nos estudos e resumidas,
além das características do método, dos participantes e dos desfechos clínicos, que permitirão
determinar a possibilidade de comparar ou não os estudos selecionados. Algumas vezes será
necessário entrar em contato com o autor do estudos para pedir-lhe informações mais detalhadas.
e) análise e apresentação dos dados - baseado na semelhança entre os estudos eles serão agrupados
para a meta-análise. Cada um desses agrupamentos deverão ser preestabelecidos no projeto, assim
como a forma de apresentação gráfica e numérica, para facilitar o entendimento do leitor.
f) interpretação dos dados - é determinada a força da evidência encontrada, a aplicabilidade dos
resultados, informações sobre custo e a prática corrente que sejam relevantes e determinar
claramente os limites entre os benefícios e os riscos.
g) melhora e atualização da revisão - uma vez publicada a revisão sofrerá críticas e sugestões que
devem ser incorporadas as edições subseqüentes, caracterizando uma publicação viva, e ainda ser
atualizada cada vez que surja novos estudos sobre o tema.
Cada um destas etapas são detalhadas no curso para preparação de um projeto de revisão sistemática
oferecido pela Centro Cochrane do Brasil (http://www.epm.br/cochrane), que sintetiza didaticamente o
entendimento do conteúdo do Cochrane Handbook .
Interpretando a metanálise
A figura a seguir é um exemplo fictício do gráfico resultante de uma revisão sistemática com
metanálise, e é a maneira mais prática de se apresentar e ler uma metanálise. Cada linha horizontal
representa o intervalo de confiança de um ensaio clínico que passou pelos critérios de validade, que são
ordenados de cima para baixo.
O intervalo de confiança é o intervalo no qual as proporções de eventos (mortes por exemplo) seriam
verificadas em 95% das vezes, se o mesmo estudo fosse repetido 100 vezes. Assim, a verificação dos
limites inferior e superior do intervalo de confiança permite determinar o benefício máximo e mínimo de
uma intervenção comparada com a outra. Portanto, a linha horizontal representa o efeito do tratamento.
O gráfico é dividido por uma linha vertical que marca o efeito nulo, ou seja, o odds ratio ou o risco
relativo é igual a 1. Se a divisão das proporções dos eventos - ponto estimado - no grupo controle e
tratado for igual a 1, ou o resultado das diferenças nas proporções - ponto estimado - dos eventos nos
dois grupos for igual a zero, significa que o efeito do tratamento foi igual nos grupos tratado e controle.
À esquerda do eixo vertical estão os resultados que apresentaram uma redução do risco devido ao novo
tratamento, ou um efeito benéfico do tratamento em relação ao grupo controle. À direita estão os
resultados que significam um aumento de risco decorrente do tratamento, o que quer dizer que o grupo
placebo ou controle obteve melhores resultados do que o grupo submetido ao novo tratamento.
Quando essa linha cruza a linha vertical, significa que o resultado não é estatisticamente significante,
em outras palavras, o acaso pode ser responsável pela diferença encontrada. Sempre que o Intervalo de
confiança de 95% não ultrapassa a linha vertical o valor de P é menor que 0,05. Além disso, sabe-se
que quanto maior o tamanho da amostra e a quantidade de eventos, menor é o intervalo de confiança.
Para transformar os valores de odds ratio e risco relativo em porcentagem, é necessário subtrair o valor
de 1, este novo valor é chamado de Redução de Risco Relativo (RRR). Por exemplo, um risco relativo
de 0,60 é igual a uma redução de risco relativo de 0,40 ou 40%; um risco relativo de 1,15 é igual a um
RRR de 0,15 ou 15%. Esta redução está relacionado com o grupo onde esta situado o valor.
42
Figura 1. Desenho esquemático de uma metanálise com três estudos.
Na figura, a linha A representa o resultado de um tratamento no qual o efeito não foi estatisticamente
significante (P > 0,05), porém mostra uma tendência de redução do risco no grupo submetido ao novo
tratamento. O ponto assinalado na reta - ponto estimado - representa uma redução de 38% no número
de eventos. Observando os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% do ponto
estimado temos 65% a 25%. Que indica que o benefício pode ser 65% a favor do tratamento, ou 25% a
favor do grupo controle. Ou seja, com este estudo não foi possível determinar o melhor tratamento, em
outras palavras, o estudo não teve tamanho suficiente de amostra para detectar a diferença - poder
estatístico.
A linha B representa o resultado de um estudo com uma redução de 50% na proporção de eventos no
grupo tratado, estatisticamente significante, pois, o intervalo de confiança de 95% não cruza a linha
vertical, conseqüentemente, não inclui o 1. Observando o intervalo de confiança de 95% do ponto
estimado teremos 63% a 34%; ele esta todo a favor do tratamento. Isto indica que benefício máximo é
de 75% e mínimo de 25%. Caso o benefício mínimo de 25% seja clinicamente relevante, o estudo
descarta a possibilidade de benefício do grupo controle e mesmo de uma semelhança entre os grupos,
ou seja, é um experimento definitivo, teve tamanho de amostra suficiente para detectar uma diferença
clinicamente relevante.
Vamos supor, que neste mesmo estudo o limite superior do intervalo de confiança fosse um odds ratio
de 0,99, ou seja, um RRR de 0,01 ou 1%; se considerarmos que esta redução não é clinicamente
relevante, e realmente não é, apesar do haver uma diferença estatisticamente significante, o estudo não
detectou uma diferença relevante, ou seja, o tamanho da amostra é insuficiente.
Você já deve ter notado que a redução de 20% pode ter um grande impacto quanto as proporções dos
eventos são grandes, por exemplo uma redução de 50% para 40%; porém quando as proporções de
eventos são pequenas o impacto não é tão grande, por exemplo de 10% para 9%. Portanto um dos
componente para avaliar o impacto do tratamento é a freqüência que os eventos ocorre em outras
palavras, quanto mais freqüente mais importante.
Uma outra forma de determinar o significado clínico do estudo é converter os valores dos limites do
intervalo de confiança para sabermos quantos doentes devem ser tratados para evitarmos um evento
desfavorável. Por exemplo, se você tiver num mesmo estudo uma proporção de 10% (100/1000) de
eventos no grupo controle e 7% (70/1000) no grupo experimental, a diferença entre as proporções será
de 3%, este valor é o ponto estimado, também chamado de Redução de Risco Absoluto (RRA).
Observando o intervalo de confiança, 0,5% a 5,4%, percebemos a variação que pode ocorrer. Ainda
assim, a sua interpretação não é direta. Porém se expressamos estes valores através de sua reciproca
(1/0,03 = 34) descrevemos o número necessário de paciente a serem tratados para prevenir um evento.
43
Para o intervalo de confiança encontramos os valores de 2 a 19 (1/0,5 = 2 e 1/0,054 = 19). De posse
destes valores e da freqüência da doença é que determinamos, em última análise, a importância clínica
do resultado.
A linha C representa os resultados de um estudo em que o tratamento aumentou 22% a proporção do
evento adverso, entretanto, o resultado não foi estatisticamente significante. Observando o intervalo de
confiança ocorre, oposto do estudo A, uma tendência de 22% a favor do controle, e através do intervalo
de confiança de 95%, um resultado 80% a favor do controle e 18% a favor do tratamento. Assim, este
estudo não descarta a possibilidade do tratamento experimental ser melhor que o controle, não teve
tamanho de amostra suficiente.
O total representa a somatória dos resultados dos três estudos: houve aproximadamente 24% de
redução na proporção dos eventos no grupo tratado (efeito benéfico) que se verificou ser
estatisticamente significante, indicando um benefício máximo de 46% e um benefício mínimo de 18%.
A linha do total sintetiza então, a resultante dos três estudos, que por serem homogêneos e de boa
qualidade, foram incluídos na metanálise.
Em resumo, sempre que temos um estudo que não é significante, a observação dos limites do intervalo
de confiança permite determinar o benefício mínimo e máximo de um tratamento em relação ao outro.
Quando o estudo é significante, a observação dos limites do intervalo de confiança permite determinar o
benefício mínimo e máximo de um tratamento em relação ao outro, sendo o benefício mínimo
clinicamente relevante, equaciona o problema, caso o benefício mínimo não seja clinicamente relevante,
a questão está em aberto, podendo haver uma equivalência entre os dois tratamentos.
A metodologia detalhada da realização das revisões sistemáticas e de como fazer a metanálise pode
ser encontrada no Cochrane Handbook , presente no CD-ROM da Cochrane Library.
Vantagens
Como pode ser visto, esse método de pesquisa, largamente aceito como tese de Doutorado e Livredocência nas melhores Escolas de Medicina e como artigo nas mais rigorosas revistas médicas; a
revisão sistemática apresenta numerosas vantagens pois:
a) utiliza uma metodologia reprodutível, portanto, científica.
b) previne a duplicação desnecessária de esforços, uma vez que quando se completa a revisão ela não
precisa ser repetida por outro grupo.
c) pode ser rapidamente atualizada, com a inclusão de novos ensaios clínicos publicados; se estes
forem de boa qualidade serão incluídos na metanálise.
d) previne controvérsias na literatura, uma vez que não é o número de estudos favoráveis que conta,
mas a soma de todos os casos adequadamente estudados.
e) antecipa em várias décadas o resultado de grandes ensaios clínicos, que ainda esperam para serem
realizados devido a dificuldades técnicas e ou financeiras.
f) detecta tratamentos inadequados em estágios mais iniciais de seu uso, portanto, salvando um
grande número de pacientes de efeitos adversos de tratamentos desnecessários.
g) a revisão aumenta a precisão dos resultados, o intervalo de confiança se estreita.
h) define em que áreas mais ensaios clínicos são necessários.
i) economiza recursos em pesquisa clínica.
j) economiza recursos em assistência médica.
k) auxilia decisões para políticas de saúde.
Desvantagens
Os desvantagens são várias e são descritas a seguir:
a) consome tempo, como em qualquer pesquisa científica de boa qualidade, pois uma revisão
sistemática leva não menos que 3 meses nas mão de pessoas experientes, podendo chegar até a
mais de 1 ano.
44
b) envolve uma trabalho intelectual grande desde a formulação da pergunta, desenvolvimento da
estratégia para pesquisa, comparação dos trabalhos, interpretação dos dados, e o trabalho braçal na
cópia de artigos e na realização dos resumos estruturados.
c) não consegue melhorar diretamente a qualidade dos estudos que compõem a revisão sistemática,
pode apenas recomendar que os novos estudos não cometam os mesmos erros e promove
sistematicamente a melhoria da qualidade dos ensaios clínicos a serem desenvolvidos
d) é praticamente impossível, fazer uma revisão sistemática sozinho, pois são necessários pelo menos
dois profissionais para avaliar os ensaios clínicos.
e) aprender a trabalhar em equipe, espírito colaborativo, e “negociar” opiniões além, das evidências. O
que embora não seja sempre fácil, é habilidade fundamental a ser desenvolvida pelos profissionais
da área a saúde.
Em suma, utilizar ou fazer revisões sistemáticas da literatura é atuar sintetizando informações
adequadas, definindo evidências que validam as intervenções que usamos no dia-a-dia. E atualmente, é
considerada a forma de evidência mais confiável para tomada de decisões em saúde (Sackett, 1997).
Referências e Leituras sugeridas
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Sackket, 1997.
- Sackett DL, Cook RJ. Understanting clinical trials. Br Med J 1994;309(6957):755-756. Available from:
URL:http://www.bmj.com/guides/trials.shtml
Pontos importantes:
•
A revisão sistemática não é panacéia; é um método que deve ser incorporado ao arsenal
científico para auxiliar na tomada de decisão clínica.
•
A revisão sistemática torna explícita a parte nobre da literatura; sendo atualmente o melhor
nível de evidência para intervenções.
•
Metanálise é o método estatístico; revisão sistemática é o processo planejado que
compreende: formulação de uma pergunta, identificação, seleção e avaliação crítica dos
estudos, coleta de dados, avaliação e apresentação dos dados, e interpretação dos
resultados.
•
A
Colaboração
Cochrane
tem
o
objetivo
divulgar revisões sistemáticas de intervenções na saúde.
de
auxiliar,
realizar
Nome
Abreviatura
Fórmula
Risco relativo
RR
P1 / P2
Redução de risco relativo
RRR
(1 - RR) x 100
Redução de risco absoluto
RRA
P1 - P2
Número necessário a tratar
NNT
1 / RRA
e
Legenda: P1 = Proporção de eventos do grupo 1; P2 = proporção de eventos do grupo 2.
Referências complementares
Atallah, 1991.
Atallah AN. Elementos para manter-se atualizado em medicina clinica e obstetrícia. Rev Ars Curandi 1991;24(10):32-36.
Atallah, 1995.
Atallah AN. Molecular medicine and clinical epidemiology: new era, new choices. São Paulo Med J 1995;113(6):1007-1008.
Atallah, 1995.
Atallah AN. The appraisal of medical scientific evidence. São Paulo Med J 1995;113(3):887.
Atallah, 1996.
Atallah AN. Hypertension in pregnancy and statistical power. São Paulo Med J 1996;114(5):1247.
Atallah, 1996.
Atallah AN. Informações precisas, necessárias para o diagnóstico e tratamento. Rev Diag Trat 1996;1(01):07.
Atallah, 1996.
Atallah AN. Systematic reviews of medical literature and metanalyses. São Paulo Med J 1996;114(5):1285-1287.
Atallah, 1996.
Atallah AN. The ways of the scientific medical universe. São Paulo Med J 1996;114(1):1067.
Atallah, 1997.
Atallah AN. Assim morre uma nação: que tal prevenir? Rev Diag Trat 1997;2(4,5,6):8-9.
Atallah, 1997.
Atallah AN. Evidências em metanálise. Rev Diag Trat 1997;2(3):7.
Atallah, 1997.
Atallah AN. Improving the general practitioner for better health. São Paulo Med J 1997;115(3):1417.
46
Atallah, 1997.
Atallah AN. La vida es lo primero. Rev Diag Trat 1997;2(2):7-8.
Atallah, 1997.
Atallah AN. Meta-analysis in evidence. São Paulo Med J 1997;115(4):1465.
Este texto constitui uma versão revisada e ampliada do artigo: Atallah AN. Revisões sistemáticas da literatura e
metanálise. Diagnóstico & Tratamento 1997;2(2):12-5.
Atallah AN. Revisão sistemática da literatura e metanálise.
Nenhum declarado.
Fontes de fomento:
Nehuma declarada.
São Paulo - SP.
04039-001
Fax: 011 570-0469
URL: http://www.geocities.com/Athens/9733
(3.855 palavras, 128 paragráfos)
47
Capítulo 7
Estrutura Mínima do
Projeto de Pesquisa Clínica
Introdução
Um dos principais problemas para alguém que se inicia em pesquisa clínica, é saber por onde
começar. Entendemos que toda pesquisa deve ser motivada por uma curiosidade científica, que é o
elemento principal, que irá gerar uma pergunta (research question). Definida à pergunta a ser respondida
e o pesquisador ainda a acha suficientemente atraente, para “casar-se” com ela, ele deve preparar um
projeto que mais se adeque à solução daquele problema.
Por exemplo, o objetivo geral de uma pesquisa pode ser o de reduzir a incidência de eclâmpsia na
gestação. O objetivo específico é saber se sulfato de magnésio é mais efetivo do que o placebo para
esse mesmo fim. A hipótese de nulidade do estudo, então será: O uso de sulfato de magnésio não é
mais efetivo do que o do placebo para a prevenção da convulsão nos paciente com pré-eclâmpsia e
eclâmpsia. Você irá em busca dos dados para refutar a hipótese da nulidade. A pergunta específica da
pesquisa será: O uso de sulfato de magnésio em paciente com pré-eclâmpsia grave reduz a incidência
de convulsões (que caracterizam a eclâmpsia)?
Neste caso, como a pergunta é sobre conduta, no caso terapêutica, o modelo de estudo primário, mais
adequado é o ensaio clínico randomizado. As condições de estudo dirão se é possível e ético, que nem
o pesquisador nem saibam, qual o tratamento está sendo dado a cada paciente. Quando o estudo é
eclâmpsia como duplo cego (.).
Se sua pergunta clínica for, será que algumas pacientes com pré-eclâmpsia evoluem para eclâmpsia,
convulsionam por que têm maior hemoconcentração? Em outras palavras, hemoconcentração é um
fator de risco para o desenvolvimento de eclâmpsia? Bem neste caso você pode fazer uma espécie de
imagem inicial para identificação de fatores de risco para o desenvolvimento de convulsões, e incluir o
estudo de fatores que tanto possam aumentar quanto diminuirem o risco de convulsão.
Neste caso, o desenho inicial mais adequado é o de casos e controles ( ), onde são pareados um grupo
de pacientes com eclâmpsia (casos) e um grupo de gestantes semelhantes, que não tiveram
eclâmpsia. A vantagem deste modelo é que se pode testar muitas hipóteses ao mesmo tempo (fatores
de risco).
Uma grande desvantagem é a definição clara se um paciente foi realmente exposto a determinado fator
de risco ou não e ter que se destacar a possibilidade de existência de fatores ....................... Por
exemplo, você pode concluir que paciente que tiveram eclâmpsia apresentaram maior proporção de
.............. altos (medida indireta de hemoconcentração), havendo portanto uma associação entre
homoconcetração e desenvolvimento de eclâmpsia, Mas é possível, que um eletrolíto presente na água
previna a convulsão e sua ausência a ............, levando-o a confundir os fatores de risco.
Um modelo mais preciso para o estudo de efeito de um fator de risco é o estudo prospectivo coortes.
Coorte do latim, quer dizer, batalhão. Neste caso, então, você seguirá dois grupos (batalhões),d e
pacientes, um exposto à um fator de risco, por exemplo fumo e outro não, e ao final, calculará o risco
relativo atribuível ao ato de fumar, comparado com o grupo não fumante, para o desenvolvimento de
48
eclâmpsia. Neste modelo, a avaliação do risco é muito mais confiável, tem outras desvantagens ( ) o
fato de ser caro, geralmente demorado de ser realizado.
E além da precisão, ter a vantagem de se poder estudar, ao mesmo tempo, vários tipos de
complicações atribuídas ao fator de risco.
No caso do tabagismo, poder-se-ia estudar as incidências de infarto do miocárdio, câncer do pulmão,
acidente vascular cerebral, pneumonias, etc. e compará-las com as do grupo controle.
Caso você queira, fazer uma revisão de ........ sobre a terapêutica, da mesma forma, teria que definir
uma revisão sistemática da literatura, conforme especificado em capítulo específico deste livro.
Ainda em relação a eclâmpsia, você poderia querer saber se os reflexos osteotendineos exacerbados,
são preditivos de convulsão. Bem, neste caso você precisaria demostrar que sua chance de acertar,
utilizado este dados de exame físico, quem desenvolverá eclâmpsia, é maio que o acaso. Neste caso
você terá que utilizar um modelo de estudo para avaliação de utilidade dos reflexos osteotendineos para
predizerem quem terá ou não eclâmpsia?
Em resumo faz-se as seguintes adequações:
•Fator de risco, em doenças raras Ü estudos de casos e controles.
•História natural de determinada doença ou da doenças decorrentes de uma determinada exposição Ü
Estudo prospectivos de coortes ou ainda, evoluções clínicas de pacientes tratados clinicamente ou
operados.
•Conduta (terapêutica clínica cirúrgica, preventiva, diagnóstica) Ü estudo controlado randômico cego.
•Para localizar melhor a pergunta e responder de maneira conclusiva sobre o efeito de determinadas
condutas, tomando como base as melhores evidências científicas disponíveis Ü revisão sistemática.
Local do estudo
É fundamental que se descreva onde o estudo será realizado, por exemplo, em ambulatório?, em
serviços de saúde secundário?, em serviços terciário?, no campo? Todas essas informações são
fundamentais para que se tenha idéia da viabilidade do estudo na prática e que tipo de população
fornecerá a amostragem para o estudo.
Critérios de Inclusão e Exclusão
São fundamentais para que se defina mais precisamente a população a ser estudada e portanto, para
que tipo de pacientes, os resultados poderão ser aplicados (validade externa). Por exemplo, se você
escolher estudar apenas pacientes, de cor negra com menos de 15 anos, você terá grupos bem
homogêneos, mas os resultado serão razoavelmente mais aplicáveis à pacientes negras com menos de
15 anos.
Do caso de pacientes com infarto do miocárdio, apenas quando a .coronáriografia demostrar obstrução
total de coronária?
Esta pequena dúvida foi suficiente para estudos milionários sobre o tema caíssem por terra.
Defina as variáveis a partir da pergunta, escolhido o modelo de estudo adequado, defina claramente as
variáveis independentes pertinentes ao caso, sexo, idade, cor, o que é ser fumante, ingestão de álcool,
tempo de exposição, dose de medicamento, critérios diagnósticos da afecção a ser estudada, etc.
Depois, defina também claramente quais serão os defeitos, através dos quais serão feitas as análises
dos resultados, para responder à pergunta. No caso da eclâmpsia, ocorrência de convulsões atribuível à
doença hipertensiva específica da gestação ( ).
No caso do tratamento de infarto os critérios de exclusão, permitem que você exclua casos que
possam confundir a análise, mas principalmente permite excluir aqueles casos em que não seria ético
que participassem do estudo.
Definições Variáveis Dependentes e Independentes
49
Esta secção é fundamental em qualquer estudo clínico. Erros nestas definições podem ser fatais. Por
exemplo, no amplo inicial uma variável dependente é a ocorrência de eclâmpsia mas o que será
considerado casos com eclâmpsia? Isto requer uma revisão especial da literatura e definição de
critérios, que não deixem dúvidas entre seus pares e os revisores das revistas onde você tentará
publicar seu artigo final.
Se, por exemplo, o estudo .......... sobre infarto do miocárdio, como definir?
A melhor definição é clínica associada a exame não invasivos? ou será considerado ......... você
escolheria como definição de benefício (a) desobstrução do coronária? ou sobrevida do paciente após
um mês do evento?
Veja que dois desfechos de ............... de dificuldade de comprovação completamente diferentes. Mas
no caso, não há dúvidas que sobrevida é um desfecho mais relevante clinicamente, do que a potência
da coronária.
E no caso é verificação mais simples.
Em uma análise mais cotidiana, há que se admitir, que ao colocarmos em gráficos os resultados,
teremos nas abcissas as variáveis independentes, tempo por exemplo e a ordenadas as proporção dos
desfechos (eventos), de maneira que se as definições das variáveis não forem rigorosas, as figuras que
aparecerão (no gráfico para você fazer suas conclusões) poderão ser desde um reta ao desenho de uma
face sinina, por exemplo, a encara-lo, ou o perfil de um ..........
O Cálculo do Tamanho Amostral
É fundamental que em qualquer estudo clínico se tenha uma idéia razoável sobre o número de casos
que serão necessários para que se possa responder a pergunta do estudo. Para cada modelo de
projeto de pesquisa, há um cálculo, todos eles baseados nas fórmulas dos cálculo dos intervalos de
confiança ( ) ( ) ( ) mas você não precisa necessariamente fazer grandes cálculos para pelo menos
sentir qual próximo ou distante da realidade se estará.
Por exemplo, supondo que você queira saber se sulfato de magnésio administrado para paciente com
pré-eclâmpsia previne a eclâmpsia (convulsão).
Sabe-se que aproximadamente uma em cada cem pacientes com pré-eclâmpsia evoluem para
eclâmpsia (incidência esperada ou prevalência observada). Desta forma se você puder estudar apenas
100 casos, ter-se a 50 casos pacientes no grupo controle e 50 no tratado.
Como o número de casos de eclâmpsia esperado no grupo controle é um em 100, com 50 pacientes
pode ocorrer nenhum caso, e se for observado um ou dois ou três com o grupo ou vice versa não será
possível tirar-se qualquer conclusão.
Mesmo estudando-se 1000 casos em cada grupo, o número de eventos esperado no grupo controle é
de 10 casos de eclâmpsia (1/100) e ocorrendo quatro ou cinco casos a menos no grupo tratado a
diferença não será muito diferente do esperado pelo acaso.
Porém, se estudarmos 10.000 casos em cada grupo, o número de desfechos esperado no grupo
controle será de 100 casos e se o sulfato de magnésio reduzir 50%, dos eventos teremos cerca de 50
casos no grupo tratado, resultados com boas probabilidades de terem, além da significância clínico terá
também significância estatística.
Por outro lado, suponha que você esteja interessado em estudar uma doença grave, com mortalidade
esperada de 80% e sua hipótese é que uma nova droga possa reduzir a mortalidade pela metade
(baseado na literatura). Neste caso o número de mortes esperado para o grupo controle será de
aproximadamente 80 em 100 com estudados e de 40 no grupo controle, de forma que com duzentos
casos há boas perspectivas de se obter resposta satisfatória.
Obviamente também nesse caso, serão necessários considerações éticas a dirigirem o processo. Uma
delas é a análise intermediária independente, que orienta o pesquisador se é eticamente necessário
parar ou continuar o estudo mas é possível calcular a amostra matematicamente, de maneira mais
precisa.
Para tal, defina o valor da probabilidade numa de primeira espécie.
50
De dois (0,05, 0,01, 0,001, etc.), o seu complemento será o intervalo de confiança.
α
Intervalo de confiança
0,05
95%
0,01
99%
Defina o valor do β (probabilidade de erro de segunda espécie) 10%, 20%, 30%.
Seu complemento, será o poder estatístico do estudo, ou seja, a probabilidade de detectar a diferença
de proporção que considera clinicamente útil a ser constatada.
β
Poder estatístico
10%
90%
20%
80%
Defina agora a proporção esperada dos desfechos no grupo controle e qual o nível de redução esperado
na mesma proporção do grupo experimental, calcule o tamanho da amostra com a fórmula requerida
para cada modelo de estudo ( ).
Descreva com detalhes, como os dados serão escolhidos. Por exemplo se você está estudando um
teste diagnóstico, que irá verificar se o paciente tem ou não o atributo predito, não deve saber o
resultado do teste. O ideal é que o profissional verifique os desfechos se estão presentes ou ausentes e
não saibam não só o que o grupo o paciente pertence, como também ignore qual a hipótese que está
sendo testada. Ele apenas deve ser treinado para identificar os eventos procurados, e se totalmente
aderente as definições.
Casos de dúvidas, devem ser obtidas por consenso de dois ou mais experts, que ignorem a que grupo
estudado o paciente pertence.
É importante salientar, que perda de seguimento de caos significa perda de qualidade do estudo.
Em qual, ma literatura, não se admite perda maior do que 20% dos casos e serem seguidos. Nós
entendemos que não se deve perder mais a proporção dos eventos esperados, em relação ao total de
cada grupo, sendo sempre menor do que 20% do total de casos estudados.
Análise Estatística
A análise já deve ser definida a priore. A final você obterá dados para responder a sua pergunta.
Portanto, deve estar preparado, para saber o que fazer com os mesmos. Consulte as estatísticas,
antes, de começar o estudo. E entenda como análise será realizada e descreva com suas próprias
palavras e submeta o texto à ele até ter certeza que entendeu.
Como regra fundamental, é necessário escolher a prioridade, os valores de α, I, C, β, poder estatístico e
qual as reduções ou aumentos de riscos que quer se capaz de detectar (daí ser sempre
........................... o cálculo do tamanho das amostras). Além disso, em pesquisa clínica deve se dar
em fase às proporções de eventos, ao invés, de diferenças de médias.
É muito mais relevante saber-se qual a proporção de pacientes diabéticos tiveram suas glicemias
adequadamente controladas no grupo tratado em relação ao controle, do que se as medidas das
glicemias forma menores no grupo tratado do que no controle.
É mais importante saber-se se um determinado tratamento para o infarto do miocárdio aumentou a
proporção de indivíduos que sobreviveram do que se a média da fração de ejeção é maior em um grupo
do que no outro.
Portanto, é importante que todas estas variáveis sejam definidas no protocolo do estudo e que a análise
estatística se ajuste a pergunta do estudo, e leve em conta todos os casos estudados.
Um erro frequentemente, é ficar-se subdividindo os casos até se encontrar um subgrupo onde há uma
determinada significância estatística.
51
Este tipo de análise é tão correto quanto se cortar um bolo que esteja enfeitado com uma cereja, incluíla em seu pedaço e dizer este é um bolo de cerejas.
O projeto é exequível? Apresente no protocolo, argumentos de que seu projeto tem boas
probabilidades de ser conduzidos e concluído com qualidade, em tempo adequado. Se há apenas 100
casos por ano em sua instituição e você precisa 400, é melhor desistir ou tentar um estudo
colaborativo.
Problemas potencialmente esperados. Descreva como você fará para manter a qualidade do estudo
enquanto ele é conduzido. Como evitará contaminações, como entrará perdas de segmentos, e a
medicação acabar? E se houver greve? Etc. Como vai verificar as aderências, os colaboradores e dos
pacientes ao protocolo e como manterá entusiasmado?
Considerações Éticas. São fundamentais, hoje no país qualquer pesquisa necessita passar pela
Comissão Interna de Ética. Mais lembre-se que nada é mais anti-ético do que submeter paciente a
tratamentos nos quais não se sabe se eles fazem mais bem do que mal ou submete-los a risco de
pesquisas, que não tenham qualidade a ponto de dar credibilidade aos resultados.
Recursos e custos estimados. Planeje e calcule quanto será necessário para que o estudo seja
conduzido adequadamente. Quanto custarão os telefonemas, as cartas, os medicamentos, os
transportes, os exames subsidiários, as impressões dos protocolos, os funcionários e o seu tempo de
trabalho.
Conclusão e convicções. Faça um resumo do projeto e inclina suas convicções de que o projeto seja
relevante, viável e que principalmente você está sinceramente confiante que irá se sacrificar por ele em
todas as suas etapas. Principalmente na hora de publicá-la.
Inclua as referências. Para tal considero essencial que seja feita uma revisão estruturada baseada
nas melhores evidências científicas existentes sobre o assunto, cujo critério está detalhado no capitulo.
Falta...
Não existe.
Atallah AN. Estrutura mínima do projeto de pesquisa clínica.
Nenhum declarado.
Fonte de fomento:
Nenhuma declarada.
Fax: 011 570-0469
(2.620 palavras, 88 paragráfos)
52
Capítulo 8
Projeto de Pesquisa para
Ensaios Clínicos Randomizados
Karla Vanessa Souza Soares
Introdução
O uso de ensaios clínicos controlados com o objetivo de testar a eficácia clínica de uma nova
intervenção, vem sido descrito desde meados do século passado (Matthews, 1995). Entretanto a
utilização de um processo randômico ou aleatório, a fim de conceder aos participantes de um
determinado estudo a mesma probabilidade de receber a intervenção a ser testada ou o seu controle,
revolucionou a prática clínica ao ter sido utilizado pelo primeira vez no final da década de 40 (MRC,
1948). Mais recentemente, os ensaios clínicos randomizados vêm sendo descritos como o “padrãoouro” na avaliação de questões terapêuticas em saúde (WHO, 1996). Através desse tipo de estudo
reduz-se a probabilidade de obter dados tendenciosos na pesquisa.
O princípio de randomização é simples, e se baseia no fato de que os participantes de um determinado
estudo, tenham a mesma probabilidade de receber tanto a intervenção a ser testada quanto o seu
controle (Yusuf, 1984). Se esse princípio é respeitado e realizado de maneira adequada, a
randomização reduz o risco de erros sistemáticos (ou viés), produzindo um equilíbrio entre os diversos
fatores de risco que podem influenciar no desfecho clínico a ser medido (Collins, 1996).
No entanto, para que os ensaios clínicos possam cumprir essa função, torna-se imperativo que sejam
bem planejados, com as hipóteses a serem testadas descritas a priori. A fim de evitar erros
sistemáticos, atenção especial deve ser prestada a representatividade da amostra, cálculo do tamanho
da amostra e ao processo de randomização a ser utilizado. Sempre que possível, deve-se garantir que
os indivíduos envolvidos não tenham conhecimento do grupo que esteja recebendo a intervenção ou o
controle (duplo-cego) e especificar como os indivíduos que saíram do estudo antes do término serão
analisados - análise por intenção de tratar (Newell, 1992).
Isso se justifica pelas inúmeras evidências de que a condução adequada dessas etapas, em particular,
a randomização, o processo de mascaramento e a análise de todos os indivíduos randomizados,
reduzem a possibilidade de erro sistemático no resultado da pesquisa (Pocock, 1983; Shulz, 1994). Foi
demostrado também que estudos de baixa qualidade metodológica tendem a superestimar os
resultados benéficos da intervenção a ser testada (Shulz, 1995; Khan, 1996). Cabe ressaltar que,
apesar de nem sempre ser possível garantir a realização do mascaramento, um procedimento
adequado de randomização é sempre possível e deve portanto ser empregada. No entanto, a adoção de
randomização e mascaramento não são suficientes para garantir a qualidade da pesquisa, estes devem
ser associados aos outros componentes descritos na estrutura do projeto de pesquisa.
Em função da relevância dos ensaios clínicos randomizados para a avaliação adequada de intervenções
em saúde, esse capítulo visa a apresentar a estrutura do projeto de pesquisa para ensaios clínicos
randomizados, descrevendo cada um dos itens essenciais que devem constar.
Estrutura do projeto de pesquisa
Optamos por escrever em cada um dos itens os pontos mais importantes para facilitar o entendimento
do leitor. Assim, a leitura seguirá uma seqüência lógica, que será a mesma a ser utilizada no projeto. A
53
Soares KVS, Castro AA. Projeto de Pesquisa para Ensaios Clínicos Randomizados
estrutura do projeto foi dividida em três grandes partes: a primeira, as informações gerais; a segunda, o
projeto propriamente dito; a terceira, a documentação complementar (quadro 1).
Por se tratar de um texto introdutório, o leitor que desejar escrever um projeto de pesquisa, irá
necessitar conhecer cada um dos tópicos aqui abordados em detalhes, que poderá ser conseguido com
a leitura de outros autores (Pocock, 1982).
I. Informações gerais
São informações básicas que tem como objetivo facilitar o entendimento do leitor. Consiste de: local
onde será efetuado o estudo, o endereço, quem é o pesquisador principal, os pesquisadores
associados, o título da pesquisa, seu objetivo, data de início, data de término, custo estimado. Todas
estas informações complementam o projeto.
II. Projeto de pesquisa
A. Razões e objetivos da pesquisa
1. Fundamentos
Neste item deve ser explicado a relevância de se realizar a pesquisa e a situação atual do
conhecimento sobre o tema. O ideal é que a realização de um novo ensaio clínico venha sempre
precedido de uma revisão sistemática da literatura que avalie a situação atual em relação à intervenção
que se deseja testar. Esse tipo de revisão respeita a mesma lógica do ensaio clínico primário, ou seja,
um projeto é escrito com detalhamento minucioso da questão clínica e hipóteses a serem testadas,
dos procedimentos para a identificação dos ensaios clínicos, dos critérios de inclusão e exclusão a
serem aplicados, da maneira como a qualidade metodológica dos ensaios clínicos primários será
avaliada e como os resultados serão apresentados. Assim no final de uma revisão sistemática teremos
um mapeamento da situação atual do conhecimento e saberemos dos acertos/erros das pesquisas na
área, permitindo assim um melhor planejamento. Com isso, definir os objetivos e hipóteses a serem
pesquisadas no novo ensaio clínico a partir de uma revisão sistemática estaremos baseados na melhor
evidência disponível.
2. Hipótese
O que você espera encontrar no final da pesquisa, baseado nas pesquisas prévias e no seu
entendimento daquilo que está sendo pesquisado. Deve ser expresso na forma de uma frase indicativa.
Por exemplo: a utilização do medicamento A em relação ao medicamento B nos pacientes com
doença X, irá reduzir a mortalidade em 1, 2 e 5 anos de seguimento.
Quadro 1. Estrutura do Projeto dePesquisa
I. Informações gerais
II. Projeto de pesquisa
A. Razões e objetivos para a pesquisa
1. Fundamentos
2. Hipóteses
3. Objetivos
B. Plano de trabalho e métodos
1. Tipo de estudo
2. Local
3. Participantes
4. Procedimento (intervenção)
a) Grupos
b) Técnica de mascaramento
c) Técnica de randomização
5. Desfechos clínicos
6. Método estatístico
a) Cálculo do tamanho da amostra
b) Análise estatística
C. Resumo
D. Etapas da pesquisa e cronograma
E. Relação de materiais necessários
54
F. Orçamento
G. Monitorização do ensaio clínico
III. Documentação complementar
A. Referências
B. Manual de procedimentos
C. Consentimento informado
3. Objetivo
É a questão central da pesquisa, é estruturada em três componentes: a) os pacientes/doença; b) a
intervenção; c) as variáveis. É também apresentado como uma frase afirmativa. Por exemplo: comparar
a eficácia e segurança do medicamento A comparado com o medicamento B no tratamento dos
pacientes com X, através das variáveis α, β, χ, δ.
B. Plano de trabalho e métodos
1. Tipo de estudo
Estando com a pergunta bem determinada, o tipo de estudo que melhor irá responder a questão deve
ser determinado. Em terapia são os estudos randomizados, e sempre que possível o mascaramento
deve ser utilizado. Neste item será resumido a uma frase, por exemplo, estudo clínico randomizado,
duplo-cego. A duração do seguimento (follow-up) deve ser expressado, se necessário.
2. Local
A prevalência das doenças modificam de acordo com o local de estudo, assim é necessário definir o
local de estudo, por exemplo, hospital universitário terciário, hospital de atendimento secundário,
hospital de atendimento primário, clínica particular. Este item é importante na generalização dos
resultados.
3. Participantes
Aqui é importante definir que tipos de pacientes irão ser estudados, o estadiamento da doença e a
forma de diagnóstico (critérios de inclusão). Também a forma como os paciente irão entrar no estudo,
consecutivos ou de uma amostra probabilística, para determinar a representabilidade da amostra
(validade externa). E por último quais são os critérios de exclusão dos pacientes. Assim no final da
pesquisa é fundamental que saibamos quantos pacientes tinham a situação a ser estudada, quantos
foram excluídos, quando se recusaram a participar do estudo e quantos foram randomizados.
4. Procedimentos (intervenção)
As características essenciais de cada intervenção deverá ser descrita, incluindo o método e a duração
de administração. Definindo os grupos a serem estudados com os pormenores necessários de acordo o
objeto da pesquisa. Por exemplo, no tratamento da trombose venosa, a descrição da intervenção seria
“heparina sódica não fracionada, 5000 UI, endovenosa, 4/4 horas, por 7 dias, com ajuste da dose para
manter o tempo de tromboplastina parcial ativada entre 1,5 e 2,5 vezes o tempo basal”.
4.1. Procedimentos de randomização
A fim de reduzir a probabilidade de erros sistemáticos e permitir a utilização de testes estatísticos
(estes partem da premissa que o dados provem de estudos randomizados), torna-se imprescindível
garantir que o procedimento pelo qual a alocação aleatória dos indivíduos nos diferentes grupos de um
ensaio clínico seja adequado. Por exemplo, quando a randomização é realizada através de (1) uma
central telefônica computadorizada; (2) um farmacêutico não envolvido diretamente com o ensaio
clínico; (3) recipientes idênticos para a intervenção e controle e administrados em série aos
participantes; (4) números seqüenciais mantidos em envelopes opacos, não translúcidos e fechados.
Isso leva em conta que, um dos principais objetivos da randomização é o de impedir que o pesquisador
identifique o grupo que utilizaria a intervenção ou o seu controle.
Por outro lado, quando se utiliza de números alternados, número do registro do paciente, data de
nascimento, dias da semana ou uma lista aberta dos números aleatórios, o processo de randomização
é considerado inadequado, aumentando o risco de erros sistemáticos no desfecho clínico a ser medido.
55
Assim, os dois componentes principais da randomização devem sempre ser detalhados: (a) a geração
da seqüência dos números; (b) a forma de manter em sigilo essa seqüência até ser utilizada (Schulz,
1996). Outro detalhe importante, é o momento da randomização, este deverá ser retardado ao máximo,
ou seja, até quando for o momento de aplicar a intervenção.
4.2. Método de mascaramento
Tem sido demonstrado também a importância do processo de duplo-cego e da “análise por intenção de
tratar” a fim de garantir uma medida acurada do tamanho do efeito de uma determinada intervenção
(Jadad, 1996; Shulz, 1995). O procedimento de duplo-cego é garantido sempre que, tanto a pessoa
responsável pela avaliação do paciente, quanto o próprio paciente não têm conhecimento de quem
estaria utilizando a intervenção ou seu controle (por exemplo, comprimidos idênticos em aparência
preparados por um profissional não envolvido no manejo dos pacientes). O placebo é a forma usual para
realizar o mascaramento, quando isso não é possível a avaliação das variáveis por uma pessoa
independente é indispensável.
5. Desfechos clínicos
São as variáveis a serem estudadas, os desfechos clínicos primários devem ser medidos de maneira
simples e descritiva (por exemplo, proporções de eventos em cada um dos grupos), assim uma
definição clara do que é cada variável e como será mensurada é fundamental. Além de definir quem são
as variáveis primárias e as secundárias, e como serão medidas, de forma dicotômica, intervalar ou
contínua. A variável primária é aquela que é levada em consideração quando é feito o cálculo do
tamanho da amostra.
6. Método estatístico
6.1. Cálculo do tamanho da amostra
Os problemas com cálculos errôneos do tamanho da amostra tem sido demonstrado com freqüência na
literatura médica (Moher, 1994; Pocock, 1983; Schulz, 1995). Para que esse cálculo seja acurado,
deve-se decidir a priori o poder do estudo (1-β), e o valor para o erro tipo I (erro α) e a diferença entre os
tratamentos.
Poder do estudo é a probabilidade de se medir uma diferença real e estatisticamente significativa entre
os grupos tratados (1-β). Erro do tipo I (erro α) ocorrem quando o ensaio clínico apresenta um resultado
estatisticamente significativo que não é real (conclusões falso-positivas); por outro lado, erro tipo II (erro
β) ocorrem quando se conclui que não existe uma diferença significativa entre os tratamentos e na
verdade essa existe (conclusões falso-negativas).
Quando se deseja detectar uma diferença entre dois ou mais tratamentos, é indicado calcular a
amostra através de testes bi-caudais (distribuição normal), com grupos independentes. O cálculo do
tamanho da amostra depende ainda da variável a ser analisada escolhida para se comparar os
tratamentos. Essa comparação pode ser feita, por exemplo, através de dados da literatura (média e
desvio padrão), ou da “proporção” de indivíduos onde se espera uma resposta positiva ao tratamento
(Taylor, 1988).
O Quadro 2 apresenta uma série de cálculos baseado na diferença entre as médias e o desvio padrão.
Por exemplo, se a diferença entre as médias nos dois grupos fosse equivalente a 5 e o desvio padrão a
10, seria necessário randomizar pelo menos 87 indivíduos em cada grupo (α = 0,05; 1-β = 0,90) afim de
detectar uma real diferença entre dois tratamentos.
O cálculo para diferentes proporções em cada um dos grupos está representado no Quadro 3. Por
exemplo, seria necessário randomizar pelo menos 107 indivíduos em cada grupo (α = 0,05; 1-β = 0,90),
a fim de se detectar uma diferença de 20% entre a intervenção e o controle (grupo de intervenção =
40%; grupo controle = 20%). Como, na realidade, o que desejamos detectar são diferenças mais
modestas, um número maior de indivíduos em cada grupo deve ser randomizado. Por exemplo,
utilizando-se do Quadro 2, para detectar uma diferença de 5% entre a intervenção e controle (grupo de
intervenção = 40%; grupo controle = 35%), pelo menos 1966 (α = 0,05, 1-β = 0,90) indivíduos
precisariam ser alocados aleatoriamente em cada um dos grupos.
Quadro 2: Cálculo do tamanho da amostra em dois grupos independentes através da diferença entre
médias considerando um α= 0,05 e 1-β= 0,90 (Figura traduzida de Taylor, 1988).
∆
56
α = 0,05 (bicaudal)
β = 0,05
β = 0,1
β = 0,2
1 (DP)
29
24
19
0,8 (DP)
44
36
28
0,6 (DP)
75
61
47
0,5 (DP)
107
87
66
0,4 (DP)
165
134
101
0,2 (DP)
653
528
395
∆ = diferença entre as médias; DP = desvio padrão
6.2. Análise estatística
São basicamente quatro os itens a serem descritos. Primeiro quais são as variáveis a serem
analisadas; segundo as hipóteses estatísticas; terceiro, os testes estatísticos; quarto, o valor de alfa.
Estas descrições permitirão saber como será planejado a análise dos dados.
A medida estatística de tendência central deve sempre ser acompanhada de uma outra medida que
expresse a incerteza em relação a essa medida (ex., intervalo de confiança) ao invés de demonstrar
apenas um determinado nível de significância. E a apresentação destes resultados em valores que são
facilmente entendidos pelos médicos no dia-a-dia é fundamental. Assim, sempre que possível a
apresentação dos resultados das variáveis dicotômicas em redução de risco relativo e numero
necessário a tratar, com seus respectivos intervalos de confiança de 95%, são fundamentais. Por outro
lado, deve-se garantir que todos os participantes randomizados sejam analisados, incluído as possíveis
perdas ou retiradas durante o seguimento do ensaio clínico.
Quadro 3: Cálculo do tamanho da amostra em dois grupos independentes através da diferença entre
proporções, considerando um α= 0,05 e 1-β= 0,90 (Figura traduzida de Taylor, 1988).
Proporção no Grupo de Intervenção
0.8
0.7
0.6
0.50
51
124
518
C
0.45
38
80
231
2092
O
0.40
29
56
129
518
N
0.35
23
41
82
226
1966
T
0.30
31
56
124
475
R
0.25
24
40
77
202
1671
O
0.20
29
51
107
390
L
0.15
22
35
64
159
1207
E
0.10
24
40
79
261
25
42
93
0.05
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
567
C. Resumo
Cada uma das etapas do projeto devem ser resumidas na forma de um resumo estruturado. Os itens de
sua construção (Haynes, 1990) adaptando para o projeto de pesquisa são oito: a) fundamentos; b)
objetivo; c) tipo de estudo; d) local; e) participantes; f) intervenção; g) desfechos clínicos; h) método
estatístico.
D. Etapas da pesquisa e cronograma
Neste item deve ser apresentados as etapas da pesquisa e um cronograma a ser seguido, abaixo foi
exemplificado como isso deve ser feito.
1.
Etapas da pesquisa
57
I ETAPA. PROJETO DE PESQUISA
Plano de trabalho para verificar se a hipótese pode ser negada ou não (4 semanas).
II ETAPA. PESQUISA-PILOTO
Teste dos instrumentos e procedimentos (4 semanas).
III ETAPA. COLETA DE DADOS
Obtenção dos dados previstos (28 semanas).
IV ETAPA. APURAÇÃO DOS DADOS
Seleção, tabulação e construção de gráficos (8 semanas).
V ETAPA. ANÁLISE DOS DADOS
Tentativa de evidenciar as relações expostas entre o fenômeno estudado e os fatores e; procurar dar um significado mais
amplo às respostas, vinculando-as a outros conhecimentos (4 semanas).
VI ETAPA. CONCLUSÕES
Explicitação dos resultados finais, considerados relevantes (4 semanas)
VII ETAPA. RELATÓRIO
Exposição geral da pesquisa (12 semanas)
VIII ETAPA. DIVULGAÇÃO
Elaboração do artigo original/tema livre (8 semanas).
2. Cronograma
I
II III IV
V
Jul/96
X0
Ago/96
X
Set/96
X
Out/96
X
Nov/96
X
Dez/96
X
Jan/97
X
Fev/97
X
Mar/97
X
Abr/97
X
Mai/97
X
Jun/97
X
Jul/97
X
Ago/97
Set/97
Out/97
Nov/97
Dez/97
Jan/98
Legenda: [X] Planejado [O] Executado
VI
VII
VIII
X
X
X
X
X
X
E. Relação de materiais necessários
Descreve-se pormenorizadamente o que será necessário para a execução da pesquisa e as
quantidades, material de consumo, equipamentos, despesas gerais, no formato de lista. A justificativa
do orçamento é obrigatória.
F. Orçamento
Quando irá custar o ensaio clínico? Deve-se estimar os gastos com pessoas, exames, viagens, tudo
que for utilizado na pesquisa.
G. Monitorização do ensaio clínico
A monitorização da pesquisa compreende ao menos dois itens: a) Críterios para interroper o estudo,
que vai depender da análise interina dos resultados. Compreende a avaliação dos dados quando ainda
não se completou o número planejado para o estudo. Tem por objetivo, interromper precocemente um
ensaio clínico, quando o número de evento no grupo controle ou experimental já demostram um
58
benefício de um grupo em relação ao outro. Deve ser especificado quantas vezes serão realizadas e
qual será os critérios adotadas para interromper o estudo. b) o controle do seguimento dos doentes e
sua aderência ao tratamento, estes dois fatores podem comprometer a validade final da pesquisa.
III. Documentação complementar
A. Referências
Devem ser citadas as referências utilizadas nas diversas partes do projeto de pesquisa, observar a forma de
citação que deve seguir as regras de Vancouver (ICMJE, 1997).
B. Consentimento informado
São os aspectos éticos dos ensaios clínicos. Quando se considera a realização de um novo ensaio
clínico, a devida atenção deve ser dada aos aspectos éticos. Sugere-se que a alocação dos indivíduos
nos diferentes grupos de intervenção ou controle, seja guiada pelo “princípio da incerteza”, ou seja,
sempre que tanto o médico quanto o paciente, estejam em dúvidas quanto ao melhor tratamento a ser
utilizado para uma determinada condição, a realização de um ensaio clínico estaria justificável (Peto,
1993).
É bastante obrigatório que a participação num determinado estudo seja precedida de um consentimento
por escrito do indivíduo envolvido e, se necessário, de seus familiares ou responsáveis (exemplos, no
caso de crianças ou pacientes psiquiátricos). Esse consentimento, baseado nas regulamentações
éticas do local onde se deseja realizar o estudo, deve conter todas as informações relevantes, inclusive
sobre as possíveis complicações surgidas com o tratamento e como essas serão manejadas.
Por outro lado, está sendo amplamente discutida a possível compensação financeira tanto para os
indivíduos quanto para os profissionais de saúde envolvidos em ensaios clínicos.
Pequenas
compensações financeiras quando a participação no estudo envolva uma carga maior de trabalho para
os profissionais, tanto sob a forma de pagamento de horas extras quanto através de bens duráveis de
consumo (exemplos, computadores e equipamentos), são alternativas aceitas em diversos países.
Entretanto, é necessário manter o bom senso e levar em conta as normas e regulamentações vigentes
na instituição responsável.
Neste item deve constar o modelo de ficha para o consentimento informado do paciente.
C. Manual de procedimentos
Quando a pesquisa envolve várias pessoas, faz-se necessário que uma série de regras sejam definidas
a priori, para que os profissionais envolvidos na pesquisa sigam os mesmos procedimentos e tomem as
mesmas decisões. isso não é necessariamente o projeto, e sim um grupo de esquemas, fluxogramas,
endereço da central de randomização (se houver), do pesquisador principal, formulários e instruções de
preenchimento. Em resumo, tudo o que se fizer necessário para que o médico em contato direto com o
paciente, possa definir se o paciente é elegível para o estudo e como proceder no andamento da
pesquisa.
Saber como são avaliadas as pesquisas clínicas depois de publicadas, é uma fonte de aprendizado a
cerca dos problemas e erros freqüentemente cometidos no planejamento e execução de uma pesquisa.
Problemas com a qualidade da descrição dos resultados nos ensaios clínicos primários são freqüentes
em diversas áreas médicas (Moher, 1996), e tem sido amplamente discutida particularmente na última
década.
Mais recentemente, têm sido sugerido por alguns autores, a utilização de diretrizes a serem
empregadas quando da descrição dos ensaios clínicos randomizados (Begg, 1996; Moher, 1997).
essas diretrizes têm sido empregadas pelos editores dos principais jornais médicos, e constam de uma
lista de 21 itens, descrevendo principalmente: (1) a descrição do procedimento utilizado para a
randomização (alocação aleatória); (2) os mecanismos utilizados para garantir o processo de duplocego; (3) o número de pessoas que não terminaram os estudos (perdas durante o seguimento); (4)
detalhes da análise planejada; e (5) um diagrama (Quadro 4) contendo um resumo de todas as etapas
descritas anteriormente, bem como o número de participantes envolvidos em cada etapa.
59
Pacientes elegíveis
“princípio da incerteza” (n1 =…), (n2 = ..)
Randomizados (n1 =…) (n2 = …)
Receberam a intervenção (ou controle) como alocado (n=…)
Não receberam a intervenção (ou controle) como alocados (n=…)
Pacientes seguidos durante o estudo (n1 =…)
(n2 =…)
Tempo de seguimento para o(s) desfecho(s) clínico(s)
Perdas (n 1=…) (n2 =…)
Ineficácia da intervenção (n=…)
Não retornou para o seguimento (n=…)
Outros (n=…)
Pacientes que completaram o estudo em cada
um dos grupos (n1 =…) (n2 =…)
Quadro 4: Diagrama representando as várias etapas de um ensaio clínico,
a serem descritas na publicação.
Em resumo, iniciar o planejamento de uma pesquisa com uma revisão sistemática da literatura deve se
tornar o padrão, pois a revisão sistemática nos indicará o caminho a ser seguido em cada um dos itens
do projeto do novo ensaio clínico.
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Council for International Organizations of Medical Sciences. International Ethical Guidelines for Biomedical Research
Envolving Human Subjects. Washington: OPAS; 1996.
Pontos importante:
•
A fim de evitar erros sistemáticos, atenção especial deve ser prestada a representatividade da
amostra, cálculo do tamanho da amostra e ao processo de randomização a ser utilizado.
•
Iniciar o planejamento de uma pesquisa com uma revisão sistemática da literatura deve se tornar o
padrão, pois a revisão sistemática nos indicará o caminho a ser seguido em cada um dos itens do
projeto do novo ensaio clínico.
não existe.
Data da última modificação:
26 de novembro de 1998.
nenhum declarado.
Fonte de fomento:
nenhuma declarada.
Soares KVS, Castro AA. Projeto de pesquisa para ensaios clínicos randomizados.
61
Endereço para correspondências:
Karla Vanessa Souza Soares.
Universidade Federal de São Paulo / Departamento de Psiquiatria.
Rua Botucatu 740, 3. Andar. São Paulo - SP. CEP: 04023-900.
62
Capítulo 9
Localizando Informações
para a Prática Clínica
Otávio Augusto Câmara Clark
Introdução
Determine o que existe em comum entre as perguntas abaixo:
•
Ao detectar que seu paciente, internado há alguns dias devido a um acidente vascular
cerebral, tem um aumento do volume do membro inferior esquerdo associado a dor, sua
primeira hipótese diagnóstica é trombose venosa profunda. Você se pergunta: qual a
acurácia do exame clínico para diagnosticar a trombose venosa profunda? (Pergunta em
diagnóstico).
•
Diante de um paciente com trombose venosa profunda, a heparina de baixo peso molecular
e mais eficiente e segura que a heparina não fracionada? (Pergunta em terapêutica).
•
Qual a probabilidade do paciente que teve um episódio de trombose venosa profunda, ter
outro no futuro? (Pergunta em risco/prognóstico).
•
Diante de um paciente fatores predisponentes de ter trombose venosa profunda, a meia
elástica com compressão gradual é eficiente e segura para prevenir a trombose venosa
profunda? (Pergunta em profilaxia).
A formulação da pergunta é decisiva, pois serve como uma bússola na busca das informações, é ela
que irá orientar o melhor desenho de pesquisa para respondê-la e o que deve ser observado no estudo
para determinar os critérios de validade, importância e aplicabilidade.
Em cada pergunta formulada você toma os cuidados de que ela seja clara, única e precisa para que a
busca da resposta seja facilitada e direcionada, sem permitir dispersão durante o processo de busca.
A clareza significa que ela deve ser elaborada de maneira compreensível para que quando você a leia
tenha de imediato a noção de qual resposta seria adequada para respondê-la
A unicidade diz respeito ao direcionamento único que deve ter a pesquisa a fim de facilitar o trabalho
do pesquisador. Você deve procurar responder apenas a uma questão de cada vez. A pergunta deve
ser direcionada para resolver um e apenas um problema.
A precisão refere-se a que a pergunta estabeleça os limites necessários a sua resposta. Ao ser
precisa ela define qual caminho a ser seguido para a execução da pesquisa.
Tendo formulado adequadamente a pergunta, classificado-a em uma destas categorias vamos buscar
respondê-la. Alguns dos possíveis caminhos a serem tomados para responde-la estão listados na
quadro 1.
Quadro 1. Caminhos possíveis para busca de respostas em medicina
1. Consultar um livro
2. Procurar numa coleção particular de artigos
3. Consultar um especialista
63
Castro AA, Clark OAC. Localizando Informações para a Prática Clínica
4. Procurar em números recentes da revista
5. Procurar no Index Medicus
6. Realizar pesquisa no Medline
(Haynes, 1986)
Consideramos não recomendáveis os caminhos de 1 a 5. Consultar um livro sempre incorre no risco de
aquela informação estar desatualizada - um livro leva ao menos 1 ano até chegar às livrarias. Procurar
na própria coleção de artigos não nos garante que sejam aquelas as melhores informações disponíveis sempre podem existir outros artigos de uma qualidade melhor. Consultar um especialista é incorrer no
risco de tendenciosidade - ele pode oferecer não o que existe de melhor, mas o que ele pensa que é
melhor e entre estas duas coisas há uma tremenda diferença. Folhear números recentes de revistas é
um atividade bastante prazerosa, mas improdutiva - toma tempo e nada garante que naquela revista
iremos achar a informação desejada. Procurar nos enormes volumes do INDEX MEDICUS é uma
atividade que requer muito tempo e sua relação custo-benefício costuma ser baixa.
A decisão é de utilizar o MEDLINE (Medlares On-line) para encontrar nossas respostas. A opção por
esta base de dados dá-se por sua maior disponibilidade em nosso meio mas as estratégias que
descreveremos podem ser facilmente adaptadas para outras bases de dados como EMBASE (Excepta
Medica Database) e LILACS (Base de dados da Literatura Latino-americana e do Caribe de Informações
em Ciências da Saúde).
Caminhos para Localizar Estudos
Fontes de informações disponíveis
Além do MEDLINE há outras bases de dados informatizadas que podem ser utilizadas como fonte de
informações, conforme listado no quadro 2. A internet também tem facilitado a disseminação de
informações e algumas destas bases de dados já se encontram disponível para uso.
Existe um grupo (A Colaboração Cochrane) que está registrando os ensaios clínicos realizados em
todo o mundo criando uma base de dados informatizada disponível em CD-ROM e na internet. Esta
iniciativa produzir uma fonte fundamental de informação, já que os estudos são revisados antes e só
aqueles de metodologia mais adequada são incluídos. O Cochrane Library e o Best-evidence também
incluem estudos com metodologia mais adequada (veja adiante).
Quadro 2. Fontes de informação possíveis de pesquisar
1) Bases de dados eletrônicas:
a) Indexação primária:
MEDLINE
LILACS
EMBASE
SciSearch
b) Indexação secundária
Cochrane Library
Best evidence
2) Internet
3) Cochrane Database of Clinical Trials
4) Verificação da lista de referências
5) Guidelines (Diretrizes para a prática clínica)
Importância e uso das bases de dados
Diante de milhões de referências o uso de computadores e da internet tornou possível a busca de
informação para a prática clínica de maneira rápida. Pra uma busca efetiva, necessitamos entender
como funciona uma base de dados e quais suas vantagens e desvantagens. Esta é uma nova
habilidade desejável (talvez requerida) ao médico contemporâneo.
64
Entendendo as bases da dados
Entender como é organizada e quais as formas de recuperação em base de dados bibliográficas poderá
melhorar os resultados de sua pesquisa.
Devemos ter em mente que estima-se que existam 30.000 revistas biomédicas, o Medline indexa 3.500;
o Embase (Excepta Medica Database) indexa 4.000, sendo 1.000 revistas diferentes do Medline; o
Lilacs (Literatura latino-americana e do Caribe de Informações em Ciências da Saúde) indexa 670
revistas, sendo apenas 41 indexadas pelo Medline e/ou Embase.
As bases de dados informatizadas utilizam-se de um processo chamado indexação para catalogar os
artigos. Cada base de dados tem uma lista própria de periódicos que cataloga e alguns destes fazem
parte de mais de uma base de dados. Cada artigo destes periódicos é lido por técnicos e suas
informações principais são transcritas para a base de dados - autores, título, resumo, instituição,
revista, ano de publicação, volume e número da página. Uma parte dos artigos têm também transcrito o
resumo. Estes dados são próprios do autor e da revista em que o artigo foi publicado, não tendo o
indexador controle sobre eles. Estas partes de cada artigo indexado constituem o chamado vocabulário
não-controlado.
A estas informações próprias de cada artigo, o técnico responsável por sua indexação adiciona outras
próprias da base de dados, algumas das quais veremos no decorrer deste capítulo. Destas
informações, a de maior importância para nós constitui o chamado thesaurus. Um thesaurus consiste
de palavras-chave camadas descritores. Cada descritor têm uma definição própria e vários descritores
são atribuído a cada artigo caso este se encaixe em sua definição. O thesaurus do MEDLINE chamase MeSH (Medical subject headings) e é adotado por diversas bases de dados em medicina e biologia.
Estas informações que a própria base de dados acrescenta, compõem o vocabulário controlado
Para entender melhor a indexação pense que queira arquivar um artigo intitulado “Tratamento do
tromboflebite com heparina de baixo peso molecular”. Se fosse você guardá-lo em suas próprias pastas
ele poderia ser guardado numa pasta chamada tratamento, tromboembolismo, heparina, e algumas
outras, mas não numa intitulada osso ou câncer. É basicamente este o princípio da indexação - anexar
a ele vários rótulos para que seja mais fácil encontrá-lo em uma busca por assunto; é um processo
análogo a guardar o mesmo artigo em várias pastas.
A indexação é um processo hierárquico, onde definições mais abrangentes englobam definições menos
abrangentes. Veja abaixo: O descritor “heparin” engloba heparinas de baixo peso e heparinóides. Isto é
chamado de “princípio de árvore”. Um descritor mais abrangente está colocado nos ramos mais grossos
da árvore e à medida que eles ficam mais precisos, vão se distanciando do tronco até que atinja uma
definição bastante específica. Esta noção é importante pois existem meios de se procurar apenas pelo
descritor mais abrangente ou incluir todos os “ramos” abaixo dele, utilizando um recurso chamado
“explodir”(explode).
Atualmente, existem 15 árvores do MESH. Pode-se imaginar quão grande é o conteúdo de cada árvore
e que quanto mais próximo do tronco maior o conteúdo do nosso “galho” descritor mais conteúdo ele
terá. Por exemplo, em nosso artigo hipotético, o ramo mais grosso seria sistema circulatório, em
seguida Agentes hematológicos, depois anticoagulantes e heparina. Tratamento faria parte de outra
árvore, mas na qual nosso artigo, também se encaixaria.
Estas são características importantes das bases de dados. Cada artigo faz parte de mais de uma
árvore e um descritor (MeSH) pode fazer parte de mais de uma árvore também. O descritor heparin, por
exemplo, faz parte dos “galhos”, veja a seguir.
MeSH Tree Location 1:
Top of MeSH Tree
Carbohydrates and Hypoglycemic Agents
Carbohydrates
Polysaccharides
Glycosaminoglycans
Heparin
Heparin, Low-Molecular-Weight
Enoxaparin
Nadroparin
Tedelparin
Heparinoids
65
Top of MeSH Tree
Cardiovascular Agents
Fibrinolytic Agents
Heparin
Top of MeSH Tree
Hematologic, Gastrointestinal, and Renal Agents
Hematologic Agents
Anticoagulants
Heparin
Top of MeSH Tree
Hematologic, Gastrointestinal, and Renal Agents
Hematologic Agents
Fibrinolytic Agents
Heparin
E qual a importância disto para nós? Cada um dos descritores e palavras tanto do vocabulário
controlado como do não controlado podem ser usados para facilitar a localização de artigos, através da
combinação deles utilizando os chamados operadores booleanos - AND, NOT e OR. Estes operadores
permitem que operemos juntando e separando as nossas pastas e criando “subpastas”, isto é
utilizando conjuntos e subconjuntos para tornar mais ágil e fácil nosso trabalho. Se realizamos a
pesquisa utilizando AND, a base de dados nos fornecerá a intercessão, se usarmos OR, nos fornecerá
a união dos conjuntos. O termo NOT excluí um subconjunto da pesquisa. Por exemplo. Na figura 1,
vemos o resultado da pesquisa usando: Heparin, Thrombophlebitis e Treatment. Todo o conjunto
circulado oferece o uso do OR (Heparin OR Thrombophlebitis OR Treatment) a área central menor
Fig. 1
Treatment
Thrombophlebitis
A
Heparin
oferece o uso do AND (Heparin AND Thrombophlebitis AND Treatment). Se nós não desejamos ler
estudos em animais, podemos exclui-los de qualquer dos conjuntos adicionando NOT animal à
pesquisa. Veja na figura 2. A nossa pesquisa A excluiria a área hachurada. Estas combinações podem
ser usadas várias vezes na mesma pesquisa, de modo que o resultado final de nossa pesquisa, i.e., o
conjunto de artigos que criamos, seja o mais próximo possível do que desejamos. A forma como estes
conjuntos são criados depende de como os parênteses são colocados para combinar os campos, de
maneira análoga à matemática - o banco de dados cria primeiro os conjuntos dos parênteses mais
internos.
66
Utilizando bases de dados informatizadas
Animal para localizar estudos
As bases de dados informatizadas têm milhões de artigos indexados, e necessitamos utilizar
estratégias para recuperarmos as informações que sejam realmente úteis, nos livrando tanto quanto
possível do “lixo” que freqüentemente acompanha essas pesquisas.
O modo de se fazer isso é criar nossos conjuntos e subconjuntos. Para lembrar, estes conjuntos
podem ser criados usando ao mesmo tempo o vocabulário controlado - descritores, ano de publicação,
etc. e o não controlado - resumo, título, autores, simultaneamente ou em separado.
Por exemplo, ao buscar heparin como descritor (pesquisa feita no ano de 2000) obtemos 30,427 artigos
Fig 2:
Heparin
Treatment
A
Thrombophlebitis
e a busca daquele que realmente nos interessa se torna impossível. Se criamos conjuntos: heparin
AND thrombophlebitis reduzimos para 1.986. Se acrescentamos a estratégia a palavra random*,
reduzimos ainda mais a quantidade de citações recuperadas: ficamos com 207.
A pesquisa
em banco de dados deve
atender tanto quanto possível a dois requisitos.
SENSIBILIDADE, i.e., recupere todos os artigos que desejamos e ESPECIFICIDADE, i.e., recupere
apenas os artigos que desejamos. Devido aos métodos de indexação e a deficiências próprias do
vocabulário controlado e não controlado e a erros humanos durante a indexação, este ideal está longe
de ser alcançado.
Dependendo do que se procura podemos lançar mão de artifícios para minimizar a probabilidade de
erro. Alguns grupo têm estudado especificamente como recuperar informações em questões clínicas e
já conseguiram definir as estratégias mais adequadas para cada tipo de artigo, usando a recuperação
de artigos pelo desenho metodológico, como veremos a seguir.
Com a pergunta atendendo aos requisitos já colocados de clareza, precisão e unicidade, precisamos
classificá-la de acordo com a categoria clínica. Existem muitas categorias diferentes, mas 4 atendem a
maioria das nossas questões: etiologia, prognóstico, tratamento e diagnóstico. Podemos também
procurar por tipos específicos de estudo como relatos de caso, guidelines, revisões discussivas ou
sistemáticas, etc. Se for este o caso, uma estratégia definida será utilizada.
Já com a pergunta pronta e definido se nossa questão é sobre tratamento, diagnóstico, etiologia,
prognóstico ou se desejamos uma revisão sistemática da literatura, relatos de casos raros, etc, já
temos condições de realizar nossa pesquisa no MEDLINE.
Para cada tipo de questão, há um desenho metodológico mais apropriado, que quando utilizadas em
estudos clínicos fornece evidências com maior credibilidade. Quando a nossa busca se destina a
responder questões nas quatro principais categorias de pergunta clínica, utilizamos estratégias que
acessem estes melhores desenhos metodológicos: veja a tabela 3.
Para artigos de tratamento, por exemplo, buscamos estudos clínicos randomizados e controlados. O a
palavra chave a ser utilizada é clinical trials (pt). Veja maiores detalhes adiante. Esta estratégia tem
uma sensibilidade de 93% e especificidade de 95%
67
Tabela 3. Acurácia do melhor indexador de busca de acordo com a categoria da pergunta.
Categoria
Tipo de estudo
Etiologia
Esudos
clíncos
randomizados,
Coortes,
Casos
Controle
Coortes
Duplo cego
comparativo
Estudos
clínicos
randomizados
e controlados
Prognóstico
Diagnóstico
Tratamento
Melhor indexador de
busca
risk (tw)
Sensibilidade.
Especificidade
67%
79%
cohort studies (MH)
Sensitivity (tw)
Diagnosis
Clinical trial (pt)
60%
57%
80%
93%
80%
97%
77%
95%
Na maior parte das vezes, utilizar esta estratégia de termos únicos junto com a nossa pesquisa é
suficiente para obter artigos válidos e úteis para responder à pergunta. Veja na tabela qual é esse
descritor e qual a sensibilidade e especificidade esperada. Entretanto, há uma série de recursos dos
quais podemos lançar mão para aperfeiçoar a pesquisa, aumentando a quantidade de artigos
recuperados ou diminuindo-a.
Parte destas informações é uma modificação dos artigos publicados por Haynes et al, no ACP Journal
Club (Haynes, 1994).
Problemas no uso de bases de dados informatizadas
Toda indexação é feita por pessoas treinadas com a finalidade de minorar erros e facilitar a busca.
Entretanto nem sempre isso acontece e um erro de indexação pode ser ao deixar de acusar a presença
de determinado artigo. Outro problema comum é com a sinonímia e a grafia de palavras, utilizadas no
vocabulário não controlado pelo autor e que nem sempre é corrigida pela indexação.
Veja o exemplo para o assunto trombose venosa profunda. São necessários utilizar ao menos cinco
palavras: (Deep vein(ous) trombosis, Thromboembolic disease (events), Pulmonary embolism,
Phlebothrombosis e Thrombophlebitis) e associar estas palavras aos descritores relacionados ao
assunto. Assim a estratégia para identificar um estudo em trombose venosa profunda possue cinco
palavras e dois descritores.
Uma boa norma é usar todas as grafias (na mesma língua e em línguas diferentes) quando realizar
pesquisa em texto e a grafia constante do MeSH.
Ao utilizar vocabulário controlado (MeSH) atente para a data de inserção do mesmo. Por exemplo:
Clinical Trials começou a ser utilizado em 1980 e Randomized Controlled Trials em 1990. Assim estes
termos não recuperarão nada antes destas datas. No PubMed é possível checar isso facilmente,
usando o recurso MeSH browser.
Desenvolvendo estratégias de busca eletrônica
As estratégias de pesquisa que descreveremos abaixo utilizam muito a teoria dos conjuntos. Nós
recomendamos que o leitor sempre que possível ou em caso de dúvida tente compor os conjuntos
visualmente desenhando círculos como descrevemos acima. Recomendamos também atenção especial
aos parênteses. Encorajamos a leitura deste capítulo junto a um computador ligado no MEDLINE (veja
o endereço do PubMed para acesso grátis via internet) para a realização das pesquisas. Sobretudo,
teste as estratégias e familiarize-se com os termos. Isto será útil e lhe poupará tempo à medida em que
se habitue a utilizá-los. Mesmo com todas as facilidades de pesquisas pré-programadas, este
entendimento ainda será necessário, uma vez que você terá que escolher os termos pertinentes a sua
pesquisa particular.
As seguintes estratégias serão construídas utilizando sempre o mesmo principio: situação clínica,
operador boleano 1, intervenção/exposição/teste, operador boleano 2 e tipo de estudo. Atente
68
que em cada situação, uma palavra apenas será utilizada em cada exemplo. O que não impede que se
construa sua estratégia de forma mais complexa. Estas estratégias simples funcionarão na maioria das
vezes.
Caso desejemos limitar ainda mais a pesquisa, podemos limitá-la às línguas que conhecemos, através
do campo “language” (la):
AND (Portuguese (la) or English (la) or Spanish (la)...)
Atente para a colocação dos parênteses antes das pesquisas das liguagens para que estas formem
primeiro um só conjunto e depois sejam incluídas na pesquisa principal como um só conjunto.
Se desejamos saber apenas o efeito da interveção em grupos etários ou sexuais especificos ou se nos
interessamos apenas por estudos em humano ou animais, usamos as chamadas “check tags”. São
descritores especiais usados para delimitar a pesquisa aos grupos desejados, se quizessemos estudos
em homens, usaríamos então:
AND male (mh)
Os “check tags” “male”, “female” “human”, “animal” e “in vitro” estão entre os de maior utilidade, mas
exitem outros.
No PubMed estas estratégias de limitar a pesquisa e ainda outras (por data, tipo de publicação, data de
publicação, etc) estão disponíveis em “limits”.
Etiologia
Para busca de associações entre causa e conseqüência, tentamos uma busca direta entre causa e
conseqüência. A palavra “risk” é o melhor termo único para recuperar artigos de etiologia porque é
freqüentemente achada no texto de artigos desse tipo.
Por exemplo:
Componentes para a estratégia
modelo
a) possível evento causal
b) operador boleano
c) conseqüência
d) operador boleano
e) tipo de estudo
Exemplo
"Protein C" [MeSH Terms]
AND
"Thrombophlebitis" [MeSH Terms])
AND
risk [Text Word]
Nossa questão é: A proteina C está envolvida na patogênese do tromboflebite? Associamos o evento
causal Protein C nos descritores, à conseqüência procurada thrombophebitis e finalmente,
pesquisamos “Risk” como palavra do texto. Este comando seleciona o estudos que tenham esta
palavra contida no título e no resumo. Usamos o operador boleano "AND" para combinar os campos e
obter a interseção dos conjunto.
Tratamento
A estratégia de busca de estudos em tratamento combina o evento ou patologia com a intervenção em
questão. Para sabermos se as heparinas são eficazes no tratamento da trombose venosa profunda,
usamos:
Componentes para a estratégia modelo
a) evento
b) operador boleano
c) intervenção
d) operador boleano
e) tipo de estudo
Exemplo
"Thrombophlebitis"[MeSH Terms]
AND
Heparin [Mesh Terms]
AND
Clinical trials [Publication Type]
Esta pesquisa inicia reconhecendo o evento ou patologia ao qual pesquisar, no caso trombose venosa
profunda. A colocação do “*” antes do evento indica que deverão ser recuperadas apenas os artigos nos
quais o evento seja o foco principal e descarte aqueles em que o descritor aparece secundariamente.
Faz uso de um tipo especial de descritor chamado Major MeSH que faz justamente isso - localiza
apenas os artigos em que o descritor é o foco principal.. Continua pesquisando a intervenção ou tipo de
69
tratamento desejado (heparinas), utilizando o recurso “explodir”. Finalmente usa um tipo especial de
descritor chamado publication type (PT). Este descreve, como o próprio nome diz o tipo de publicação
de acordo com a metodologia. No caso o PT é “clinical trial” para limitar apenas aos estudos com esse
desenho metodológico.
Usar o tipo de publicação “clinical trial” será útil na maioria das vezes, entretanto sua eficácia é maior a
partir do ano de 1990. Antes disso a melhor opção para localizar ensaios clínicos controlados é usar:
random*, em pesquisa livre. A colocação do asterisco após uma palavra faz a busca nas palavras
começadas com aquele termo e com qualquer terminação. Este localizaria “random”; “randomizado”;
randomic”; “randomization” e assim por diante.
Diagnóstico
Nossa pergunta sobre diagnóstico é: Qual o valor da flebografia no diagnóstico da trombose venosa
profunda?
a) doença ou situação clínica
b) operador boleano
c) intervenção ou teste diagnóstico
d) operador boleano
e) tipo de estudo
Exemplo
AND
Phlebography [Mesh Terms]
AND
Sensitivity [Text Words]
Nossa busca inicia com uma busca livre do teste diagnóstico que queremos. Esta busca será realizada
em todos os campos pesquisáveis do MEDLINE. Obviamente que se há mais de um nome para o teste
devemos acrescentar tantos nomes quantos haja à primeira linha seguidos de operador OR ou tentar
realizar a pesquisa com o nome do teste que consta nos descritores. Continuamos a busca cruzando a
informação com palavras do vocabulário controlado “sensitivity”, usando recurso de explodir. Cruzamos
com o evento que desejamos verificar a associação do teste no vocabulário controlado e, como
provavelmente desejamos saber do uso em humanos, usamos o “tag” “human”:
AND human (mh)
Caso seja um novo método diagnóstico, podemos fazer nosa pesquisa registringir-se aos anos mais
recente com o recurso de ano de publicação (PY) de "publication year".
AND ((1996 OR 1997) (py))
Diagnosis [text words]tem melhor sensibilidade, mas com baixa especificidade, especialmente antes de
1990.
Prognóstico
Para responder a pergunta: saber sobre o prognóstico do tumor basocelular de pele a estrutura e a
pergunta seriam:
a) evento
b) operador boleano
c) intervenção
d) operador boleano
e) tipo de estudo
Exemplo
AND
não existe
AND
cohort studies [MESH Terms]
Estudos sobre prognóstico são mais raros que outros. Combinar o evento com estudos de coortes
oferece uma maneira simples de localizar estes estudos. Outra forma possível, apesar de ainda não ter
sido estudada, é combinar o evento com a conseqüência.
Revisão Sistemática
Para buscar uma revisão sistemática sobre por exemplo o tratamento da trombose venosa profunda
com heparina de baixo peso molecular, a estrutura e a pesquisa seriam as seguintes:
a) evento
70
Exemplo
Thrombophlebitis [MeSH Terms]
b) operador boleano
c) intervenção
d) operador boleano
e) tipo de estudo
AND
heparin [MeSH Terms]
AND
meta analysis [Publication Type]
Nesta pesquisa incluimos a intervenção com um “major mesh” para recuperar artigos onde ela seja o
enfoque principal, combinado com tipo de publicação meta-analise. Caso os estudos identificados forem
poucos ou não foram uteis a substituição do item {meta analysis [Publication Type]} pelo {review
[Publication Type] AND Medline [Text Word]} pode ser útil. Esta combinação de revisão com medline se
explica porque a maioria das revisões sistemáticas da literatura contêm a palavra medline no título ou
resumo.
Eventos Raros
Para eventos raros, sejam sintomas, doenças, variações anatômicas ou qualquer outra, deve-se usar o
nome exato do evento procurado. Caso com esta estratégia não encontre as informações desejadas,
utilize todas as variações possíveis dela e, se mesmo assim não conseguir, utilize toda a sinonímia
possível. Também pode ajudar realizar uma pesquisa dessa sinonímia no índice da base de dados.
Isto ajuda com a grafia ou com outros possíveis descritores para o evento procurado. Utilize a busca
livre e se conseguir localizar no índice, utilize também o vocabulário controlado. Se não der certo, tente
realizar pesquisa como textword combinando os sinais e sintomas mais comuns da doença.
Revisões Narrativas
Para revisões narrativas [discussivas] onde se procura ter um mapeamento teórico sobre determinado
tema mais que responder a determinada questão específica, utilize-se do recurso publication type, com
o descritor “review article” :
a) Situação clínica
b) operador boleano
c) intervenção
d) operador boleano
e) tipo de estudo
Exemplo
AND
heparin [MeSH Terms]
AND
review [Publication Type]
Comumente há na literatura revisões não sistemáticas da literatura assiciadas a relatos de casos. Se
sua pesquisa recuperar muitos artigos, tente excluir os relatos de caso usando NOT associadao a este
tipo de publicação.
AND NOT ((case report (pt) or letter (pt))
Estratégia de busca para revisão sistemáticas
Em revisões sistemáticas da literatura a estratégia de busca muda. Ela aqui destina-se a localizar a
maior quantidade possível de artigos sobre determinado tema. Abre-se mão da especificidade em favor
da sensibilidade. As estratégias de busca são bastante sofisticadas e incluem várias linhas de
pesquisa. Foge ao escopo deste uma descrição detalhada de como realizar a pesquisa em revisões
sistemática. Os artigos de Dickersin (1994) e Castro (1997) são úteis para introduzir o tema.
Estratégia de busca para Clinical Practice Guidelines (diretrizes para a prática
clínica)
Com a explosão da informação em medicina, mais e mais orientações de boa qualidade prévalidadas por especialistas têm sido utilizadas como fonte de informação.
Duas diferentes abordagens podem ser utilizadas: baseadas na doença ou na intervenção.
Se estamos procurando diretrizes para o tratamento da trombose venosa profunda, nossa pesquisa
deve ser:
Exemplo
71
b) operador boleano
c) intervenção
d) operador boleano
e) tipo de estudo
AND
Guidelines [Publication Type]
Se estamos procurando diretrizes para utilização de heparina, nossa pesquisa muda e deve ser:
b) operador boleano
c) intervenção
d) operador boleano
e) tipo de estudo
Exemplo
AND
Heparin [MESH]
Fontes de informação com estudos de qualidade ou desenho pré-definidos
Vários grupos têm se dedicado a tornar o acesso a informações clínica de qualidade adequada mais
fácil, oferecendo informações sintetizadas em revisões sistemáticas, criando publicações/ banco de
dados com artigos pré-avaliados ou utilizando artigos de alta qualidade em revisões. Alguns exemplos
são:
a)
Cochrane Library. (www.cochrane.org). É conjunto de quatro bases de dados: a) Cochrane
Systematic Reviews Database: as revisões e projetos de revisões sistemáticas produzidas pela
Colaboração; b) The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE): as revisões
sistemáticas que não foram produzidas pela Colaboração Cochrane, porém foram identificadas
como revisões sistemáticas; c) Cochrane Controlled Clinical Trials: ensaios clínicos controlados
identificados pelos membros da Colaboração através de pesquisa alem bases de dados e por
busca manual, contem assim material de revistas não indexadas e até de estudos não publicados;
d) Cochrane Methodological Database: coletânea de artigos sobre os métodos utilizados em cada
passo da revisão sistemática. Associado a estas bases da dados, exitem as informações sobre
cada grupo de revisores da Colaboração. As revisões sistemáticas da literatura constantes são
produto de um esforço internacional voluntário chamada Colaboração Cochrane (The Cochrane
Collaboration). O objetivo desta é compilar a maior quantidade possível de ensaios clínicos,
publica-los na forma de revisão sistemática e manter uma atualização constante destes dados. É
uma fonte excelente de informação, especialmente para estudos sobre tratamento, pois oferece de
maneira fácil as melhores evidências disponíveis. Ainda é rara sua existência em nosso meio, mas
em breve se tornará mais acessível. Os resumos das revisões produzidas pela Colaboração estão
disponível na internet.
b)
Best Evidence (URL: http://www.acponline.org/catalog/electronic/best_evidence.htm). Base
de dados em CD-ROM, é a versão eletrônica dos artigos publicados em duas revistas, no ACP
Journal Club e no Evidence Based Medicine Journal. Estas revistas publicam um resumo
estruturado dos artigos selecionados da literatura com comentários de um crítico especializado no
tema que também possua formação em pesquisa clínica. Os artigos escolhidos para publicação
atendem ao rigor metodológico. Os comentários fazem uma análise crítica dos artigos e das
implicações deste para a prática clínica. São excelentes fontes de artigos com bom nível de
evidência. O CD-ROM traz na íntegra os números anteriores e atuais das revistas, estando uma
parte disponível na internet.
c)
Clincal Evidence (URL: http://www.evidence.org). Livro publicado semestralmente, faz a
compilação das melhores evidências disponíveis para cada tópico clínico. É orientado por doença e
não por intervenção, o que pode facilitar o entendimento por parte do médico.
Internet
A internet vem revolucionando o acesso a troca de informações no mundo por permitir aos usuários de
microcomputadores ter acesso a elas de maneira rápida e ágil. Entre estas publicações médicas
72
algumas estão disponíveis na internet sem nenhum custo, em versão integral e algumas com recursos
que seriam impossíveis na versão publicada em papel.
Destacaremos alguns dos endereços na internet que oferecem ferramentas para facilitar a identificação
e seleção de estudos relevantes:
a) Users’Guide (URL: http://www.cche.net/principles/howto_all.asp). Localizada no site da Centres of
Health Evidence, possui a versão completa de uma série de artigos (Jama, 1992) publicadas no
JAMA (The Journal of The American Medical Association) destinada a oferecer instrumentos
práticos para a leitura crítica de publicações sobre terapia, diagnóstico, prognóstico, revisões
sistemáticas e outras. Além de calculadoras on-line, estratégias pré-programadas de pesquisa em
bases de dados eletrônicas e outras (ver PubMed).
b) How to read a paper (URL: http://www.bmj.com/collections/read.htm). Outra série que foi publicada
com o mesmo objetivo, está disponível no enderço da Associção Médica Britânica. São fragmentos
do livro “Greenhalgh T. How to read a paper. London. BMJ, 1997.” Os dez artigos (Greenhalgh,
1997) que podem ser acessados no endereço acima, abordando o uso do Medline, a mudança de
comportamento, a avaliação da qualidade metodologica dos estudos, fundamentos estatísticos,
artigos sobre terapêutica, teste diagnóstico, avaliação econômica, revisão sistemática, e o uso das
evidências no dia-a-dia.
c) PubMed (URL: http://www.ncbi.nlm.hih.gov/PubMed). Desde setembro de 1997 a U.S. National
Library of Medicine disponibiliza pela internet a base de dados MedLine (Medlares Online), sem
custo para o usuário. Há 3 formas de acesso: a) pesquisa básica; b) pesquisa avançada; c)
pesquisa clínica. A pesquisa clínica (CLINICAL QUERIES) possibilita que você utilize
automaticamente uma estratégia de pesquisa previamente montada para cada uma das quatro
categorias: terapia, diagnóstico, etiologia, prognóstico, ainda mais elaborada que as que
descrevemos anteriormente. Estas pesquisas pré-programadas tem o objetivo de facilitar a
identificação de artigos que ofereçam um bom nível de evidência. Você terá apenas que digitar o
tema de sua pesquisa, escolher a categoria e definir se o resultado da pesquisa será mais sensível
ou mais específico. A estratégia pré-programada pode ser observada através do item TABLE. O uso
de limites (Limits) oferece acesso fácil aos recursos aqui descritos para tornar a busca mais
eficiente e o MeSH Browser permite acessar o vocabulário controlado, suas definições, grafia, etc.
Vários outros recursos estão disponíveis, entre eles: Cubby oferece a opção de armazenar as
pesquisas realizadas para futuro uso, History permite checar e reutilizar as pesquisas feitas no
acesso atual, e o Clipboard permite armazenar referências no acesso atual.
d) SciELO (URL: http://www.scielo.br). Biblioteca virtual de periódicos brasileiros, com acesso ao
conteúdo integral de um conjuto de revista brasilieras.
e) Evidências.com (URL: http://www.evidencias.com). Portal de Medicina Baseada em Evidências que
possui recursos didáticos e atalhos para recursos disponíveis na internet.
A identificação e seleção de estudos na literatura envolve o desenvolvimento de uma nova habilidade ao
médico contemporâneo, associar esta habilidade a avaliação crítica para responder perguntas
originadas no atendimento aos seus pacientes, faz com que o médico, atue com controle da situação,
utilizando as melhores evidências de forma crítica, atendendo as preferências do paciente, e refinando
todo esse conjunto com sua experiência profissional. Assim, o que foi apresentado, sua concretização
só será possível com a prática diária e motivada, das buscas das melhores evidências para dar o
melhor para o paciente.
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Castro AA, Clark OAC, Atallah AN. Optimal Search Strategy for Clinical Trials in the Latin American and Caribbean Health
Science Literature Database (LILACS). Sao Paulo Med J/ Rev Paul Med 1997;115(5):1423-6.
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73
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- Greenhalgh T. How to read a paper. Papers that tell you what things cost (economic analyses). BMJ
1997;315(7108):596-599.
- Greenhalgh T. How to read a paper. Statistics for the non-statistician. II: "Significant" relations and their pitfalls. BMJ.
1997;315(7105):422-425.
- Greenhalgh T. How to read a paper. Statistics for the non-statistician. I: Different types of data need different statistical
tests. BMJ 1997;315(7104):364-366.
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MEDLINE, 1998
74
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/
Pontos para recordar
• A formulação da pergunta é decisiva, pois serve como uma bússola na busca das
informações, é ela que irá orientar o melhor desenho de pesquisa para respondê-la
e o que deve ser observado no estudo para determinar os critérios de validade,
importância e aplicabilidade.
• Diante de milhões de referências o uso de computadores tornou possível o uso
dessa informação de maneira rápida. Seu uso esta associado ao entendimento de
como funciona a base de dados e quais suas vantagens e desvantagens. E esta
habilidade é desejável ao médico contemporâneo.
• Entender como é organizada e quais as formas de recuperação em base de dados
bibliográficas poderá melhorar os resultados de sua pesquisa.
• Toda indexação é feita por pessoas treinadas com a finalidade de minorar erros e
facilitar a busca, mas erros acontecem. Outro problema comum é com a sinonímia
e a grafia de palavras, utilizadas no vocabulário não controlado pelo autor e que
nem sempre é corrigida pela indexação.
• O uso de bases de dados com conteúdo
Uma parte deste capítulo contém dados que foram
publicados previamente em: Castro AA. Websites for
critical appraisal in diagnosis and treatment.
São Paulo Med J/Rev Paul Med 1998;116(3):1738-40.
Nenhum declarado.
Fontes de fomento:
Nenhuma declarada.
Castro AA, Clark OAC. Localizando Informações
para a prática clínica. in: Atallah AN, Castro AA, editores.
Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: Lemos-Editorial; 1998:78-92.
Unidade de Ensaios clínicos e Meta-análise
Fax: 011 5575-0469
Otavio Augusto Camara Clark
(5827 palavras, 276 parágrafos)
75
Cochrane Steering Committee. A Colaboração Cochrane
Capítulo 10
A Colaboração Cochrane
“A Colaboração Cochrane é uma
iniciativa comparável ao Projeto Genoma
em suas implicações para a medicina”
(Naylor CD. Lancet 1995;345:840-2.)
O símbolo da Colaboração Cochrane
O símbolo da Colaboração Cochrane ilustra uma meta-análise de sete ensaios clínicos randomizados
(RCTs), produzida a partir de uma revisão sistemática que comparou uma intervenção terapêutica com o
placebo. Cada linha horizontal representa o resultado de um estudo (quanto mais curta a linha, maior a
confiança no resultado); e o diamante representa a combinação dos resultados. A linha vertical indica a
posição em torno da qual as linhas horizontais se concentrariam se os dois tratamentos comparados
nos estudos tivessem efeitos similares; se uma linha horizontal tocar na linha vertical, significa que o
estudo não encontrou nenhuma diferença entre os tratamentos. A posição do diamante à esquerda da
linha vertical indica que o tratamento é benéfico. As linhas horizontais ou um diamante à direita da linha
mostrariam que o tratamento trouxe prejuízo.
Este diagrama mostra os resultados de uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados de
curta duração e baixo custo, de um corticosteróide dado às mulheres próximo ao nascimento de bebês
prematuros. O primeiro destes ensaios clínicos foi relatado em 1972. O diagrama sintetiza a resposta
que seria revelada se os ensaios clínicos disponíveis tivessem sido revistos sistematicamente uma
década mais tarde: indicando que os corticosteróides reduzem o risco dos bebês morrerem por
imaturidade pulmonar. Em 1991, mais sete ensaios clínicos tinham sido relatados, e o diamante
indicava confiança ainda maior nos resultados. Este tratamento reduz em 30 a 50% as probabilidades
dos bebês morrerem das complicações causadas por imaturidade pulmonar.
Como nenhuma revisão sistemática destes ensaios clínicos tinha sido publicada até 1989, a maioria
dos obstetras não utilizava o tratamento que era eficaz. Em conseqüência, dezenas de milhares de
bebês prematuros provavelmente sofreram e morreram desnecessariamente (e um tratamento mais caro
foi utilizado). Este é apenas um dos muitos exemplos do custo em vidas humanas que resultam da falta
de realização de revisões sistemáticas de enasios clínicos de intervenções em cuidados na saúde.
76
A Colaboração Cochrane
Preparando, mantendo e promovendo o acesso
às revisões sistemáticas de cuidados em saúde
Archie Cochrane
A cada dia profissionais de saúde, consumidores, pesquisadores e aqueles que tomam decisões em
saúde são inundados com quantidades inimagináveis de informação. Em seu livro publicado em 1972
(Cochrane, 1972), Archie Cochrane, médico e epidemiologista britânico, chamou atenção para a grande
ignorância coletiva sobre os efeitos das intervenções em saúde. Ele reconheceu que as pessoas que
querem tomar decisões mais atualizadas sobre intervenções em saúde não têm acesso direto a
revisões confiáveis. Em 1979, ele escreveu (Cochrane, 1979):
“Seguramente a maior crítica à nossa profissão é que nós não temos resumos
críticos organizados e atualizados periodicamente, por especialidades ou subespecialidades, de todos os ensaios clínicos controlados randomizados relevantes.”
Em 1987, um ano antes de Archie Cochrane morrer, ele se referia as revisões sistemáticas de ensaios
clínicos randomizados de intervenções durante a gravidez e o parto como “um grande marco na história
de ensaios randomizados e na avaliação em saúde” e sugeriu que outras especialidades deveriam
copiar os métodos utilizados (Cochrane, 1989). No mesmo ano, foi demonstrado que a qualidade
científica das revisões tradicionais não sistemáticas publicadas era baixa (Mulrow, 1987). Como Archie
Cochrane enfatizou, revisões das evidências científicas devem ser preparadas sistematicamente e
atualizadas de acordo com o surgimento de novas evidências.
Se isto não for feito, efeitos importantes de cuidados em saúde (bons e maus) não serão identificados
prontamente e as pessoas que se utilizam de serviços de saúde serão mal assistidas. Além disso, sem
as revisões sistemáticas atualizadas de pesquisas prévias a realização de novas pesquisas clínicas
ficaria fora do contexto do problema. Como resultado disto, pesquisadores e agências de fomento à
pesquisa perderiam caminhos promissores e embarcariam em estudos cujas perguntas já haviam sido
respondidas (Chalmers, 1992).
A Colaboração Cochrane (URL: http://www.cochrane.org)
A Colaboração Cochrane desenvolveu-se em resposta ao pedido de Archie Cochrane por revisões
sistemáticas periodicamente atualizadas de todos os ensaios clínicos randomizados relevantes sobre
intervenções em saúde. A sugestão de Archie Cochrane de que a metodologia usada para preparar e
77
manter revisões sistemáticas de ensaios clínicos controlados na gravidez e no parto devesse ser
aplicada mais amplamente foi assumida pelo Research and Development Programme, iniciado para dar
apoio ao Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido (United Kingdom´s National Health Service).
Investimentos foram feiros para estabelecer o Centro Cochrane Britânico, para que este colaborasse
outras instituições no Reino Unido e em outros países e para facilitar a realização de revisões
sistemáticas de ensaios controlados randomizados em saúde (Antman, 1992; Chalmers, 1997).
Quando o Centro Cochrane Britânico foi fundado em Oxford (Reino Unido), em outubro de 1992, as
pessoas envolvidas expressaram a esperança de que haveria uma colaboração internacional em
resposta a esta idéia. Esta manifestação foi esboçada numa reunião organizada seis meses mais tarde
pela New York Academy of Sciences (Chalmers, 1993). Em outubro de 1993 – naquele que se tornou o
primeiro de uma série de Colloquia anuais da Colaboração Cochrane – 77 pessoas de 9 países
fundaram a Colaboração Cochrane.
Os Nove Princípios da Colaboração Cochrane
A Colaboração Cochrane tem se desenvolvido rapidamente desde que foi criada no primeiro Colloquium,
mas seus objetivos básicos e princípios mantiveram-se os mesmos desde o início. É uma organização
internacional que almeja apoiar as pessoas a tomarem as melhores decisões em saúde preparando,
mantendo e assegurando a acessibilidade a revisões sistemáticas de intervenções em saúde. A
Colaboração está sendo construída com base em nove princípios:
• Na colaboração;
• No entusiasmo dos membros;
• Na prevenção de duplicação de esforços;
• Na redução de erros sistemáticos (tendenciosidades);
• Na atualização periódica;
• No compromisso com a relevância;
• Na facilitação do acesso;
• No aprimoramento contínuo da qualidade;
• Na continuidade do processo.
Grupo Colaborativo Cochrane de Revisão
As revisões da Colaboração Cochrane (a principal produto da Colaboração) são publicadas
eletronicamente em volumes consecutivos na Bases de Dados Cochrane de Revisões sistemáticas
(The Cochrane Database of Systematic Reviews ). A preparação e a manutenção das revisões da
Colaboração Cochrane é responsabilidade dos grupos internacionais colaborativos de revisão. No início
de 1997, os grupos de revisão existentes e os futuros (mais de 40 grupos) já cobriam a maior parte das
áreas importantes de cuidados em saúde. Os membros destes grupos - pesquisadores, profissionais da
área de saúde, consumidores e outros - compartilham do mesmo interesse gerando evidências
atualizadas periodicamente, relevantes e confiáveis para prevenção, tratamento e reabilitação de
problemas ou grupos de problemas específicos. Como por exemplo: Como podemos prevenir e tratar
acidente vascular cerebral e suas conseqüências? Quais fármacos deveriam ser utilizados para prevenir
e tratar malária, tuberculose e outras doenças infecciosas importantes? Quais as estratégias são
efetivas em prevenir lesões traumáticas cerebrais e medulares e suas conseqüências, e quais medidas
de reabilitação podem ajudar os pacientes com seqüelas destes acidentes?
Requer-se que cada grupo colaborativo de revisão tenha um planejamento descrevendo como o grupo
contribuirá para os objetivos da Colaboração. Este planejamento é desenvolvido em conjunto com a
equipe de um ou mais Centros Cochrane (os quais, coletivamente, dividem a responsabilidade da
coordenação e desenvolvimento da Colaboração). O plano de trabalho de um grupo colaborativo de
revisão deve ser baseado em acordos obtidos em uma ou mais reuniões preliminares das pessoas
interessadas em se tornar parte do grupo. O plano define o âmbito do grupo e seus tópicos específicos
dentro do mesmo, descreve quem terá responsabilidade de planejar, coordenar e monitorar o trabalho
do grupo (um editor-coordenador apoiado por um corpo editorial), e descreve, também, como o grupo
identificará e reunirá num registro especializado o maior número de estudos relevantes para os temas
do grupo e, também, quem será responsável por preparar e manter cada revisão. Todos os grupos
elegem uma pessoa para organizar e administrar as atividades diárias do grupo, que será o
coordenador.
78
Os membros dos grupos colaborativos de revisão são auxiliados para cumprir estas várias tarefas
através de materiais desenvolvidos pela Colaboração (Mulrow, 1996) e através de cursos organizados
pelos centros Cochrane (e às vezes, pelos próprios grupos). Sempre que possível são realizados
treinamento para pessoas aprenderem a preparar e manter revisões da Colaboração, toda a estratégia
utilizada é baseada em resultados de pesquisa empírica. Cada pesquisa sobre os itens que compõe é
centralizada em pessoas que se reúnem nos Grupos Cochrane de Metodologia.
Grupos Cochrane de Metodologia
À medida que vão fazendo suas revisões, os revisores empregam uma série de métodos para reunir,
avaliar e resumir dados de trabalhos que são relevantes para sua questão. Para isto, eles utilizam o
trabalho dos Grupos Cochrane de Metodologia que foram criados para organizar e disseminar estes
métodos afim de melhorar a qualidade das revisões sistemáticas. Por exemplo, os grupos colaborativos
de revisão beneficiam-se dos métodos de um dos Grupos Cochrane de Metodologia que desenvolveu
um modo uniforme e de alta qualidade para busca manual de artigos em revistas. Os membros dos
Grupos de Metodologia foram os maiores responsáveis pela criação e manutenção do Review Manager
(ou RevMan), um programa de computador que auxilia os pesquisadores a organizar, preparar, analisar
e apresentar suas revisões sistemáticas.
Campos Cochrane
Os Campos Cochrane são grupos da Colaboração que focalizam aspectos de cuidados em saúde
outros que não problemas de saúde, tais como: o local da assistência (por ex.: assistência primária),
tipo de consumidor (por ex.: idosos), tipo de profissional de saúde (por ex.: profissionais de
enfermagem), ou o tipo de intervenção (por ex.: fisioterapia). As pessoas que trabalham nos campos
realizam busca manual em jornais especializados, ajudam a assegurar que as prioridades e as
perspectivas em seus campos de interesse sejam refletidas no trabalho dos grupos colaborativos de
revisão, compilam bases de dados de revisões por especialidade, coordenam atividades com agências
relevantes externas à Colaboração e tecem comentários à assuntos relacionados a suas áreas
particulares de conhecimento em revisões sistemáticas.
Centros Cochrane
O trabalho dos grupos Cochrane descritos acima é facilitado em grande parte pelo trabalho dos centros
Cochrane. As características de cada centro Cochrane refletem os interesses das pessoas associadas
a ele e do que dispõem. Mas, todos os Centros dividem a responsabilidade de auxiliar a coordenação e
o suporte da Colaboração Cochrane. Estas responsabilidades incluem:
a) Manter uma lista das pessoas que participam da Colaboração, com informações sobre suas
responsabilidades individuais e interesses;
b) Auxiliar a estabelecer e dar apoio a grupos colaborativos de revisão através de: a) fomento de
colaboração internacional entre pessoas com interesses similares; b) participação em discussões e
encontros; e c) do auxílio e organização de cursos e de outras vias para facilitar as atividades da
colaboração;
c) Coordenar buscas manuais de ensaios clínicos em revistas gerais de saúde, monitorar e assistir as
pesquisas dos grupos de revisão em literatura de especialidades publicada em área geográfica
compreendida por este Centro;
d) Coordenar a contribuição da Colaboração para a criação e manutenção do registro internacional de
ensaios clínicos controlados randomizados completos ou em andamento, o que facilita a primeira
fase de coleta de dados para os revisores;
e) Auxiliar - pelo desenvolvimento de edições sucessivas de programas de computadores e diretrizes
da Colaboração - a sistematizar e facilitar a preparação e a atualização de revisões sistemáticas;
f)
Descobrir maneiras de ajudar o público, profissionais e consumidores de saúde, pessoas que
tomam decisões em assistência de saúde e a imprensa a utilizarem as revisões da Colaboração;
g) Organizar cursos, seminários e Colloquia para apoiar e coordenar o desenvolvimento da
Colaboração Cochrane.
79
h) Os centros Cochrane não são responsáveis, diretamente, pela preparação e manutenção das
revisões sistemáticas. Esta responsabilidade é dos grupos colaborativos de revisão, os quais
também mantêm registros de revisões sistemáticas que estão sendo realizadas ou planejadas, afim
de que a duplicação de esforços possa ser minimizada e a colaboração incentivada.
A Participação do Consumidor
Os consumidores tem lugar na Colaboração Cochrane que os consideram essenciais para atingir suas
metas. Os grupos colaborativos de revisão, campos e os centros Cochrane procuram diálogo com os
consumidores.
A Rede de Consumidores (Consumer Network ) foi estabelecida para refletir os interesses dos
consumidores dentro da Colaboração Cochrane. O princípio da rede é a confiança de que o
envolvimento dos consumidores no trabalho da Colaboração seja importante e este envolvimento será
aumentado pela colaboração entre os próprios consumidores. A Rede de Consumidores almeja:
a) Prover informações e fóruns para integração dos consumidores envolvidos na Colaboração;
b) Apoiar o envolvimento de consumidores na maioria das atividades da Colaboração Cochrane;
c) Prover cargos de responsabilidade para representantes de consumidores na Colaboração;
d) Promover o contato entre os grupos de consumidores pelo mundo inteiro;
e) Estimular mais consumidores a tornar-se envolvidos com a Colaboração e a utilizar seus produtos;
f)
A associação à Rede de Consumidores é grátis e aberta a todas as pessoas, assim como a
associação ao diversos grupos da Colaboração.
A Cochrane Library
Para promover uma padronização das revisões em formato eletrônico, foram desenvolvidos softwares
pela Colaboração. Um deles, chamado Review Manager (RevMan) é utilizado para preparar e manter
revisões; o outro, o Module Manager (ModMan) permite ao corpo editorial reunir protocolos e revisões
completas preparadas pelos membros de seu grupo colaborativo de revisão, assim como informações
sobre o próprio grupo colaborativo. Estas informações adicionais incluem, por exemplo, o âmbito de
trabalho do grupo e a estratégia que este utiliza para reunir e manter um registro de estudos relevantes
especializados, derivados tanto de suas próprias atividades de busca quanto do Registro de Ensaios
Controlados Cochrane - para o qual o grupo também contribui com registros.
Estes "módulos" das revisões da Colaboração e a informação sobre os grupos colaborativos de
revisões, junto com módulos de todos os outros grupos registrados como contribuintes da Colaboração
(centros, campos, grupos de métodos de trabalho e a Rede de Consumidores) são enviados
periodicamente para a Parent Database (uma espécie de base de dados central) da Colaboração. Esta
atualização contínua da Parent Database com as revisões da Colaboração e as informações sobre a
Colaboração Cochrane que são publicadas eletronicamente na Cochrane Library.
Diversas bases de dados estão incluídas na Cochrane Library. Uma delas, The Cochrane Database of
Systematic Reviews , contém as revisões da Colaboração, e a outra, The Cochrane Controlled Trials
Register, é uma base de dados bibliográfica de ensaios clínicos controlados. A Database of Abstracts
of Reviews of Effectiveness (DARE) inclui resumos estruturados de revisões sistemáticas que foram
avaliadas criticamente por revisores do NHS Centre for Reviews and Dissemination em York , na
Inglaterra, e por outros, por exemplo; do American College of Physicians’ Journal Club e da revista
Evidence-Based Medicine. A Cochrane Review Methodology Database é um conjunto de artigos sobre
os métodos empregados na revisão sistemática.
Também, na Cochrane Library, estão incluídos: um Manual (Handbook ) de revisão sistemática, um
glossário de termos técnicos e do jargão da Colaboração e os detalhes para contato com grupos de
revisão e outros grupos da Colaboração Cochrane.
Base de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas
Para assegurar que os resultados de seu trabalho poderão ser amplamente disseminado, os revisores
contribuem com suas revisões para a Base de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas (The
80
Cochrane Database of Systematic Reviews ) no entendimento de que ninguém terá direitos autorais
exclusivos sobre as revisões. Cada revisão incorporada na base de dados consiste em:
a) Uma folha de rostro, onde há o título e detalhes de citação da revisão, os nomes dos revisores, o
endereço e outros detalhes para contato e o corpo editorial responsável pelo grupo colaborativo de
revisão e as fontes de fomento para preparar e atualizar a revisão;
b) Um resumo estruturado;
c) Um texto estruturado da revisão, consistindo de uma Introdução/proposição de objetivos,
informação sobre materiais e métodos utilizados, os resultados da revisão sistemática e uma seção
de discussão;
d) Discussão dos resultados encontrados;
e) Julgamentos sobre as implicações para a prática e para a pesquisa;
f)
Citações completas dos estudos incluídos na revisão e os estudos excluídos (fornecendo as
razões para a exclusão);
g) Tabelas com as características dos estudos incluídos na revisão, com as informações necessárias
para avaliação da qualidade;
h) Tabelas com os resultados da revisão e a apresentação da síntese estatística (meta-análise),
quando possível e apropriado.
Devido as revisões sistemáticas da colaboração serem atualizadas e corrigidas assim que novos
estudos tornam-se disponíveis e erros são identificados, a mídia eletrônica oferece vantagens óbvias
para disseminação e arguição de seu conteúdo. A Cochrane Library está sendo distribuída, pela
Internet e em CD-ROM, e há planos de distribuir base de dados menores, por especialidade, derivadas
da base de dados principal.
Comentários e Críticas
É importante fazer associações eficientes para criticar e corrigir as revisões preparadas pelos revisores
da Colaboração. Atualmente, as oportunidades para criticar as revisões antes destas serem publicadas
são restritas aos relatores selecionados pelos editores. Depois de uma revisão ter sido publicada
(impressa), as oportunidades para crítica publicada são usualmente limitada a poucas cartas que os
editores podem aceitar para publicação, as quais são freqüentemente breves e inespecíficas. É também
frustrante que não haja um caminho direto em que os autores de revisões já publicadas possam corrigir
seus trabalhos após levar em conta as críticas recebidas.
A qualidade das revisões da Colaboração está sendo melhorada por meio de um sistema interativo
através do qual versões consecutivas de cada revisão refletem não apenas a surgimento de novos
dados, mas também críticas recebidas de qualquer que tenha sido a fonte.
As versões consecutivas de uma revisão em particular, somada com qualquer crítica, serão arquivadas
eletronicamente.
Registro Cochrane de Ensaios Clínicos Controlados (CCTR)
É uma base de dados bibliográfica de ensaios clínicos controlados identificados pelos revisores da
Colaboração Cochrane e outros, como parte de um esforço internacional para busca sistemática através
de revistas na área da saúde de todo o mundo e outras fontes de informação e criar uma fonte de dados
sem viés para as revisões sistemáticas. A Colaboração Cochrane embarcou nesta tarefa, em
cooperação com a National Library of Medicine em Washington, DC, Estados Unidos (que produz o
Medline) e Reed Elsevier, Amsterdam, Holanda (que produz o Embase), porque foi demonstrado que as
bases de dados bibliográficas existentes são inadequadas para a identificação de todos os estudos
relevantes (Dickersin, 1994).
Boas Decisões em Saúde
Boas decisões clínicas são baseadas em mais do que boas revisões sistemáticas dos resultados de
pesquisas primárias. A Colaboração Cochrane tornará disponíveis os resultados de intervenções em
saúde mais comuns. Entretanto, assim como Archie Cochrane deixou claro em seu livro (Cochrane,
81
1972), a evidência confiável sobre uma intervenção, embora essencial para melhorar as decisões
clínicas e as pesquisas, é apenas parte do que se necessita para uma melhor tomada de decisão.
Para implementação de boas decisões para conduzir a uma saúde melhor são necessários
mecanismos efetivos. As intervenções que tem demonstrado mais benefício do que prejuízo devem ser
encorajadas, enquanto aquelas que causam mais danos do que benefício devem ser descartadas. As
muitas formas de intervenções que têm efeitos desconhecidos deveriam, sempre que possível, devem
ser pesquisadas a fim de conhecer sua real utilidade.
Além disso, se as pessoas estão recebendo a intervenção apropriada, os responsáveis pelas decisões
– de ministros de saúde a clínicos e pacientes – devem considerar as necessidades pessoais, a
disponibilidade de recursos e prioridades.
Em tomada de decisões clínicas para um único indivíduo, os resultados das revisões sistemáticas
devem ser integrados com a perícia do médico, que é adquirida através de experiência e prática. Eles
também devem ser integrados ao conhecimento prévio do doente, que deriva do conhecimento de sua
condição (particularmente se isso é um problema de saúde crônico ou recorrente), dos tratamentos
disponíveis e da resposta.
Quando usadas em conjunto, harmoniosamente, estas formas complementares de conhecimento
resultarão em diagnósticos mais eficientes, e na identificação judiciosa e consideração cuidadosa dos
preconceitos, direitos e preferências de cada doente na tomada de decisões sobre seus cuidados da
saúde.
As considerações anteriores também são apropriadas na avaliação da relevância das revisões da
Colaboração na tomada de decisões para comunidades ao redor do mundo. Raramente, os achados
encontrados numa revisão sistemática podem ter implicações universalmente relevantes. No entanto,
usualmente a aplicação de recomendações e prescrições universais nem sempre são sábias nem
funcionais. As características locais das doenças e as barreiras para a implementação variam
amplamente de país para país e nos países de lugar para lugar; a atenção para esses itens locais
permitirá o uso da evidência para aqueles que mais se beneficiarão.
Alianças Estratégicas e o Futuro
Muitas das realizações da Colaboração Cochrane refletem a boa vontade e os esforços das pessoas
que contribuíram e continuam a contribuir para as atividades da Colaboração.
Muitas dessas contribuições têm sido feitas por pessoas que não receberam fomentos e o nível
recebido por outros tem variado amplamente entre países e agências. Esta variação em fomento
institucional não altera o fato de que as organizações que oferecem recursos para as atividades da
Colaboração também contribuíram significativamente para o seu sucesso. No início, essas
organizações tendiam a ser instituições públicas, como agências governamentais e universidades mas
agora há uma aumento considerável de organizações privadas de pesquisa não lucrativas e indústrias.
Há um papel particular para as últimas, por exemplo, no desenvolvimento de um registro mais completo
de ensaios clínicos controlados que deveriam ser considerados para inclusão nas revisões da
Colaboração. Parte do trabalho para criar tais registros foi financiado pelo programa European Union‘s
Biomed 1 (McDonald, 1996).
Dentro da Colaboração Cochrane um grupo diretor (Steering Committe) eleito coordena sua politica de
atividades e seu desenvolvimento. Num encontro realizado em agosto de 1996, este grupo diretor traçou
um plano estratégico para o desenvolvimento da Colaboração. Quatro metas foram identificadas as
quais a Colaboração necessitava buscar:
a) Assegurar a disponibilidade de revisões sistemáticas de alta qualidade por uma ampla variedade de
tópicos de assistência de saúde;
b) Maximizar o acesso a essas revisões sistemáticas;
c) Adquirir uma independência financeira; e
d) Desenvolver e administrar uma estrutura organizacional transparente e eficiente.
Uma característica chave da estratégia da Colaboração é desenvolver apropriadamente alianças locais,
nacionais e internacionais. Já há vários exemplos encorajadores de alianças que foram formadas entre
a Colaboração e outras instituições. Estas alianças variam, desde grupos de revisão com grupos
82
comunitários locais que auxíliam nas vários etapas que levam a preparação de revisões sistemáticas
relevantes e confiáveis sobre as intervenções em saúde, até ligações nacional entre os centros
Cochrane e programas de desenvolvimento de recomedações clínicas. No projeto financiado pelo
programa European Union’s Biomed 2, em cooperação com os centros Cochrane na Austrália e no
Canadá, foi possível a união de esforços para: a) tradução de materiais da Colaboração para outras
línguas que não a inglesa; b) treinamento de instrutores de revisão sistemática e; c) estabelecimento de
novos grupos de revisão e Centros Cochrane. Internacionalmente, a Colaboração estrategicamente
começou a explorar o desenvolvimento de alianças com organizações interessadas em assistência de
saúde, indústrias e organizações de profissionais e consumidores.
A Colaboração é ainda muito jovem, mas já realizou um grande feito (Chalmers, 1997). O entusiasmo
contínuo e a boa vontade das pessoas combinados com as alianças estratégicas desenvolvidas dentro
do contexto dos nove princípios da Colaboração assegurarão o sucesso de responder e corresponder
ao legado de Archie Cochrane.
References
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quarterly.
Este capítulo contém dados que foram publicados previamente em: http://hiru.mcmaster.ca/cochrane/cochrane. Tradução
do original da língua inglesa por Fábio Guidugli, Aldemar Araujo Castro. Centro Cochrane do Brasil. Primeira versão. Julho
de 1998)
83
Nenhum declarado.
Fontes de fomento:
Nenhuma declarada.
Cochrane Steering Committe. A Colaboração Cochrane. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em
evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: Lemos-Editorial; 1998:87-96.
Centro Cochrane do Brasil
Fax: 011 570-0469
URL: http://www.epm.br/cochrane
84
Índice Remissivo
A
ACP Journal Club, 16
Acurácia, 39, 41
Análise estatística, 59, 67
Archie Cochrane, 89
Avaliação crítica dos estudos, 47
B
Bandolier, 81
Base de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas, 94
Best Evidence, 16, 80
C
Cálculo do tamanho da amostra, 58, 66
Campos Cochrane, 92
Categoria da pergunta, 22
Centro Cochrane Britânico, 90
Centro Cochrane do Brasil, 13, 45, 81
Centros Cochrane, 92
Clinical queries, 81
Cochrane controlled clinical trials, 80
Cochrane Database of Systematic Reviews, 94
Cochrane Handbook, 48
Cochrane Library, 46, 79, 93
Cochrane Methodological Database, 80
Colaboração Cochrane, 45, 90
Consentimento informado, 69
Consumer Network, 93
Consumidor, 93
Controvérsia em terapêutica médica, 14
Critérios de exclusão, 65
Critérios de inclusão, 65
Critérios de inclusão e exclusão, 57
Cronograma, 68
D
Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness
(DARE), 94
Decisão clínica, 16
Decisões terapêuticas, 13
Descritor, 77
Desfechos clínicos, 66
Diagnóstico, 12
E
Effective Care in Pregnancy and Childbirth, 45
Epidemiologia clínica, 11
Especificidade, 78
Especificidade do teste, 39, 40
Estratégia de busca
Diagnóstico, 83
Etiologia, 82
Eventos raros, 84
Prognóstico, 83
Revisão sistemática, 84
Revisões narrativas, 84
Tratamento, 82
Estratégia de busca em revisão sistemáticas, 85
Estrutura do projeto de pesquisa, 63
Estudos analíticos, 27
Estudos caso-controle, 30
Estudos coorte, 27
Estudos coortes retrospectivos, 29
Estudos descritivos, 32
Estudos populacionais, 32
Estudos transversais, 33
Etapas da pesquisa, 68
Evidence Based Medicine Journal, 16
F
Formulação da pergunta, 11, 21, 47
G
Gold standard, 40
Grupo Colaborativo Cochrane de Revisão, 90
Grupos Cochrane de Metodologia, 91
Guidelines, 15
H
Habilidades, 15
Handbook, 47
Health Information Resouces Unit, 80
Hipótese, 63
How to read a paper, 80
I
Iain Chalmers, 45
Internet, 80
Interpretando a metanálise, 48
Intervalo de confiança, 48
L
Local do estudo, 56, 64
Localização e seleção dos estudos, 47
M
Manual de procedimentos, 70
Mascaramento, 65
Medicina baseada em evidências, 11
MedLine, 81
MeSH (Medical subject headings, 76
Metanálise, 48
Método estatístico, 66
Module Manager (ModMan), 93
Monitorização do ensaio clínico, 69
85
Índice Remissivo
N
Netting the evidence, 81
O
Relato de caso, 32
Reproductive Human Library, 15, 16
Research and Development Programme, 90
Review Manager (RevMan), 93
Revisão sistemática, 45
Revisões sistemáticas, 13
Objetivo, 64
S
P
Participantes, 65
Pergunta, 74
Pergunta da pesquisa, 22
Planejamento de um estudo transversal, 33
Planejamento um estudo caso-controle, 30
Planejando um estudo coorte, 28
Plano de intenção, 23
Plano de trabalho e métodos, 64
Preparo de uma revisão sistemática, 47
Princípios da Colaboração Cochrane, 90
Procedimentos, 65
Projeto de pesquisa, 63
Projeto Genoma, 46, 88
Q
Questões clínicas, 11
R
Randomização, 65
Rede de consumidores, 93
Redução de risco absoluto, 50
Redução de risco relativo, 48
Registro Cochrane de Ensaios Clínicos Controlados
(CCTR), 95
86
SciELO, 81
Sensibilidade, 78
Sensibilidade do teste, 39
Séries de casos, 32
Símbolo da Colaboração Cochrane, 88
Sintaxe da pergunta, 11
T
Thesaurus, 76
Tipo de estudo, 64
Tratamento, 12
U
UpDate Software, 46
V
Valor preditivo negativo do teste, 39, 41
Valor preditivo positivo do teste, 41
Variáveis dependentes e independentes, 57
Viés de diagnóstico, 29
Viés de informação, 29
Viés de seleção, 29

Fundamentos da pesquisa clinica-2

Transcrição

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