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Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
Estudos de QSAR 3D (CoMFA e CoMSIA) para um conjunto de
inibidores da enzima prostaglandina E2 microssomal sintetase I
(mPGES-1).
Thamires Quadros Froes (IC)*, Marcelo Santos Castilho (PQ)
*[email protected]
Laboratório de Bioinformática e Modelagem Molecular (LaBIMM), Faculdade de Farmácia (UFBA) - Salvador, BA.
Palavras Chave: CoMFA, CoMSIA, mPGES-1, AINEs.
Introdução
Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) são
amplamente utilizados como analgésicos e
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antiinflamatórios. Entretanto, efeitos colaterais no
trato gastrointestinal e no sistema cardiovascular
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limitam o uso desses fármacos na terapêutica.
Visando contornar essas limitações, novos alvos
macromoleculares tem sido explorados para o
desenvolvimento de antiinflamatórios mais eficientes
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e seguros. Entre eles destaca-se a mPGES-1, cuja
inibição não causa os efeitos colaterais decorrentes
do uso de AINES tradicionais. Derivados de biarilimidazol e fenantreno (Figura 1) são inibidores de
mPGES-1 (pIC50 de 5,43 a 9,39) cuja relação entre a
estrutura química e a atividade biológica foi descrita
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apenas qualitativamente. Por essa razão, modelos
de QSAR 3D (CoMFA e CoMSIA) foram utilizados
para elucidar os fatores estéreos, eletrostáticos e
hidrofóbicos responsáveis pela atividade biológica
desses inibidores de mPGES-1.
Figura 1. Estrutura geral dos inibidores da mPGES1. Em destaque a máxima subestrutura comum
(MSC) utilizada no alinhamento B.
Resultados e Discussão
Os resultados do CoMFA e CoMSIA são
profundamente influenciados pelo alinhamento
molecular utilizado. Por essa razão, 2 estratégias
diferentes foram implementadas: A) Alinhamento de
todas as moléculas do conjunto de inibidores (63),
baseado na similaridade morfológica, com as 4
moléculas mais potentes do conjunto (SURFLEXSIM); B) Considerando que a conformação bioativa
não deve ser distante da conformação de mínimo
energético e que grupos comuns devem ter
interações semelhantes, as moléculas, minimizadas
pelo método semi-empirico PM6, foram sobrepostas
com base na (MSC) (Figura 1). A seguir, as
moléculas, divididas aleatoriamente em grupo treino
(50 moléculas) e grupo teste (13 moléculas) para
36a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
fins de validação externa, foram utilizadas para
construção de modelos CoMFA, utilizando
parâmetros padrão, como disponível na plataforma
SYBYLX 2.0. Os modelos obtidos mostram bom
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ajuste (MSC r = 0,89; SURFEX-SIM r = 0,82),
porém a capacidade preditiva desses modelos foi
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considerada insatisfatória (r pred < 0,55). Contudo, a
variação do espaçamento da grade (0,5-1,5) e o
ajuste dos campos de acordo com o desvio padrão
(STDev coeff.) (0,3-1,2), permitiu obter modelos com
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boa consistência interna e capacidade preditiva (r =
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0,94, q = 0,75, 5PCs e r pred = 0,77) para o
alinhamento MSC (espaçamento= 1,0 e STDev
coeff= 0,9). Utilizando esses parâmetros, foi possível
construir também um modelo CoMSIA com
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qualidade estatística superior (r = 0,91, q = 0,82,
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5PCs e r pred = 0,81) ao do modelo CoMFA.
Figura 2. Campos Estéreos (verde/favorável:
amarelo/desfavorável)
e
hidrofóbicos
(roxo/favorável:
laranja/desfavorável)
para
a
molécula mais potente do conjunto (pIC50= 9,39).
Conclusões
Os modelos de QSAR 3D apresentam boa
consistência interna e capacidade preditiva,
podendo ser úteis para guiar o planejamento de
moléculas mais potentes. Por exemplo, a análise
dos mapas de contorno (CoMFA) e de similaridade
hidrofóbica (CoMSIA) (Figura 2) sugere que a
adição de substituintes volumosos e hidrofóbicos na
posição 1 do anel A aumenta a potência de
derivados de fenantreno que inibem mPGES-1.
Agradecimentos
FAPESB; CNPq
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1
Wang, M., Song, L., FitzGerald, G.A. Cheng. J. Irtern Med.
2008,263, 500.
2
Scholich,K; Geisslinger,G. TRENDS Pharm. Sci. 2006, 27 ,8.
3
Chiasson, J., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 1488
4
Wu, T.Y.H., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 6978
5
Giroux, A., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5837