Complexo de Carney

Joana Ribeiro
Marta Rodrigues
Síndrome
que
apresenta
múltiplas
neoplasias, herdadas de modo dominante
É inicialmente descrito em 1985 –
associação de PPNAD (Primary Pigmented
Nodular Adrenocortical Disease) com
lentiginose
(vulgares
“sardas”),
hiperactividade
endócrina,
mixomas
(especialmente cardíacos) e schwanomas
Causa
mutações na proteína PKA com
ganho de função
Cínase de Serina/Treonina
Principal mediador da
sinalização pelo cAMP pelos
mamíferos
É uma via de fosforilação com
interesse para a regulação do
metabolismo, proliferação
celular, diferenciação e
apoptose
Constituída por quatro subunidades:
Duas reguladoras – que inclui a PRKAR1A
(Protein Kinase AType 1 regulatory subunit)
Duas catalíticas
Encontra-se nos organismos como uma
holoenzima tetramétrica
Existência
de
dímeros
R2(AMP)
!
"
#
PKA (R2C2)
Presença de cAMP
Dímero R2(cAMP)4
Duas subunidades catalíticas
livres activas C
Várias isoformas
RI
, RII
C
$
"
Duas isoenzimas:
Tipo I – contém quer subunidades
reguladoras RI , RI
• Mais sensível ao cAMP, mediando a
maior parte da sinalização por cAMP na
maioria das células humanas
Tipo II – contém quer subunidades
reguladoras RII , RII
O gene da PRKR1 codifica a subunidade reguladora
1-alpha (R1
A activação dos receptores das proteínas Gsa provoca
um aumento nos níveis de cAMP
cAMP activa a PKA occorrendo dissociação das
subunidades reguladoras e catalíticas, acontecendo
estas depois de alterações nas conformações das
unidades reguladoras
% &
As subunidades catalíticas:
fosforilam alvos citoplasmáticos
no núcleo, fosforilam as CREB, resultando
em alterações genéticas (na activação da
transcrição do DNA dos genes)
Insuficiência/Ausência da subunidade
há um excesso das
reguladora RI
outras subunidades reguladoras, ou
formação de PKA1 mutantes
Pode conduzir a um aumento das subunidades catalíticas
$
Efeito em rede envolvido no CNC:
Aumento na transcrição do DNA
E/OU
Activação de outras vias (pe MAPK)
Crescimento e
proliferação anormal
das células
Mutação na PRKA1 unidade subreguladora não
funciona ou é deficitária
PKA sempre activa
'
( ()*
Constituída por 11 exões
Mutações foram encontradas, até agora, em
praticamente todos os exões excepto 1, 3, 9,
10, 11, implicando perda de heterogenia
Consideram-se dois tipos de mutações:
Frameshift
Non-sense
Estas conduzem a um codão STOP com
produção de uma proteína truncada – sem o
domínio de ligação cAMP
(
+
,+
Demonstra-se que que não há um nível baixo do
mRNA responsável pela subunidade PRKA1
Em oposição, imunohistoquimicamente ocorrem
níveis baixos ou ausência de R1 em todos os
tumores
As anormalidades acontecem na tradução e não
na transcrição
Os níveis baixos de R1 são, pelo menos em
parte, devido a uma degradação mediada por
proteossomas
Estará a PRKA1 e a sua subunidade
reguladora correspondente envolvidas na
proliferação tumoral?
É óbvio que o CNC é associado a anomalias
(insuficiência ou ausência) da subunidade
R1
Indivíduos com CNC apresentam vários
mixomas (tumores benignos)
Tem um papel na génese tumoral actuando
provavelmente como um supressor
.
'
#
Dois loci foram
implicados no CNC:
Cromossoma 2p16
Cromossoma
17q22-24: Contém
o gene que codifica
a subunidade
reguladora PRKA1
Manifestações
Percentagem (n = 338)
Lentiginose
77%
Mixomas cardíacos
53%
Mixomas Cutâneos
33%
PPNAD
26%
Tumores nas células de
Sertoli
23%
Acromegalia
10%
Schwanoma Melanótico
10%
Nódulos tireóideios
5%
Adenoma Mamário Ductal
1%
%
Pigmentação cutânea - lentiginose
Também ocorre nas córneas e na
mucosa urogenital
%
Mixomas cardíacos
Tumores benignos que conduzem à
obstrução e a embolias
responsáveis pela
elevada taxa de mortalidade
%
Manifestações
endócrinas:
PPNAD
Nódulos na tiróide
Nódulos pigmentados na
Supra-Renal (SR)
/
I Fase
Diagnóstico do Síndrome de Cushing
II Fase
Outros sintomas associados ao CNC
Não há aumento de ACTH (segregada pela
hipófise)
• Estas estimulam a formação de glicocorticóides,
como o cortisol
doentes com CNC não
apresentam constantemente níveis elevados de
cortisol
#
/
Histologicamente
Outros
• Mixoma
• Mixoma Cardíaco
• Mixomas mamários
• PPNAD
• Acromegalia devido à produção
de adenomas pelo GH
• Tumores células de Sertoli
• Schwanoma melanótico
• Nervos Azuis (também múltiplos)
• Adenoma mamário ductal
• Osteocondromixoma
• Pigmentação cutânea com distribuição típica
• Carcinoma da tireóide
• Resposta paradoxal a glicocorticóides urinários à
administração de dexometasona durante o teste
de Liddle
.
/
Quando é que um paciente tem CNC?
Estando presentes duas manifestações
evidentes
Se uma das manifestações está presente
e um parente em primeiro grau possui
CNC ou uma mutação que inactiva a
PRKAR1
%0
12 $ 0
$
3
MDPF, sexo feminino, 40 anos, doméstica, natural e
residente em Santa Maria da Feira
Internada em Maio de 1998 por recidiva de Síndrome de
Cushing (internamentos prévios em 1991 – HTA,
obesidade central, amenorreia - e 1992 – diagnóstico de
Síndrome de Cushing e adrenalectomia da SR direita)
Fenótipo cushingoide e HTA
Ao exame objectivo:
Peso = 67 Kg, IMC = 34,18 Kg/m2
Estatura = 1,40 m
TA = 180/120 mmHg; Pulso = 70 /min, r.r.a.
Auscultação cardíaca, palpação da tireóide e mamária:
Normais
%
Apresentava múltiplos lentigos dispersos, assim como síndrome
lentiginoso
Historial familiar: mãe falecida aos 31 anos por neoplasia do
recto, teria provavelmente síndrome lentiginoso
4
/
Hipercortisolúria basal
ACTH basal normal mas sem variação circadiana
Ausência de frenação nas provas de supressão
com dose baixa e alta de dexametasona
Resposta paradoxal do cortisol (cortisolúria 343,5
357,7 µg/24 horas, cortisol sérico 16,83
23,0
µg/100 mL, cortisolúria 343,5
424,8 µg/24 horas)
4
TC das SR
(“Ligeiro aumento
de volume pelo espessamento
nodular dos braços da SR
esquerda, compatíveis com
hiperplasia”)
Cintilograma das SR
com Iodocolesterol 131 I
(“Foco de hiperfixação do
radiofármaco localizado na
projecção da SR esquerda, num
aspecto compatível com
adenoma da SR”)
+
5
Adrenalectomia por via
laparoscópica da SR
(esquerda)
Observação
macroscópica:
“SR de 7 g de peso, deformada
pela presença de vários nódulos
de pequenas dimensões
pigmentados (cor castanhoescuro/preta)”
4
/
Aspecto histológico da SR com PPNAD –
micronódulo no seio de tecido cortical normal. As
células do nódulo, de citoplasma eosinófilo
apresentam
pigmentação
de
intensidade
variável.
Maior ampliação da zona de
transição entre um nódulo do
córtex da SR e a zona fasciculada
adjacente.
A revisão da histologia de 1992 confirma que
a formação nodular era parte integrante de
uma HNPP. No entanto, a pigmentação ao
corte era menos exuberante do que em 1998.
(
3
/
Normalização dos valores tensionais sem
terapêutica anti-hipertensiva
Cortisolúria: 16,9 µg/24 horas (35 a 120 µg/24
horas)
Cortisol plasmático às 9 h: 0,5 e às 16 h: 0,5
µg/100 mL (7 a 25 µg/100 mL).
Ecocardiograma: Normal
Ecografia tireoideia e pélvica: Normais
RM Hipofisária: Normal
Confirma-se que a resposta paradoxal nas provas de
frenação sugere o diagnóstico de PPNAD
PPNAD associado a Síndrome lentiginoso é suficiente
para o diagnóstico de Complexo de Carney
O início precoce do hipercortisolismo poderá explicar
a baixa estatura (alteração em 29 % dos doentes com
PPNAD)
Perante este diagnóstico deve fazer-se pesquisa de
lesões associadas quer no doente quer nos familiares