Newsletter

Volume 2
Número 30
18 de setembro de 2004
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
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s
Uma
o Bra
publicação
semanal do Grup
Publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43
Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
[email protected]
Editor
Erika Maria M Santos
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Gilles Landman
Diretor Científico
Jose Cláudio C da Rocha
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Erika Maria M Santos
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
Conselho Científico
Beatriz de Camargo
Maria Aparecida Nagai
Maria Isabel W Achatz
Paulo Eduardo Pizão
Samuel Aguiar Jr
Conselho Fiscal
Titulares
André Lopes Carvalho
Gustavo Cardoso Guimarães
Stênio de Cássio Zequi
Suplentes
Fábio José Hadad
Mariana Morais C Tiossi
Milena J S F L Santos
Síndrome de Carney
Gilles Landman
Departamento de Anatomia Patológica - Hospital do Câncer A.C. Camargo
Clinical and Molecular Features of the Carney Complex:
Diagnostic Criteria and Recommendations for Patient Evaluation
Stratakis CA, Kirschner LS, Carney JA.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
2001 V86, N9 4041-4046
A síndrome de Carney é caracterizada por manifestações cardíacas,
endócrinas, cutâneas, neurais (schwannomas) e uma variedade de lesões
pigmentadas na pele e mucosas. Tem padrão de herança autossômica
dominante, podendo associar-se a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 e 2.
Em 50% dos pacientes foi detectada mutação no locus 17q22–24, do gene
supressor de tumores PRKAR1A que codifica para subunidade regulatória
de PKA tipo 1. Também foram detectadas mutações no locus 2p16.
EPIDEMIOLOGIA
Na literatura foram descritos 238 pacientes pertencentes a 67 famílias,
com 50% dos casos sem história familiar. Há predominância das mulheres:
são 57% dos afetados. A idade média de detecção é de 20 anos, no entanto,
na infância são detectadas manifestações, tais como, mixomas cutâneos e
cardíacos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As principais manifestações são as endócrinas: doença nodular
adrenocortical pigmentar primária; adenoma hipofisário com produção de
2
Síndrome de Carney
hormônio de crescimento e prolactina (observado
em 75% dos indivíduos); neoplasias testiculares,
como o tumor de células de Sertoli calcificante
de grandes células, que leva a puberdade
precoce e ginecomastia; adenoma e carcinoma
de tireóide; cistos ovarianos. Também são
observadas outras manifestações: schwannoma
melanótico psamomatoso, adenoma ductal
mamário e osteocondromixoma. A Tabela 1
demonstra a freqüência das manifestações
clínicas ao diagnóstico; a Tabela 2 apresenta
outras condições provavelmente relacionadas à
síndrome de Carney.
grau com CNC; ou
-
uma
mutação
com
inativação
de
PRKAR1A.
Quadro 1 – Critério diagnóstico para síndrome
de Carney
1 – pigmentação da pele com distribuição típica (lábio,
conjuntiva, mucosa vaginal e peniana)
2 – mixoma (cutâneo e de mucosa)
3 – mixoma cardíaco
4 – mixomatose mamária
5 - doença nodular adrenocortical pigmentar primária (PPNAD)
ou resposta paradoxal de glucocorticoesteróide à administração
de dexametasona durante teste de Liddle
6 – acromegalia por adenoma pituitário produtor de hormônio
de crescimento
7 - tumor de células de Sertoli calcificante de grandes células ou
calcificação testicular característica na ultrassonografia
Tabela 1 – Manifestações clínicas ao diagnóstico
8 – câncer de tireóide ou nódulos múltiplos hipoecóicos na
ultrassonografia em pacientes jovens
da síndrome de Carney
9 – schwannoma melanótico
10 – nevos azuis, ou epitelóide (múltiplos)
Manifestação
N
%
Pigmentação da pele
262
77
Mixoma cardíaco
178
53
Mixoma cutâneo
110
33
PPNAD*
88
26
LCCSCT**
42
33***
Acromegalia
33
10
PMS
33
10
Adenoma/carcinoma
11
5
Adenoma de mama
6
3****
* doença nodular adrenocortical pigmentar primária
** tumor de células de Sertoli calcificante de grandes células
***pacientes do sexo masculino
****pacientes do sexo feminino
11 – adenoma de mama (múltiplos)
12 – osteocondromixoma
Critérios suplementares
1 – parente de primeiro grau de afetado
2 – mutação inativadora do gene PRKAR1A
SEGUIMENTO
Os exames laboratoriais sugeridos para
seguimento dos pacientes com síndrome de
Carney são:
Tabela 2 – Outras condições provavelmente
relacionadas à síndrome de Carney
- teste de excreção de cortisol em 24 horas
e teste de estimulação com dexametasona para
Manifestação
N
%
Osteocontromixoma
6
2
Sinus pilonidal
9
3
- mensuração de somatomedina C plasmática
Carcinoma ou sarcoma*
8
2
Cardiomiopatia
3
1
para mensurar o excesso de GH (hormônio de
* carcinoma de cólon (reto) (1), ovário (2), mama (1), estômago (1), e
pâncreas (2) e fibrohistiocitoma retroperitoneal (1)
avaliar a PPNAD;
crescimento);
- TSH;
CRITÉRIOS PARA DIAGNÓSTICO
- pelo menos dois critérios maiores; ou
- um critério maior e um familiar de primeiro
- ACTH.
Os exames de imagem para seguimento são:
-
ecocardiografia
para
avaliar
mixoma
GBETH Newsletter 2004; v 2 n 30
Síndrome de Carney
3
cardíaco, pode ser realizada ecocardiografia with sporadic disease). Fourteen families were
transesofágica;bo eletrocardiograma pode ser informative for linkage analysis: four of four
utilizado para refletir aumento atrial esquerdo families that mapped to 17q had PRKAR1A
mutations, whereas there were no mutations
ou hipertensão pulmonar;
found in seven families exhibiting at least one
- ultrassonografia dos testículos;
- tomografia computadorizada ou ressonância
nuclear
magnética
para
detectar
tumores
extratorácicos.
A análise de mutação do PRKAR1A pode ser
útil, mas inserido em projetos de pesquisa.
recombination with 17q. In six of the latter, CNC
mapped to 2p16. PRKAR1A mutations were also
found in 12 of 20 non-informative families and 7
of 20 sporadic cases.
Altogether, 15 distinct PRKAR1A mutations
were identified in 22 of 54 kindreds (40.7%). In 14
mutations, the sequence change was predicted to
lead to a premature stop codon; one altered the
Genetic heterogeneity and spectrum of
initiator ATG codon. Mutant mRNAs containing
mutations of the PRKAR1A gene in pa-
a premature stop codon were unstable, as a
tients with the Carney complex Genetic
result of nonsense-mediated mRNA decay.
heterogeneity and spectrum of muta-
Accordingly, the predicted truncated PRKAR1A
tions of the PRKAR1A gene in patients
with the Carney complex
Kirschner LS, Sandrini F, Monbo J, Lin J-P,
Carney JA, Stratakis CA
Human Molecular Genetics, 2000, Vol. 9, No. 20
3037-3046
Genomic structure and screened for mutations
in 54 CNC kindreds ( 34 families and 20 patients
protein products were absent in these cells. We
conclude that (i) genetic heterogeneity exists in
CNC; and (ii) all of the CNC alleles on 17q are
functionally null mutations of PRKAR1A. CNC is
the first human disease recognized to be caused
by mutations of the PKA holoenzyme, a critical
component of cellular signaling.
GBETH Newsletter 2004; v 2 n 30