HOSPITAL ALEMÃO OSWALDO CRUZ

HOSPITAL ALEMÃO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO DE EDUCAÇÃO E CIÊNCIAS EM SAÚDE
UNIDADE DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE
AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIA EM SAÚDE
IMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS
Revisão sistemática da literatura dos ensaios clínicos
randomizados que compararam diretamente a eficácia e
eventos adversos das diferentes apresentações comerciais de
imunoglobulinas intravenosas.
MARÇO 2014
Órgão Financiador: Não se aplica
Responsável técnico/revisor: Anna Buehler (Pesquisadora da Unidade de
Avaliação de Tecnologias em Saúde, do Instituto de Educação e Ciências em
Saúde, do Hospital Alemão Oswaldo Cruz)
Potenciais conflitos de interesse: Não existem/existiram conflitos de
interesses conhecidos na realização dessa avaliação.
2
Sumário
PRINCIPAIS MENSAGENS: .............................................................................. 4
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................. 5
2. OBJETIVO: .................................................................................................. 6
3. CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE: .............................................................. 6
3.1.
Critérios de inclusão: ............................................................................. 6
3.2.
Critérios de exclusão: ............................................................................ 7
4. MÉTODOS................................................................................................... 7
4.1.
Desenho de estudo ............................................................................... 7
4.2.
Fontes de evidência e estratégia de busca ........................................... 7
4.3.
Avaliação da elegibilidade e extração dos dados. ................................. 8
5. RESULTADOS ............................................................................................ 8
5.1.
Busca das evidências............................................................................ 8
5.2.
Descrição e resultados dos estudos...................................................... 9
CONCLUSÕES ................................................................................................ 28
ANEXO 1- Estratégia de busca ........................................................................ 31
ANEXO 2 – FLUXO DE SELEÇÃO DOS ARTIGOS ........................................ 32
Identificação .................................................................................................. 32
ANEXO 3 – DESCRIÇÃO DETALHADA DOS ESTUDOS ELEGÍVEIS ........... 33
ESTUDO 1 – Kuitwaard e cols.12 2010 ......................................................... 33
ESTUDO 2 – Matamoros e cols.13 2005 ....................................................... 34
ESTUDO 3 – Bussel e cols.11 2004 .............................................................. 35
ESTUDO 4 e 5 - Roifman e cols.16 2003 / Mahadevia e cols.26 2005 ........... 36
ESTUDO 6 – Pilz e cols.20 1997 ................................................................... 37
ESTUDO 7 – Steele e cols.17 1987 ............................................................... 38
ESTUDO 8 – Pirofsky15 1987 ........................................................................ 39
ESTUDO 9 - Ochs e cols.14 1980.................................................................. 40
Estudo 10 – Kallerberg e cols.18 2007 ........................................................... 41
APÊNCIDE 1: ................................................................................................... 42
LISTA DE REFERÊNCIAS: .............................................................................. 45
3
PRINCIPAIS MENSAGENS:
 As evidências atuais são insuficientes para afirmar que as diferentes
apresentações de imunoglobulinas intravenosas (IGIVs) diferem entre si
em termos de eficácia e segurança.
 As evidências existentes não abordam todas as indicações formais e offlabel das IGIVs
 As evidências existentes não avaliam todas as apresentações comercias
das IGIVS disponíveis no mercado para uma mesma indicação.
 Não há nível de confiança adequado para recomendar fortemente
nenhuma apresentação comercial em relação à outra, nem afirmar que
não existam diferenças entre diferentes apresentações nas situações
clínicas consideradas.
 A maioria dos estudos identificados não permite obter conclusões em
relação às IGIVs investigadas porque 1) algumas apresentações
comerciais investigadas foram descontinuadas do mercado; 2) algumas
indústrias fabricantes das formulações estudadas não existem mais ou
foram adquiridas por outra indústria; 3) não existem descrições
suficientes das características das apresentações investigadas que
permitam identificar apresentações atuais equivalentes.
 Novos ensaios clínicos randomizados de comparação direta e
adequadamente desenhados são necessários para avaliar se existem
diferenças na eficácia e segurança das diferentes apresentações
comerciais de IGIV, considerando desfechos clinicamente relevantes e
importantes para o paciente.
4
1. INTRODUÇÃO
As imunoglobulinas intravenosas (IGIV) são preparações biológicas de
anticorpos altamente purificados provenientes do plasma de milhares de um
mínimo de 1.000 doadores 1.
A indicação primária das IGIVs é no tratamento das imunodeficiências.
Também são utilizadas na profilaxia de infecções em certas condições de
doença. Atualmente, altas doses de IGIVs têm papel imunomodulatório
importante no tratamento de um número crescente de doenças autoimunes e
doenças inflamatórias sistêmicas, cujas maioria dessas indicações são
consideradas não lincenciadas (indicações off-label) 2-7.
Diversas são as formulações comercialmente disponíveis. Cada uma delas
apresenta características técnicas de produção muito particulares, o que não
permite considerar como iguais seus efeitos biológicos8. Dessa forma, as
diferentes imunoglobulinas não podem ser tratadas como medicações
similares.
De acordo com Weekes e cols9 no âmbito da tomada de decisão clínica, a
eficácia, a segurança e os custos são os três aspectos de maior relevância a se
considerar. Se a questão emerge da diferença entre duas formulações
distintas, idealmente as evidências científicas de superioridade devem vir de
ensaios clínicos randomizados bem desenhados, que avaliem diretamente as
diferentes formulações de IGIV nas diversas situações clínicas em que as
imunoglobulinas têm indicação de tratamento. Mais ainda, deve-se investigar
desfechos que possam ser considerados como clínicamente relevantes e
importantes para o paciente.
Entretanto, uma busca rápida na literatura evidencia que a maioria dessas
evidências provém de estudos que consideram diferenças nos aspectos físicoquímicos das formulações, de delineamento de estudo observacional,
experimentais animais ou laboratoriais in vitro. Tais estudos não permitem
confirmar a superioridade de uma formulação em detrimento à outra, apenas
inferir indiretamente tais diferenças. Ainda, a maioria dessa literatura
demonstra como as diferenças nas formulações impactam na tolerabilidade das
mesmas (reações adversas) e não investigam desfechos relevantes, como
impactos na mortalidade ou taxas anuais de infecção (se for uma condição de
imunodeficiência primária, por exemplo). Tal literatura é bastante extensa e um
resumo dessa evidência encontra-se no apêndice 1 desse documento.
5
Portanto, identificar se existe literatura que adequadamente responda essa
questão de pesquisa é fundamental para embasar a tomada de decisão tanto
em nível de conduta médica quanto em nível de gestão dos serviços de saúde.
2. OBJETIVO:
Identificar estudos que tenham comparado diretamente a eficácia e segurança
de diferentes apresentações comerciais das imunoglobulinas intravenosas em
quaisquer condições clínicas e desfechos investigados.
3. CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE:
3.1.
Critérios de inclusão:
 Revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados que tenham
incluído estudos que avaliaram diretamente a eficácia e a segurança de
diferentes apresentações comerciais das imunoglobulinas intravenosas
 Avaliações econômicas que tenham comparado custo-efetividade/custoutilidade das diferentes apresentações comerciais das imunoglobulinas
intravenosas
 Ensaios clínicos randomizados que tenham avaliado diretamente a
eficácia e segurança de diferentes apresentações comerciais das
imunoglobulinas intravenosas
 Estudos observacionais comparativos de efetividade que tenham
investigado desfechos relacionados à segurança das diferentes
apresentações comerciais das imunoglobulinas intravenosas na prática
clínica.
6
3.2.
Critérios de exclusão:
 Estudos observacionais e/ou não comparativos
 Ensaios clínicos randomizados que tenham comparado a eficácia das
imunoglobulinas com placebo.
 Estudos experimentais animais ou in vitro que tenham avaliado o efeito
de parâmetros físico-químicos de diferentes apresentações comerciais
das imunoglobulinas intravenosas.
4. MÉTODOS
4.1.
Desenho de estudo
Revisão sistemática da literatura para a identificação de estudos que tenham
comparado diretamente a eficácia e segurança das diferentes apresentações
comerciais das imunoglobulinas intravenosas, independente da condição alvo e
desfechos investigados.
4.2.
Fontes de evidência e estratégia de busca
Para a identificação dos estudos elegíveis, foram pesquisadas as seguintes
fontes de evidência:
 MEDLINE via Pubmed
 Embase
 Cochrane Library
 LILACS
 Center for reviews and dissemination (CRD)
 Clinicaltrials.gov,
Adicionalmente, as listas das referências bibliográficas de revisões narrativas
de interesse e dos estudos elegíveis foram avaliadas, a fim de identificar
alguma evidência relevante que não tenha sido identificada pela estratégia de
busca.
A estratégia de busca foi elaborada considerando termos para a caracterização
da intervenção e relacionando-os com termos que permitissem referenciar
apresentações comerciais ou farmacêuticas. Sempre que possível, utilizou-se o
7
vocabulário controlado da base (Mesh para o MEDLINE e Cochrane, Emtree
para o Embase e DeCs para a Bireme), sensibilizado tais termos com
sinônimos e palavras derivadas (Anexo 1).
Não foram definidos termos que caracterizassem a condição clínica do
paciente ou desfechos. Também não foi utilizado filtro para ensaios clínicos
randomizados, uma vez que outros delineamentos de estudo foram permitidos.
4.3.
Avaliação da elegibilidade e extração dos dados.
Todas as referências que foram recuperadas das bases foram inicialmente
triadas através da leitura de título e resumo, utilizado um gerenciador de
referências (EndNote 6.0).
Estudos elegíveis ou que necessitassem de uma leitura mais detalhada para
confirmação da elegibilidade foram avaliados em forma de texto completo.
Os estudos que preencheram os critérios de elegibilidade foram descritos em
termos de intervenções, condição clínica do paciente e desfechos investigados.
A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada utilizando os critérios da
Cochrane10. A avaliação de cada domínio no estudo é julgada como baixo risco
de viés (+), risco incerto (?) ou alto risco de viés (-).
Para critérios de classificação foram consideradas as seguintes convenções: se
não mencionado no texto: alto risco de viés; se apenas mencionado no texto,
porém não descrito adequadamente (por exemplo, apenas escrito como duplocego, sem definir a quem se refere o duplo e o processo de garantia do
cegamento): risco incerto; se descrito de forma adequada: baixo risco de viés.
Os resultados dos estudos foram tabulados de forma descritiva e a metanálise
calculada apenas se aplicável.
5. RESULTADOS
5.1.
Busca das evidências
As estratégias de busca foram construídas conforme as especificidades de
cada base. A descrição referente à busca no MEDLINE encontra-se no Anexo
1. Para as demais bases, os termos foram adequados conforme necessário.
8
A somatória da busca nas bases resultou em 4.084 citações, das quais 214
eram duplicatas e foram excluídas. Três mil oitocentos e setenta citações foram
triadas e 40 tiveram seu texto completo avaliado a fim de confirmar a
elegibilidade. Dez estudos foram incluídos na revisão sistemática, sendo 8
ensaios clínicos randomizados 11-17 e dois estudos de avaliação econômica18,19.
O fluxo de seleção dos artigos encontra-se no Anexo 2.
Um ensaio clínico randomizado registradofoi identificado (NCT01963143)
Trata-se de um estudo de bioequivalência do Gammaplex® 10% comparado
com Gammaplex® 5%. Além dos parâmetros farmacocinéticos, esse estudo irá
avaliar a tolerabilidade das imunoglobulinas em pacientes com
imunodeficiência primária.
5.2.
Descrição e resultados dos estudos
Oito ensaios clínicos randomizados11-17 e dois estudos de avaliação
econômica18,19 foram incluídos.
As informações mais importantes e os resultados dos principais desfechos
investigados estão apresentados na Tabela 1 abaixo.
Os resultados dos estudos de avaliação econômica estão listados na Tabela 2.
A descrição detalhada de cada estudo encontra-se no Anexo 3.
9
Estudo
N
pacientes
Kuitwaard
e cols. 12
2010
I = 13
C = 14
T= 27
Matamoros
e cols.13
2005
I = 18
C= 17
T = 35
Período
de
seguime
nto
6 a16
semanas
(média
10
semanas)
Intervenção
Controle
Condição
clínica
Desfechos
investigados
Resultados
95% IC
4 infusões de
IGIV líquida 10%
(100g/L; Kiovig®,
Baxter)
4 infusões de
IGIV liofilizada
5% (50g/L;
Gammagard®
S/D, Baxter)
Poliradiculoneuropatia
desmielinizante
inflamatória
crônica.
Pontuação
escala ODSS
DA = -0.004
3 infusões de
IGIV solução
líquida à 5%
(Flebogamma
5%, Grifols)
Imunodeficiênci
a primaria e
secundaria
Tempo para
cada infusão
(horas)
16 meses 3 infusões de
IGIV solução
líquida à 10%
(Flebogamma
10%, Grifols)
95% IC (-0,4; 0,4)
Percepção de
bem-estar do
paciente
relatada pelo
paciente e
investigador
através de
uma escala
análoga visual
I= 2,0 ± 0,7
1,8 ±0,6
1,8 ± 0,6
C= 2,8 ± 0,7
2,8 ±0,7
2,7 ± 0,7
(valor de p não
informado)
A satisfação foi
comparável em ambos os
grupos (superior a 80%;
valor de p não informado)
10
Bussel e
cols.11
2004
Roifman e
cols.16
2003
I= 48
C=49
T=97
I= 73
C= 73
T= 146
6 meses
para
seguranç
a, 21
para
eficácia
9 meses
2 infusões de
IGIV solução
líquida à 10%
caprilato/
cromatografia (
IVIG -C,
Gamunex®,
Bayer)
Média de 10,2
infusões de IGIV
solução líquida à
10% caprilato/
cromatografia
(IGIV-C,
Gamunex® 10%)
2 infusões de
solução líquida
à 10%
solvente/
detergente
tratada
imunoglobulina
(IGIV -SD,
Gamimune® ,
Bayer)
Média de 10,7
infusões de
IGIV solução
líquida à 10%
solvente/
detergente
tratada
imunoglobulina
(IGIV-SD,
Gamimune®
10%
Púrpura
trombocitopênic
a idiopática
crônica
Proporção de
pacientes com
concentração
de plaquetas
aumentada de
35/39 (90%)
vs 35/42 (83,3%)
1.08 (0.91;1.28)*
≤20 x 109/L
para ≥50 x
109/L durante 7
dias pós
tratamento
Imunodeficiênci
a primária
Manutenção
dos níveis de
plaqueta ≥50 x
109/L por ≥ 7
dias
Proporção de
pacientes com
infecção
sinopulmonar
validada
29/39 vs 25/42
1.25 (0.92;1.70)*
P=0.115
Proporção de
pacientes com
qualquer
infecção
15% no grupo IGIV-C e
32,9 % no grupo IGIV-SD
P=0,012.
Taxa anual de
infecção
0,18 no grupo IGIV-C e
0.43 no grupo IGIV-SD
(p=0,023)
12,3 % no grupo IGIV-C e
23,3% no grupo IGIV-SD
P=0,06.
11
Pilz e
cols.20
1997
Steele e
cols.17
1987
I=14
C=13
T= 27
I=5
C=5
T=10
Só
definido o
período
de
avaliação
do score
APACHE:
4 dias..
6 meses.
3 infusões de
IGIV sem
especificação de
concentração de
IgGs, enriquecido
com IgM
(Pentaglobin®,
Biotest)
5ml/Kg/dia
(total 15 mL/Kg)
Infusão mensal
de IGIV nativa
sem
especificação de
concentração de
IgGs, 5% de
sucrose (Revlon)
(total 6)
2 infusões de
IGIV
(Polyglobin®,
Tropon), 12
mL/Kg no dia 1
e 6 mL/Kg no
dia 2 (total 18
mL/Kg)
Infusão mensal
de IGIV
solução à 10%
(mIGIV)
Gamimune
10% maltose
(total 6)
Pacientes em
UTI pós cirurgia
cardíaca com
APACHE ≥ 24.
Imunodeficiênci
a primária
Melhora na
pontuação
APACHE II
Sem diferenças entre os
grupos (p=0,51)
IGIV MA: -5,2 (95%IC 12,5; 2,1)
IGIV: -6,9 (95%IC -13,4; 0,4)
Proporção
pacientes com
diminuição do
APACHE II de
> 7 dia 1 ao 5
Sem diferenças entre os
grupos (p=0,86)
IGIV MA: 54% (95% IC
25 – 81)
IGIV : 57% (95% 29 – 82)
Mortalidade
intra-hospitalar
Sem diferenças entre os
grupos (p=0,90)
IGIVMA:31% (95%IC 961)
IGIV :29% (95%IC 8-58)
Nativa: 0 (0%) vs mIGIV:
2 (20%)
Hospitalização
Dias doentes
Nativa: 6 (60%) vs mIGIV:
7 (70%)
Dias perdidos
escola/trabalh
Nativa: 1 (10%) vs mIGIV:
3 (30%)
12
Pirofsky15
1987
T= 39
6 meses
Ochs e
cols.141980
T=30
6 meses
3 infusões de
IGIV não
modificada, sem
especificação de
concentração de
IgGs, 10%
maltose, pH 4.24
(Cutter Biological)
3 infusões de
IGIV
modificada,
sem
especificação
de
concentração
de IgGs,
(mIVIG), pH 6.8
(Gamimune,
Cutter
Biological,
Berkeley, CA)
IGIV 10% 0.3
mol/L glicina
Imunodeficiênci
a primária
o
Media de
elevação total
dos níveis
séricos de
IgGs.
Nativa pH 4.25: 852
mg/dL mIGIV pH 6.8: 813
mg/dL.
IGIV 5% 0.1
Imunodeficiênci Aceitabilidade IGIV -maltose 5%: 27/29
mol/L glicina com
a primária
do paciente
(93.10%) e
10% maltose
2/29 (6,9%) não tiveram
(Cutter
preferência.
Laboratories,
Inc.; Berkeley,
CA)
IC: intervalo de confiança; I: intervenção; C: controle, T: total, ODSS: Overall disability sum score; IGIV: imunoglobulina intravenosa
DA: diferença absoluta,
*calculado pelos autores
13
Tabela 2 - Estudos de avaliação econômica
Estudo
Mahadevia
e cols.19
2005
N
Período de
pacientes e seguimento
perspectiva
adotada
I= 73
9 meses
C= 73
T= 146
Perspectiva
da
sociedade
Intervenção
Controle
Condição
clínica
Desfechos
investigados
Média de
10,2 infusões
de IGIV
caprilato/
cromatografia
(IGIV-C,
Gamunex®
10%)
solvente/
detergente
tratada
imunoglobulina
(IGIV-SD,
Gamimune®
10%
Imunodeficiência Custo incremental não
primária
ajustado da IGIVC
comparada com IGIVSD de:





Medicação
prescrita
Hospitalização
Consulta/
Emergência
Custo de
produtividade
Custos totais
Custo incremental
ajustado da IGIVC
comparada com IGIVSD de:



Kallenberg T=14
15 semanas
IGIV liquida à
IGIV liofilizada ,
Medicação
prescrita
Hospitalização
Custos totais
Imunodeficiência Redução de custo do
Resultados
95% IC

- U$307


-U$ 954
-U$ 41

- U$ 8

- U$1.294



- U$ 302
(-598;-6)
- U$ 1.454
(-1.828;- 1.080)
 U$ 1.304
(-1.867; -742)
€ 33.92
14
e cols.18
2007
Não
informado
10% (Kiovig,
Baxter)
solução à 6%
primária
(Immunoglobuline
IV, Sanquin,
Amsterdam)
profissional de saúde
para reconstituição
Redução de custo por
ocupação de leito
€7.76 /paciente/infusão
(0.81h x €9.58)
Redução de custo por
tempo de infusão (hora
do enfermeiro)
€17.74/paciente/infusão
(0.81h X€21.90)
Redução total de custo
€59.42/paciente/infusão
15
A Tabela 3 apresenta o risco de viés nos estudos incluídos:
Tabela 3 – Avaliação do risco de viés nos ensaios clínicos randomizados incluídos
Estudo
Geração da
Alocação
sequência
sigilosa
aleatória dos
tratamentos
Kuitwaard e cols.12
2010
Matamoros e
cols13 2005
Bussel e cols.11
2004
Roifman e cols.16
2003
Pilz e cols.20 1997
17
Steele e cols.
1987
Pirofsky15 1987
14
Cegamento
dos
participantes
e equipe
Cegamento dos
avaliadores de
desfecho
Dados de
desfecho
incompletos
Relato
seletivo de
análises
Outros
vieses
-
-
-
-
-
-
+*
?
?
+
+
-
+
-
-
-
-
-
+
+
+*
-
-
-
?
+
+
+*
?
?
?
?
+
-
+
+
+
-
-
-
?
?
?
?
?
-
+
+
+
+
-
Ochs e cols.
1980
(-) baixo risco; (?) risco incerto; (+) alto risco
Outros vieses: *potenciais conflitos de interesse presente
16
A Tabela 4 apresenta os eventos adversos reportados pelos estudos.
Tabela 4 – Frequência de reações adversas reportadas pelos ensaios clínicos randomizados:
Kuitwaard et al 2010
Matamoros et
al 2005
Flebo- Flebogamm gamm
a 10% a 5%
(n=18 (n=35
)
)
Bussel et al
2004
IGIV-C IGIV10%
S/D
(Gamu 10%
nex)
Gamim
(n=48)
une N
(n=49)
Gammaga
rd S/D
(n=13)
Kiovig
(n=14)
Qualquer
evento
NR
NR
NR
NR
25
(52%)
27
(55%)
Roifman et al
2003
IGIV-C IGIV10%
S/D
(Gamu 10%
nex)
Gami
(n=87)
mune
N
(n=85
)
80
80
(92%)
(94%)
Fadiga
Dor muscular/
articulação
Náusea
10 (77%)
8 (62%)
10(71%)
9 (64%)
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
5
(12.8%
)
NR
NR
NR
NR
2
(6%)
5 (10%) 4 (8%)
NR
NR
NR
NR
NR
NR
1 (3)
13 (45)
Cefaleia
8 (62%)
6 (43%)
2
(1.1%
)
0
(0%)
2
(6%)
24
(50%)
6.9%/
infusion
NR
NR
NR
NR
NR
NR
Vômito
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
1
(3%)
NR
6 (13%) 8 (16%)
Febre
0
(0%)
NR
8.0%/
infusi
on
NR
5 (10%) 5 (10%)
NR
NR
NR
NR
NR
5 (38%)
6 (46%)
6 (43%)
1 (7%)
NR
3
(17%)
NR
0 (0)
NR
NR
NR
NR
NR
NR
5
(50%)
NR
NR
NR
Itching
Calafrios
2
(20%)
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
0 (0)
NR
14 (48)
24
(49%)
NR
NR
Steele et al
1987
unmo Gami
dified mune
IVIG
N
(n=5) (n=5)
Pirofsky 1987
Ochs et al 1980
Native
IGIV
5% pH
4.25
(n=39)
mIGIV
pH 6.8
(n=39)
IGIV
IGIV
maltose 10%
5%
(n=39)
(n=39)
NR
NR
2(5.1)
NR
NR
NR
NR
NR
1 (3)
NR
19 (66)
17
Dor nas costas
/ pescoço
Tontura
Rubor
Eritema/ rash
cutâneo
Dor na área de
infusão
Dor no peito
3 (23%)
6 (43%)
NR
NR
3 (6%)
4 (8%)
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
5 (38%)
3 (23%)
3 (23%)
4 (29%)
5 (36%)
5 (36%)
NR
NR
0 (0)
1 (2%)
NR
3 (6%)
3 (6%)
NR
0 (0%)
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
1 (3)
NR
NR
9 (31)
NR
3 (23%)
4 (29%)
NR
NR
1
(6%)
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
0 (0)
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
0 (0)
6 (21)
Astenia
Episódio de
hipertensão
NR
NR
NR
NR
1
(6%)
NR
1
(6%)
NR
0 (0)
2 (4%)
NR
3 (6%)
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR – não reportado pelo estudo
18
A evidência comparativa em relação aos eventos adversos nos estudos é
limitada devido à baixa incidência dos eventos.
Os estudos de Kuitwaad e cols 12, Matamoros e cols13, Bussel e cols11 e
Roifman e cols16 não demonstraram diferenças na incidência de eventos
adversos entre os grupos.
O estudo de Steele e cols17 avaliou somente o evento febre como desfecho e
encontrou uma maior incidência com o uso da formulação líquida comparada à
liofilizada.
Pirofsky e cols15 relatam a incidência de um desfecho composto (incidência de
“qualquer evento”). De acordo com os autores, o grupo que recebeu a
formulação com pH 6.8 teve menor risco de eventos adversos em relação ao
grupo comparador, cujo foi pH 4.25 (5,1% VS 12,8% respectivamente; p não
reportado).
Ochs e cols.14 evidenciaram maior incidência de eventos adversos no grupo
que recebeu IGIV líquida, solução à 10% comparado ao grupo experimental
IGIV líquida, solução à 5% e maltose em todos os eventos investigados.
19
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS:
A identificação de apenas 8 ensaios clínicos considerando o repertório de
indicações de tratamento das IGIVs permite concluir que a literatura referente
ao objeto dessa avaliação é escassa. Além de escassa, as evidências são
limitadas do ponto de vista de validades interna e externa. Os principais
aspectos dessas limitações serão melhores detalhados conforme descrição
abaixo:
Indicações de tratamento:
O inicio da utilização das imunoglobulinas data da década de 50 21, no
tratamento das imunodeficiências primárias. Atualmente, diversas são as
indicações formais das IGIVs. Não menos expressivas são as indicações offlabel das IGIVs, cada vez mais utilizadas na prática clínica. Estas incluem
diversas doenças autoimunes, neuroimunológicas e infecciosas.
Considerando apenas as indicações formais, estas divergem entre os países.
Nos EUA são seis indicações licenciadas, enquanto que na Europa estão
registradas cinco. A tabela abaixo apresenta as indicações registradas nas
Agências Regulatórias Americana (FDA)23 e Europeia (EMA)24
Tabela 5 – Indicações das imunoglobulinas segundo Agências Regulatórias
FDA22
EMA23
Indicações
Indicações
 Imunodeficiência humoral
 Imunodeficiências
primária
 Neuropatia motora
 Transplante de
multifocal,
medula óssea
 Leucemia linfocitica
 Síndrome de
crônica de células B
Guillain-Barré,
 Púrpura
 Púrpura
trombocitopênica crônica
trombocitopênica
idiopática
 Síndrome de Kawasaki
 Síndrome do
linfonodo
mucocutâneo
 Poliradiculoneuropatia
desmielinizante
inflamatória crônica
FDA – Food and Drug Administration; EMA – European Medicines Agency
20
No Brasil, documento da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)
classifica as indicações das imunoglobulinas em formais, aceitáveis,
experimentais e não fundamentadas, baseada na hierarquia das evidências
científicas24. Abaixo, estão listadas apenas as formais e aceitáveis (Tabela 6) .
Tabela 6 - Tabela das indicações formais e aceitáveis das IGIVs, de acordo
com a ANVISA.
Indicações formais
Terapia de reposição em pacientes
com hipo ou a agamaglobulinemia
congênitas, imunodeficiência
congênita severa e combinada
(SCID), imunodeficiência variável
comum, síndrome de Wiskott Aldrich,
mieloma, leucemia linfocítica crônica
com hipogamaglobulinemia
secundária grave e infecções
recorrentes
Infecções recorrentes em crianças
com AIDS
Doença de Kawasaki
Síndrome de Guillain Barré
Púrpura neonatal alo-imune
Púrpura trombocitopênica imune
Necrólise epidérmica tóxica (síndrome
de Lyell)
Indicações aceitáveis
Polirradiculoneuropatias
desmielinizantes crônicas
Miastenia Gravis
Dermato/polimiosite
Doença do Neurônio Motor
Esclerose múltipla
Vasculites ANCA-positivas
Aplasia de medula óssea por
Parvovirus B19
Púrpura pós-transfusional
Doença Inflamatória intestinal
Sepse
Oftalmopatia de Graves
Retinopatia de Birdshot
Síndrome da pessoa rígida
Desse modo, observa-se que a evidência da presente revisão sistemática não
compreende de forma satisfatória todas as possíveis indicações em que as
diferentes apresentações de IGIVs deveriam ser comparadas. Dos oito ensaios
clínicos randomizados identificados, cinco avaliaram as IGIVs em
imunodeficiências, um em poliradículoneuropatia desmielinizante inflamatória
crônica, um em púrpura trombocitopênica idiopática crônica e um em pacientes
cardíacos em UTI (indicação off-label).
21
Apresentações comerciais
Os nomes comerciais das formulações de IGIV e de seus respectivos
fabricantes variam entre os países. Nos EUA são registrados 10 apresentações
comerciais de seis fabricantes distintos. Na Europa, o EMA registra quatro
apresentações comerciais, de três laboratórios. No Brasil, foram identificadas
15 apresentações comerciais de registro vigente na ANVISA, de sete
laboratórios diferentes (Tabela 7).
Tabela 7. Lista das apresentações comerciais registradas na Anvisa, FDA e
EMA.
ANVISA
FDA
Flebogamma® 5% e 10% Flebogamma® 5% e 10%
Grifols
Grifols
Gamunex® 10%
Meizler
Sandoglobulina
Privigen® 10%
CSL Behring
Sandoglobulina®
liofilizada 6g e 12g
CSL Behring
Endobolin Kiovig® 10%
Baxter
Endobulin® S/D 5%
Baxter
Pentaglobin® 5%
Biotest
Octagam® 5% e 10%
Octapharma
Gammaplex® 5%
Meizler
Vigam® 5%
Meizler
Sandoglobulina®
liofilizada 6g
Meizler
Tegeline® liofilizada
LFB
Gamunex-C® 10%
Grifols
Privigen®
CSL Behring
Carimune® NF liofilizada
3g, 6g e 12g
CSL Behring
Gammagard® liquid 10%
Baxter
Gammagard® S/D 5%
Baxter
Bivigam® 10%
Biotest
Octagam® 5%
Octapharma
Gammaplex ® 5%
Bio Products Laboratory
________________
EMA
Flebogamma® 5% e
10%
Grifols
_______________
Privigen®
CSL Behring
_________________
Kiovig® 10%
Baxter
HyQvia® 10%
Baxter
________________
________________
________________
________________
________________
________________
________________
________________
Das dez apresentações comerciais disponíveis nos EUA, apenas quatro são
comuns às apresentações comerciais registradas em território nacional. Ainda,
o Gamunex® registrado no Brasil é de uma indústria farmacêutica diferente
22
dos EUA (respectivamente da Meizler Biopharma S/A e da Grifols
Therapeutics, Inc). Nesses casos, é incerto se existe uma correspondência
exata da formulação em relação ao processo de fabricação e utilização dos
componentes utilizados.
Dos oito estudos identificados, apenas dois investigaram apresentações
comerciais que possuem correspondentes nacionais de mesma concentração e
indústria fabricante em ambos os grupos 12,13. Outros permitem apenas inferir
sobre uma apresentação correspondente considerando alguma característica
descrita, porém não é possível garantir que se trate de formulações idênticas.
A tabela abaixo resume o possível pareamento entre os produtos.
Tabela 8 – Comparações entre as IGIVs investigadas nos estudos e as
apresentações comercializadas em território nacional
Estudo
Kuitwaard e
cols.12
Matamoros e
cols.13
Pilz e cols20
Bussel e cols11
Apresentações
utilizadas nos
estudos
Intervenção:
Kiovig® 10% (Baxter)
Controle:
Gammagard S/D 5%
(Baxter)
Intervenção
Flebogamma® 10%
(Grifols)
Controle
Flebogamma® 5%
(Grifols)
Intervenção
Polyglobin® N
(Tropon
Biologische
Praparate)
Controle
Pentaglobin®
(Biotest)
Intervenção
Gamunex® 10%
Bayer
Controle
Gaminune® N 10%
Roifman e cols.16 Intervenção
Gamunex® 10%
Representantes
nacionais de mesma
apresentação e
fabricante
Endobulin Kiovig® 10%
(Baxter)
Possíveis
equivalentes
NA
NA
Endobulin® S/D 5%.
(Baxter)
NA
Flebogamma® 10%
(Grifols)
NA
Flebogamma® 5%
(Grifols)
NA
Não há especificações
suficientes
para
sugerir alternativas
NA
Pentaglobin®
(Biotest)
NA
Gamunex® 10%
NA
O Gaminune® foi
descontinuado do
mercado e substituído
pelo Gamunex ®
NA
Gamunex® 10%
23
Bayer
Controle
Gaminune® N 10%
Steele e cols.17
Pirofsky15
Ochs e cols.14
Intervenção
IGIV 5% liofilizada não
modificada
(Revlon Health Care
group)
Controle
Gamimune® 10% à
10% maltose
(Cutter)
Intervenção
IGIV
5%
não
modificada,
10%
maltose
Controle
Gamimune 10% sol.
modificada
(Cutter)
Intervenção
IGIV 5% à 10% de
maltose
(Cutter)
Controle:
IGIV 10%
NA
NA
NA
Meizler
O
Gaminune®
foi
descontinuado
do
mercado e substituído
pelo Gamunex ®
Não há especificações
suficientes
para
sugerir alternativas
O
Gaminune®
foi
descontinuado
do
mercado e substituído
pelo Gamunex ®
NA
Octagam®
Octapharma
NA
NA
NA
O
Gaminune®
foi
descontinuado
do
mercado e substituído
pelo Gamunex ®
Não há especificações
suficientes
para
sugerir alternativas
Não há especificações
suficientes
para
sugerir alternativas
NA – Não se aplica
Muitos dos estudos são antigos. Assim, é importante destacar algumas das
indústrias fabricantes das marcas estudadas ou não existem mais ou forma
adquiridas por outra companhia farmacêutica. É o caso do fabricante do
Polyglobin® N 20, descrito como fabricado pela antiga Tropon Biologische
Praparate, adquirido pela MEDA, da Alemanha, mas que não tem em seu
portifólio de produtos nenhuma apresentação de IGIV comercializada. Nos
estudos de Bussel e cols11 e Roifman e cols.16, as IGIVs eram fabricadas pela
Bayer. A divisão de hemoderivados da Bayer foi comprada pela Telecris e,
posteriormente, pela Grifols, que comercializa o Gamunex®-C, substituto atual
do Gaminune®. O estudo de Steele e cols.17 investigou no grupo intervenção a
formulação fabricada na época pela Revlon Health Care group. O outro
laboratório citado pelos demais estudos era o antigo Cutter, comprado pela
Bayer em 1978.
24
Características e qualidade metodológica dos estudos
Além das limitações supracitadas, existem as limitações decorrentes dos
estudos per se.
Os estudos encontrados relatam dados de forma incompleta, não descrevendo
informações necessárias à interpretação dos resultados, como tempo entre as
infusões, taxa de infiltração e doses administradas. O estudo de Matamoros e
cols., por exemplo, descreveu o resultado de forma qualitativa, sem
apresentação das estimativas numéricas nos grupos.
Ainda em relação ao relato incompleto, a maioria dos estudos possui pequeno
tamanho de amostra e não descrevem de maneira adequada os parâmetros
utilizados no cálculo do tamanho da amostra. Dessa forma, não há como
avaliar se os estudos têm poder estatístico adequado para avaliação dos
desfechos.
Os estudos que investigaram diferentes IGIVs para a mesma indicação
(imunodeficiências) não permitem que os resultados sejam comparados entre
si, uma vez que diferem em relação aos comparadores, protocolo de
tratamento, períodos de tratamento e desfechos.
Além disso, os desfechos investigados tem uma relevância clínica
questionável. A única exceção, é o estudo de Roifman e cols.16 , não permite
que seus dados sejam considerados, pois a apresentação comercial de um dos
braços investigados foi descontinuada do mercado. De qualquer forma, esse
estudo investigou desfechos relacionados à episódios de infecção. O estudo de
Pilz e cols.20 se enquadra na mesma situação. Apesar de investigar
mortalidade como um desfechos relevante, uma limitação adicional é com a
inclusão de apenas 27 pacientes, não há poder estatístico adequado para
identificar diferenças25.
Todos os demais estudos investigaram desfechos substitutos ou menos
relevantes. Dentre estes, diferenças em pontuações de escalas, de gravidade
de doença, de bem-estar; ou preferências do paciente. Outros ainda avaliaram
como desfecho de eficácia os níveis alcançados de IgG ou de plaquetas pós
infusão.
Apesar de todos os estudos incluídos serem ensaios clínicos randomizados,
existem importantes limitações metodológicas. Considerando os resultados da
tabela 2, que resumiu a avaliação, observa-se o alto risco de viés para pelo
menos um dos domínios avaliados. Assim, a maioria não descreve o sigilo da
alocação e em 3 estudos não houve a descrição de nenhum esquema de
cegamento. Adicionalmente, os estudos de Roifman e cols.16 e Bussel e cols.11
possuíam potenciais conflitos de interesse e o estudo de Kuitwaard e cols12 não
25
reporta os dados das fases abertas do estudo, estabelecidas como parte do
escopo do estudo.
Custos
O custo de tratamento varia bastante entre as diferentes apresentações
comerciais. Isso porque além do custo de aquisição do produto, outros
parâmetros que diferem entre as apresentações também impactam no valor
total do tratamento.
Para fins de referência, a tabela abaixo apresenta o custo de aquisição das
diferentes apresentações comerciais, baseado na Tabela de Preço de
Medicamentos da ANVISA. Para a maioria das apresentações o preço máximo
ao consumidor não está disponível por se tratar produto de uso exclusivo
hospitalar. Os preços são apresentados considerando o preço de fábrica, o
ICMS de 18% e a apresentação no volume de 200mL. Os que não
apresentavam a opção 200 ml foram considerados em 100 ml e estão
especificados entre parênteses.
APRESENTAÇÃO COMERCIAL
Flebogamma® 5%
Flebogamma® 10%
Grifols
Gamunex® 10%
Meizler
Sandoglobulina Privigen® 10%
CSL Behring
Sandoglobulina® liofilizada 6g
Sandoglobulina® liofilizada 12g
CSL Behring
Endobolin Kiovig® 10%
Baxter
Endobulin® S/D 5%
Baxter
Pentaglobin® 5% (100mL)
Biotest
Octagam® 5%
Octagam® 10%
Octapharma
Gammaplex® 5%
Meizler
Vigam® 5%
Meizler
PREÇO DE
FÁBRICA
(R$)
2.920,19
5.839,74
PREÇO MÁXIMO
AO CONSUMIDOR
(R$)
4.036,76
ND
4.146,14
ND
4.841,69
ND
892,44
1.784,90
ND
4.906,41
ND
2.453,19
ND
1.382,52
ND
2.222,57
4.907,31
ND
6.783,68
2.335,28
3.224,05
1.997,96
ND
26
Sandoglobulina® liofilizada 6g
Meizler
Tegeline® liofilizada (100mL)
LFB
ND: não disponível.
931,52
ND
888,33
ND
Dessa forma, observa-se uma variação significante entre as apresentações.
Além do custo de aquisição, outros parâmetros devem ser considerados:





Percentual de reembolso (precaução com as indicações off-label)
Tempo de preparação do produto
Armazenamento
Validade
Incidência e custos associados aos eventos adversos associados
Nem todos esses parâmetros foram abordados nos dois estudos econômicos
identificados. O primeiro estudo de avaliação econômica comparou a
apresentação liofilizada solução à 6% versus a apresentação líquida solução a
10% 18.
No segundo estudo de avaliação econômica identificado, duas apresentações
líquidas, com processos de inativação viral diferentes (Gamunex® vs
Gamimune®), foram comparadas.
Seus resultados não serão discutidos porque ambos os estudos apresentam
uma limitação importante, que é de não considerarem o custo de aquisição dos
produtos nas análises. Adicionalmente, seus resultados não se aplicam porque,
em pelo menos um dos braços, a apresentação comercial não está mais no
mercado.
Como conclusões passíveis de comentários, o estudo de Kallenberg e cols.18,
que foi observacional e controlado pelo próprio paciente, permitiu observar uma
vantagem da apresentação líquida em relação à liofilizada, devido à 1) não
necessidade de reconstituição do produto (consequentemente economizando o
valor da hora de profissional de saúde alocado para o preparo) e 2) maior
concentração de IGIV (10% vs 6%), que impacta no menor tempo de infusão
(menor necessidade de um profissional alocado para administração) e menor
tempo de ocupação de leito.
Já o estudo de Mahadevia e cols.19 claramente favorece o Gamunex® em
relação ao Gamimune® em todos os desfechos analisados durante um período
de 9 meses, exceto para o custo incremental relacionados à perda de
produtividade, que foram similares entre os tratamentos.
27
CONCLUSÕES
 Existe pouca evidência direta sobre a
apresentação comercial em relação à outra.
superioridade
de
uma
 A evidência existente não aborda todas as indicações formais e off-label
das IGIVs
 A evidência existente não avalia todas as apresentações comercias das
IGIVS disponíveis no mercado brasileiro.
 As evidências existentes não permitem concluir com nível de confiança
adequado que uma apresentação comercial seja superior a outra ou que
não haja, de fato, diferenças entre as duas apresentações comerciais.
 Considerando a evidência direta, ou seja, a que se refere ao estudo que
avaliou diretamente duas diferentes apresentações comerciais que
tenham correspondentes idênticos comercializados em território
nacional, os resultados permitem sugerir que:
 Não houve diferenças entre o Endobulin Kiovig® 10% da Baxter e
o Endobulin S/D 5% liofilizado da Baxter na melhora da
incapacidade
em
pacientes
com
poliradiculoneuropatia
desmielinizante inflamatória crônica considerando um período
médio de tratamento de 10 semanas. Não houve diferenças na
incidência de eventos adversos, exceto para o evento “calafrio”,
cuja incidência foi menor no grupo que recebeu Kiovig®.(nível de
confiança das evidências: moderado, com base na qualidade
metodológica do estudo)
 Não houve diferenças entre a as apresentações líquidas
Flebogamma 10% da Grifols e Flebogamma 5% da Grifols em
relação à sensação de bem-estar do paciente do ponto de vista
do paciente e do médico no tratamento de pacientes com
imunodeficiência primária. Não há diferença em relação à
incidência de eventos adversos (nível de confiança das
evidências: baixo, com base na qualidade metodológica do
estudo)
 As evidências provenientes dos demais estudos11,14,16,17,20 se comportam
como evidência indireta, considerando que não há como garantir que
existam correspondentes idênticos nacionalmente comercializados em
relação à formulação e/ou laboratório fabricante. Entretanto, elas
apontam que:
28
 O Gamunex® 10% da Bayer (inativação viral por
caprilato/cromatografia) demonstrou ser superior ao Gamimune®
apresentação líquida à 10% da Bayer (inativação viral por
solvente/detergente) por reduzir os episódios validados e
clinicamente definidos de infecção sinopulmonar e diminuir a taxa
anual de infecção em pacientes com imunodeficiência primária
em 9 meses de tratamento. Além disso, o Gamunex® poderia
reduzir os custos incrementais (ajustados) de medicação
prescrita, hospitalização e custos totais. Para obtenção desses
resultados, considerou-se o mesmo valor de aquisição dos
produtos. A incidência de evento foi similar entre as duas
apresentações (nível de confiança das evidências: moderado,
com base na qualidade metodológica do estudo)
 Na púrpura trombocitopênica crônica, os níveis de plaquetas
alcançados e considerados satisfatórios foram igualmente
alcançados com o uso do Gamunex 10% da Bayer (inativação
viral por caprilato/cromatografia) e o Gamimune® à 10% da Bayer
(inativação viral por solvente/detergente) em 21 dias. Em seis
meses de seguimento, não houve diferença na incidência de
eventos adversos (nível de confiança das evidências: baixo, com
base na qualidade metodológica do estudo)
 Da perspectiva de custos hospitalares, existe um redução
modesta de custo na utilização da apresentação líquida a 10%
comparada a uma apresentação liofilizada de concentração à 6%
considerando os valores alocados para pagamento do profissional
que prepara a medicação, profissional que administra a
medicação, além de uma modesta redução de custo de ocupação
de leito e custos totais (nível de confiança das evidências: baixo,
com base na qualidade metodológica do estudo)
 Existe uma preferência por parte do paciente em utilizar a
apresentação liquida à 5% que contém maltose em sua
formulação à apresentação 10%, com uma adicional redução na
incidência de eventos adversos, em pacientes com
imunodeficiência primária em 3 meses de tratamento (nível de
confiança das evidências: baixo, com base na qualidade
metodológica do estudo)
 Não existem diferenças nos níveis de IgGs alcançados com a
utilização de IGIV apresentação líquida à 5% que contém maltose
e à pH 4.25 e outra que apresente pH 6.8, porém sem
especificação de concentração. Entretanto, a incidência de
29
eventos adversos foi maior na apresentação à 5% ph 4.25. (nível
de confiança das evidências: baixo, com base na qualidade
metodológica do estudo)
30
ANEXO 1- Estratégia de busca
MEDLINE:
("Immunoglobulins, Intravenous"[Mesh] OR "Immunoglobulins, Intravenous"
OR immune globulin, intravenous OR intravenous immune globulin OR
intravenous
antibodies
OR
intravenous
immunoglobulins
OR
iv
immunoglobulins OR immunoglobulins, iv OR ivig OR antibodies, intravenous
OR intravenous ig OR endobulin OR flebogamma dif OR grifols brand of
intravenous immunoglobulins, human OR gamimune OR gamimmune OR
gamimune n OR gamimmune n OR gammagard OR iveegam OR baxter brand
of intravenous immunoglobulins, human OR gammonativ OR octapharma brand
of intravenous immunoglobulins, human OR gamunex OR bayer brand of
intravenous immunoglobulins, human OR globulin-n OR globulin n OR
intraglobin OR intraglobin f OR biotest brand of intravenous immunoglobulins,
human OR intravenous immunoglobulins, human OR human intravenous
immunoglobulins
OR
immunoglobulins,
human
intravenous
OR
immunoglobulins, intravenous, human OR immune globulin intravenous
(human) OR modified immune globulin (anti-echovirus antibody) OR privigen
OR venimmun OR csl behring brand of intravenous immunoglobulins, human
OR sandoglobulin OR venoglobulin OR venoglobulin-i OR venoglobulin i OR
alpha globin)
AND
(((((commercial*)
OR
("Pharmaceutical
Preparations"[Mesh]
OR
"Pharmaceutical Preparations" OR preparations, pharmaceutical OR
pharmaceutical products OR products, pharmaceutical OR drugs OR
pharmaceutic preparations OR preparations, pharmaceutic)) OR ("Drug
Compounding"[Mesh] OR "Drug Compounding" OR compounding, drug OR
drug preparation OR drug preparations OR preparation, drug OR preparations,
drug)) OR ("Therapeutic Equivalency"[Mesh:noexp] OR clinical equivalence OR
clinical equivalency OR therapeutic equivalency OR equivalencies, therapeutic
OR equivalency, clinical OR equivalency, therapeutic)))
31
Identificação
ANEXO 2 – FLUXO DE SELEÇÃO DOS ARTIGOS
Referências identificadas
através busca nas bases
(n = 4084)
Elegibilidade
Triagem
Referências após remoção das
duplicatas
(n =3870)
)
Referências triadas
(n = 3870 )
Artigos com texto completo
avaliados para elegibilidade
(n = 40 )
Referências excluídas
(n = 3829 )
Artigos com texto
complete excluídos,
com as razões
(n =30)
7 ECR não comparando
diretamente diferentes
marcas de IVIG
8 estudos não
comparativos
Incluídos
14 revisões narrativas
Estudos incluídos na análise
qualitativa
(n = 10 )
1revisão sistemática com
estudos não diretamente
comparativos
32
ANEXO 3 – DESCRIÇÃO DETALHADA DOS ESTUDOS
ELEGÍVEIS
ESTUDO 1 – Kuitwaard e cols.12 2010
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, que comparou a eficácia de duas
marcas de imunoglobulinas, Kiovig e Gammagard S/D, ambos da Baxter, em
27 pacientes com poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica.
Para os tratamentos serem considerados como equivalentes, uma margem de
equivalência de até 1 ponto na escala utilizada no desfecho primário foi
definida.
O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia da imunoglobulina liofilizada
5% (50g/L; Gammagard S/D, Baxter AG, Vienna, Austria) comparada à
imunoglobulina líquida 10% IVIg (100g/L; Kiovig, Baxter AG, Vienna, Austria)
na diferença absoluta da alteração dos valores de pontuação da escala Overral
Disability Sum Score (ODSS) entre os grupos. A alteração na escala em cada
um dos grupos foi obtida pela diferença da pontuação obtida após as infusões
das imunoglobulinas com seus respectivos valores obtidos inicialmente no
estudo.
Como desfechos secundários foram comparadas as incidências de eventos
adversos entre os grupos
No total, 10 infusões foram realizadas em 3 fases distintas. Na primeira fase do
estudo, todos os pacientes receberam 2 infusões de Gammagard S/D.
A segunda fase foi a fase cega do ensaio clínico randomizado, onde 14
pacientes foram randomizados para receberem 4 infusões de Kiovig e 13
pacientes foram randomizados para receberem 4 infusões de Gammagard
S/D.O período de tratamento foi de 6 a 16 semanas, com uma média de 10
semanas.
Não há descrição de dosagem e nem da taxa de infusão das imunoglobulinas.
A terceira fase foi aberta e todos os pacientes receberam 4 infusões de Kiovig.
Essa fase teve como objetivo avaliar a incidência de eventos adversos.
Os resultados apresentados no estudo referem-se aos resultados da fase
randomizada do estudo. Não houve diferença estatisticamente significante na
medida primária de eficácia [diferença absoluta ODSS = - 0.004 (95% IC -0.4 a
0.4)].
Em relação à incidência de eventos adversos, os autores afirmam que ambas
as apresentações foram bem tolerada e que não houve diferenças
33
estatisticamente significantes entre os grupos, exceto para calafrios, que a
incidência foi menor no grupo alocado para o Kiovig (7% versus 46%, p = 0,03).
ESTUDO 2 – Matamoros e cols.13 2005
Ensaio clínico randomizado, aberto, multicêntrico, cross-over, para avaliar a
segurança, manutenção dos níveis plasmáticos de IgG antes da infusão e
eficácia clínica da imunoglobulina líquida pasteurizada gamaglobulina 10%
(Flebogamma 10% Grifols) comparada com a imunoglobulina líquida
pasteurizada gamaglobulina 5% (Flebogamma 5% Grifols) em pacientes com
imunodeficiências primária e secundária.
Os pacientes receberam 2 doses de gamaglobulina 5% antes da randomização
e 3 doses das respectivas intervenções alocadas.
Trinta e cinco pacientes foram randomizados, sendo 18 alocados para
receberem IGIV 10% e 17 para receberem IGIV 5%.
A dose estabelecida foi entre 200 e 400 mg/Kg a cada 2-4 semanas. A infusão
foi realizada a 0,01-0,02 ml/kg/min nos primeiros 30 minutos, seguido de um
fluxo máximo de 0,04 ml/kg/min.
Na avaliação do tempo para infusão, o grupo controle (5%) apresentou um
tempo de infusão de 2,8 ± 0,7, 2,8 ±0,7 e 2,7 ± 0,7 respectivamente para as 3
infusões e o grupo intervenção apresentou tempos respectivamente de 2,0 ±
0,7, 1,8 ±0,6 e 1,8 ± 0,6, porém sem informar se essa diferença no tempo de
infusão foi estatisticamente significante.
O estudo apresenta como desfecho de eficácia clínica a pontuação de uma
escala análoga visual de bem-estar, aplicada ao paciente e médico assistente,
que representa a sensação de bem-estar do paciente com o tratamento
alocado. Os resultados são apresentados como descritivos, informando que
para ambos os grupos essa satisfação foi superior a 80% e, portanto, não
havendo diferença entre as apresentações. O valor de p não é informado,
apenas descrito como não significante.
Em relação aos eventos adversos, não houve diferenças estatisticamente
significantes entre os grupos durante qualquer fase do estudo (p= 0,06).
34
ESTUDO 3 – Bussel e cols.11 2004
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, internacional, de não-inferioridade
para avaliar a eficácia e segurança da imunoglobulina líquida IGIV
caprilato/cromatografia (IGIV-C, Gamunex® 10%) com a imunoglobulina
tratada por solvente/detergente (IGIV-SD, Gamimune® 10%) em pacientes
adultos e pediátricos com púrpura trombocitopenica idiopática.
Os pacientes foram tratados por 2 dias consecutivos, com administração de
uma infusão por dia, 1g/Kg/dia, com uma taxa de infusão inicial de 0,01-0,02
mL/kg/minuto por 30 minutos. Quando bem tolerado, a taxa de infusão foi
gradualmente aumentada até o máximo de 0,08 mL/kg/minuto (0.06
mL/kg/minute nos centros do Canadá).
Noventa e sete pacientes foram randomizados, 48 para o grupo IGIV-C e 49
para o grupo IGIV-SD.
O estudo foi cego em nível de paciente e participante, mas não há descrição
sobre cegamento de avaliadores de desfecho. Entretanto, não foi considerado
alto risco para viés, considerando que os desfechos são todos medidas
laboratoriais. As análises de eficácia foram por protocolo e as de eventos
adversos por intenção de tratar.
O estudo tem uma limitação importante de interpretação de resultados, porque
é descrito que “devido à natureza não sincronizada das amostra entre os
pacientes para a contagem de plaquetas, o tamanho das amostras variou
diariamente, e, nesse sentido, a comparação direta dos tratamentos devem ser
interpretadas com cautela”. Adicionalmente, não é fornecido nenhuma
informação quantitativa que permitisse validar os achados considerando essa
informação.
O desfecho primário foi dias proporção de pacientes que tiveram a
concentração de plaquetas aumentada de ≤20 x 109/L para ≥50 x 109/L
durante 7 dias pós tratamento e o desfecho secundário foi a manutenção dos
níveis de plaqueta ≥50 x 109/L por ≥ 7 dias.
Para o desfecho primário, o percentual foi de 90% (35/39) para o grupo IGIV-C
e 83% (35/42) para o grupo IGIV-SD [RR 1,08 95% IC (0.91;1.28)]
Para o desfecho secundário, o percentual foi de 74% (29/39) para o grupo
IGIV-C e 60% (25/42) para o grupo IGIV-SD [RR 1,25 95% IC (0.92;1.70)]
Parâmetros laboratoriais e antígenos virais foram adicionalmente investigados,
diferenças entre os grupos e sem evidencia de transmissão.
Não houve diferenças entre as incidências dos eventos adversos reportados.
35
ESTUDO 4 e 5 - Roifman e cols.16 2003 / Mahadevia e cols.26 2005
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, internacional, duplo-cego, de
equivalência, para comparar a segurança, toxicidade e eficácia da IGIV
caprilato/cromatografia (IGIV-C, Gamunex® 10%) com a imunoglobulina
tratada por solvente/detergente (IGIV-SD, Gamimune® 10%) em pacientes com
imunodeficiência primária.
Os pacientes foram tratados por nove meses, com doses que variaram entre
100 e 600 mg/kg administradas em dose única por infusão intravenosa a cada
3-4 semanas.
O desfecho primário foi proporção de pacientes com pelo menos uma infecção
aguda validada (pneumonia, sinusite e exarcebação aguda de sinusite crônica)
durante o período do estudo.
O desfecho secundário foi proporção de pacientes com todas as infecções
(validada e clinicamente definida), tempo para a primeira infecção, taxa anual
de infecção, parâmetros de função pulmonar, segurança relacionada à infusão
e contaminação viral e eventos adversos reportados.
Cento e setenta e dois pacientes foram randomizados para receberem IGIV-C
(n=87) ou IGIV-SD (n=85). Entretanto, as análises não foram realizadas
segundo o principio de intenção de tratar, sendo incluídos nas análises os
dados de 73 pacientes por grupo.
O grupo IGIV-C recebeu uma média de 10,2 ± 1,3 infusões e o grupo IGIV-SD
recebeu uma média de 10,7 ± 1,6 infusões. As doses por infusão foram
similares e respectivamente de 443,4 ±133,9 e 454,1 ± 114,9 mg/Kg.
No grupo IGIV-C, 12,3% (9/73) dos pacientes apresentaram um episódio de
infecção validado. No grupo IGIV-SD, esse percentual foi de 23,2% (17/73);
(p=0,06).
Considerando as incidências dos episódios validados e de sinusites agudas
definidas clinicamente, a diferença na incidência apresentou diferenças
estatisticamente significantes entre os grupos, favorecendo a IGIV-C (11/73 vs.
24/73, respectivamente para os grupos IGIV-C e IGIV-SD; p=0,012).
As taxas anuais de infecção foram de 0,18 no grupo IGIV-C e 0,43 no grupo
IGIV-SD (p=0,012).
Episódios de infecções clinicamente definidos e não validados ocorreram em
frequências similares entre os grupos (p não significante).
36
A incidência de eventos adversos foi igual entre os grupos e o evento mais
comumente reportado foi cefaleia (6,9% por infusão no grupo IGIV-C e 8% por
infusão no grupo IGIV-SD).
O estudo de avaliação econômica de Mahadevia e cols. utilizou os dados de
eficácia e segurança desse ensaio clínico para realizar uma análise
retrospectiva do custo incremental do IGIV-C comparado ao IGIV-SD.
Essas análises foram conduzidas sob a perspectiva da sociedade,
considerando custos indiretos associados à perda de produtividade e
considerando um cenário que pressupõe o mesmo valor de aquisição das duas
formulações.
Os resultados favoreceram o grupo IGIV-C. Nas análises não ajustadas, o
grupo IGIV-C apresentou menores custos por participante com gastos em
medicações incidentes ( U$ 307), hospitalizações ( U$954), em consultas
médicas ou emergência ( U$41) e custos totais ( U$1294). Considerando os
gastos com todas as medicações, o custo por participante das medicações
para as infecções validadas e não validadas foram menores no grupo IGIV-C
que no grupo IGIV-SD ( U$ 38 para os episódios validados e U$ 80 para os
episódios não validados). O custo de produtividade por participantes foi similar
entre os grupos (U$ $426 para grupo IGIV-C versus U$418 para o grupo IGIVSD).
Nas análises multivariadas, os custos médios foram menores no grupo IGIV-C
para prescrição medicamentosa [ -U$302, 95% IC - U$598, –U$6],
hospitalização ( -U$ 1454, 95% CI –U$1828; –U$1080) e custos totais
( -U$1304, 95% CI –U$1867; –U$742). Custos associados com produtividade
e gastos médicos foram similares entre os grupos.
De acordo com os autores, todas as análises de sensibilidade realizadas no
estudo continuaram favorecendo o grupo IGIV-C com significância estatística.
ESTUDO 6 – Pilz e cols.20 1997
Pacientes em UTI pós cirurgia cardíaca com APACHE II score ≥ 24 foram
randomizados para receberem, de forma aberta, IVIgG (Polyglobin N;
TroponBiologische Praparate; Cologne, Germany) 12 mL/Kg no dia 1 e 6
mL/Kg no dia 2 ou IVIgG enriquecido com IgM - IgGMA (Pentaglobin; Biotest;
Dreieich, Germany) 5mL/Kg nos dias 1,2 e 3.
37
Os desfechos avaliados foram: melhora na pontuação APACHE II, a proporção
de pacientes que melhoraram com a terapia, definido como a proporção de
pacientes com diminuição da pontuação do APACHE II de > 7 pontos do dia 1
ao dia 5 e a mortalidade intra-hospitalar.
O estudo tem limitações metodológicas importantes. Não há descrição
adequada de nenhuma das principais características. Ainda, o estudo incluiu 27
pacientes, quando o cálculo do tamanho de amostra com poder de 70% foi de
36. A justificativa relatada é a interrupção precoce do estudo por futilidade, ou
seja, por não ter achado diferenças estatisticamente significantes entre os
grupos, o que, considerando a interpretação do texto parece representar uma
limitação na elegibilidade de pacientes (interrupção por recrutamento)
Não houve diferenças estatisticamente significantes entre as duas formulações
em relação a nenhum dos desfechos avaliados. A redução na pontuação do
APACHE II em 4 dias foi de -6,9 (95%IC -13,4; -0,4) no grupo IVIgG comparado
com -5,2 (95%IC -12,5; 2,1) no grupo IgGMA (p=0,51).
As proporções de melhora clínica foram de 57% (95% 29 – 82) no grupo IVIgG
e 54% (95% IC 25 – 81) no grupo IgGMA (p=0,86).
Para a mortalidade intra-hospitalar, as proporções foram de 29% (95%IC 8-58)
no grupo IVIgG e 31% (95%IC 9-61) no grupo IgGMA(p=0,90).
ESTUDO 7 – Steele e cols.17 1987
Ensaio clínico randomizado, cross-over, multicêntrico, para avaliar a IVIG
nativa, 5% sucrose (Cutter Laboratories, Inc., Berkeley, CA) comparada à IVIG
modificada (mIVIG), 10% maltose (Gamimune® - Cutter Laboratories, Inc.,
Berkeley, CA ) em 10 pacientes com imunodeficiência primária.
As infusão de 200mg/Kg foram mensais, por 6 meses, e por mais 6 meses
após a troca das formulações.
Os desfechos clínicos hospitalização, números de dias que os pacientes se
sentiam doentes, dias perdidos de escola/trabalho, dias em uso de antibiótico e
febre; e a quantificação de anticorpos para vírus, protozoários e bactérias, bem
como a opsonização de anticorpos para S.pneumoniae, foram avaliados em 6
meses.
As médias dos níveis de IgGs foram determinadas durante um ano, sempre
imediatamente após as infusões e na 4° semana após as infusões, antes da
infusão subsequente.
38
Em relação à qualidade metodológica do estudo, não há descrição adequada
da geração da lista de randomização e sigilo da alocação. O cegamento está
descrito apenas em nível de paciente e investigador. Não houve perda de
seguimento
As médias nos níveis de IgGs variam principalmente em relação à 4° s semanas
pós infusões, chegando a cair abaixo dos níveis mínimos em alguns pacientes
em ambos os grupos. Imediatamente após as infusões, a média (e desvio
padrão) no grupo nativo foi de 664 mg/dL (204) e no grupo mIVIG foi de 743
mg/dL (197). Após 4 semanas das infusões, as médias foram 338 mg/dL (209)
no grupo nativo e 392 mg/dL (198) no grupo mIVIG.
Duas pessoas (20%) foram hospitalizadas no grupo mIVIG comparadas à
nenhuma no grupo IG nativa.
O número de dias em que os pacientes estiveram doentes foi de 116 dias no
grupo IG nativa e 218 dias no grupo mIVIG.
O número de dias perdidos de trabalho ou escola foi de 3 dias no grupo IG
nativa e 29 dias no grupo mIVIG.
Não estão descritas as medidas de efeito e os valores de p.
Maior opsonização de anticorpos foi aparente no grupo nativo até a 3° infusão
e depois igual nos grupos.
Não houve diferenças entre os grupos para os demais desfechos.
ESTUDO 8 – Pirofsky15 1987
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, cross-over, para
comparar a IVIG 5% nativa, líquida, estabilizada com 10% maltose, de pH 4,25,
com a formulação Gamimune, de pH 6,8 (Cutter Biological, Berkley, CA) em 39
pacientes com imunodeficiência primária.
Os pacientes foram randomizados para receberem três infusões (1 por mês) de
uma das formulações e depois trocados de tratamento para receberem mais 3
infusões (1 por mês).
A dose foi de 400 mg/Kg e a taxa de infusão iniciou em 0,01-0,02 ml/Kg/min
(0,5-1,0 mg/Kg/min) até o máximo de 0,04 ml/Kg/min (2,0 mg/Kg/min).
39
Em relação à qualidade metodológica do estudo, não foram descritos
adequadamente nenhum dos domínios avaliados. Não foi descrita a proproção
da randomização ou número de paciente por grupo. Não houve perda de
seguimento relatada.
Existe uma descrição da tolerabilidade das apresentações não especificada por
natureza do evento. A maioria dos eventos é relatada considerando o
tratamento total e não por grupos. A incidência de eventos foi de 12,8% na IVIG
pH 6,8 e 5,1% na apresentação de pH 4,25, sem diferenças estatisticamente
significantes entre os grupos.
A elevação total média dos níveis séricos de IgGs foram 852 mg/dL no grupo
nativo pH 4.25 e 813 mg/dL no grupo mIVIG pH 6.8.
Os parâmetros laboratoriais avaliados tiveram alterações transitórias, não
clinicamente significantes e não diferiram entre os grupos.
ESTUDO 9 - Ochs e cols.14 1980.
Ensaio clínico randomizado, cross-over, multicêntrico, para avaliar a IVIG
nativa 5%, 0.1 mol/L glicina e 10% maltose (Cutter Laboratories, Inc., Berkeley,
CA) comparada à IVIG 10%, 0.3 mol/L glicina (Cutter Laboratories, Inc.,
Berkeley, CA ) em 30 pacientes com imunodeficiência primária.
O estudo não investigou nenhum desfecho de eficácia, apenas a incidência,
natureza e severidade dos eventos adversos entre os grupos.
Os pacientes foram randomizados para receberem três infusões (1 por mês) de
uma das formulações e depois trocados de tratamento para receberem mais 3
infusões (1 por mês).
A dose foi de 100-150 mg/Kg e a taxa de infusão foi de 40-60 mg/Kg/h.
Em relação à qualidade metodológica do estudo, não há descrição do método
de geração aleatória dos tratamentos nem o procedimento de garantia do sigilo
da alocação. O cegamento está adequadamente descrito em nível de paciente
e investigador apenas. Houve 1 interrupção de tratamento por conta de
intolerância no grupo IVIG 10% .
Três pessoas apresentaram reações adversas durante o tratamento com a
IVIG-maltose. No grupo da IVIG 10%, 22/29 pacientes apresentaram eventos
adversos (75,9%).
40
Não houve necessidade de parar o diminuir a taxa de infusão no grupo IVIGmaltose. Por outro lado, 13/22 pacientes no grupo IVIG 10% (59%) tiveram que
interromper ou reduzir a taxa de infusão.
De todos os pacientes, 93,10% relataram preferência ao tratamento com IVIGmaltose e 6,9% não tiveram preferência.
Estudo 10 – Kallerberg e cols.18 2007
Estudo de avaliação econômica, observacional, aberto, unicêntrico, controlado
pelo próprio paciente, que investigou a apresentação líquida à 10% (Kiovig®,
Baxter) em 5 infusões sucessivas após utilização de uma solução à 6% de uma
apresentação liofilizada (Immunoglobuline® IV; Sanquin, Amsterdam, the
Netherlands) em velocidade máxima de infusão. Foram avaliados 15 pacientes
portadores de imunodeficiência primária
Os dados forma coletados como médias das duas últimas infusões de
velocidade máxima e compreendem 15 semanas de tratamento. Foram
avaliados os custo de recursos humanos, ocupação de leito e custos totais.
Para estimativas de valores, foi utilizado a base de dados da Holanda.
Como resultado, a apresentação líquida de concentração 10% apresentou
redução de custo do profissional de saúde para reconstituição (€ 33.92 ),
reduziu o custo por ocupação de leito [ total €7.76 /paciente/infusão (0.81h x
€9.58)], reduziu o custo por tempo de infusão (hora do enfermeiro assistente)
[€17.74/paciente/infusão] e reduziu o custo total em €59.42 por paciente a cada
infusão.
A principal limitação do estudo é que não se considerou o custo de aquisição
do produto.
41
APÊNCIDE 1:
Diferenças nos parâmetros físico-químicos das apresentações
comercias de imunoglobulinas intravenosas e impacto na
tolerabilidade das medicações
A composição das subclasses das imunoglobulinas e excipientes, bem como
estabilizantes, açúcares e conservantes é específica de cada formulação, o
que não as permitem ser classificadas como fármacos similares.
As preparações geralmente contêm 96% de IgG, mas as variações na
presença e nas quantidades de outros componentes podem resultar em
diferenças de pH, conteúdo de sódio, osmolaridade e estabilidade.
Para garantir a eficácia e tolerabilidade das IgGs, a estabilidade das
formulações é essencial. Três fatores físico-químicos podem afetar de forma
significante a estabilidade da fração de IgG na preparação líquida: agregação,
fragmentação e oxidação27. A agregação e fragmentação são propriedades
afetadas pela concentração de IgG, pH, temperatura, tempo de
armazenamento e agitação28. Oxidação causa descoloração das formulações
de IgGs. Desequilíbrio entre as concentrações dos monômeros e dímeros de
IgGs pode causar ruptura da integridade das formulações27. Altos níveis de
dímeros de IgG estão associados com a redução da tolerabilidade da
formulação, levando a um aumento na chance de cefaleia, febre e rubor.
Estabilizantes como maltose, sucrose, glicose e os aminoácidos glicina ou Lprolina, são inseridos nas formulações como o objetivo de prevenir a formação
de dímeros e polímeros e, portanto, também impactam na tolerabilidade da
formulação. O uso de sucrose (Tegeline ® ; Carimune NF ® /Sandoglobulin ®),
por exemplo, está associado ao maior risco para falência renal 29-31. Nesse
sentido, a reconstituição de uma solução liofilizada a 10% (Gammagard SD®
10%) dobra a concentração de açúcar em relação à concentração de 5%
(Gammagard SD® 5%). Por outro lado, as incidências de eventos renais são
mais comumente reportadas em formulações que apresentam sucrose
(Tegeline® Carimune®) do que as que apresentam os demais açúcares
(Octagam® Gamimune® Flebogamma® Gammagard® Gamunex®)32.
A concentração de IgA também é sugerida como fator que afeta a
tolerabilidade das formulações. Evidências sugerem que o risco para reações
sistêmicas é menor com produtos que contêm menor quantidade de IgA33
42
mesmo em pacientes pediátricos34, apesar de ainda permanecerem
controvérsias35. As apresentações com maiores concentrações de IgA são a
liofilizada Carimune® NF (720 mcg/mL) , seguida da Octagam® 5% (≤ 200
mcg/mL). A que apresenta menor concentração é a liofilizada Gammagard SD
(2,2 mcg/mL) e Gammaplex 5% (< 10 mcg/mL).
A osmolaridade é um aspecto negativo quando a formulação se apresenta
como uma solução hiperosmolar. Nesse sentido, há evidências que
demonstram um aumento no risco para AVCs tromboembólicos em pacientes
com doença cardiovascular, disfunção renal ou tromboembolismo, devido às
alterações hemodinâmicas que a solução hiperosmolar acarreta 36,37. Soluções
hiperosmolares são resultantes das apresentações liofilizadas de concentração
5% ou maiores, que são reconstituídas para alcançarem concentrações de 3%
a 12% (Gammagard® SD). As apresentações líquidas a 10% (Gammagard®
liquida, Gamunex®, Privigen®) têm uma média de osmolaridade que variam de
256 a 320 mOsm/Kg e devem ser preferidas quando utilizadas em pacientes
com alto risco para eventos.
A concentração de sódio também varia largamente entre as diferentes
apresentações comerciais. Deve-se atentar-se para esta diferença
especialmente em população com risco aumentado para eventos
tromboembólicos, pois contribui para o aumento da osmolaridade da solução.
Algumas reconstituições de apresentações liofilizadas de soluções 5% a 10%
(Gammagard® SD) podem resultar em soluções salinas a 2%, sendo que
podem variar desde traços a 0,9% nas formulações originais.
Considerando as demais variáveis, tanto o pH quanto a temperatura de
armazenamento também afetam a estabilidade de longo prazo das soluções de
IgGs. Em um estudo conduzido para avaliar tal influência 38, o armazenamento
entre pH 5.0 e 6.0 foi considerado como pH ótimo por conferir um equilíbrio
entre a estabilidade conformacional e a tendência para oligomerização.
Temperaturas de armazenamento maiores que 5°C mantém proporções ótimas
de dímeros na solução.
Um aspecto importante a ser considerado é a substituição de uma marca por
outra. Nesse sentido, há evidências que demonstram que 34% dos eventos
adversos relacionados à infusão ocorrem durante essa substituição.
Os eventos adversos das imunoglobulinas são diferentes em relação ao tempo
de ocorrência e as características clínicas. Os efeitos rápidos ocorrem logo
após o início da infusão e geralmente representam as características clínicas
das reações anafiláticas. Durante a infusão podem ocorrer reações leves e
complicações são muito raras. O próximo período das reações adversas típica
43
é 24-48 horas e 72h após a infusão. O mecanismo que ocasiona as reações
adversas desse período são baseados na concentração de dímeros de IgG,
que estimulam grande produção de citocinas pro-inflamatórias pelas células
imunocompetentes. Altos níveis de citocinas estão associados com cefaleia,
que é a reação adversa mais comumente reportada, com estimativas atingindo
até 72% dos pacientes8. Também estão associadas à febre, calafrios, sintomas
de gripe e mal-estar. A incidência de tais eventos varia bastante na literatura,
de 2 a 25%. As reações dos anticorpos anti-IgAs presentes no soro do paciente
em resposta às concentrações de IgA da formulação das imunoglobulinas são
responsáveis pelas reações moderadas ou graves31.
Considerando as reações mais graves relacionadas às diferenças nas
formulações das imunoglobulinas discutidas acima, fica evidente que as
diferentes imunoglobulinas diferem em relação ao risco de eventos adverso e,
dessa forma, este deve ser considerado na escolha da formulação a ser
utilizada. Assim, é importante parear os fatores de risco do paciente com as
características físico-química das diferentes apresentações a fim de diminuir o
risco de eventos adversos. O balanço entre o risco e benefício deve ser
considerado adicionando evidências de eficácia entre as diferentes
apresentações. A tabela abaixo resume essas considerações:
Fatores de risco
Fatores de risco IGIVs
paciente
Volume [ ] açucares [ ] sódio Osmolaridade pH
Cardíaco
X
X
X
Disfunção renal
X
X
X
X
Anticorpos anti-IgA
Risco
X
X
X
tromboembólico
(pré) diabetes
X
Pacientes idosos
X
X
X
X
Neonatos/pediátricos
X
X
X
X
[ ] IgA
X
44
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