TTR

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Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
Cynthia Clayton
Vice-presidente, Relações com os Investidores e
Comunicações Corporativas
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Amanda Sellers (Meios de comunicação)
Spectrum
202-955-6222 x2597
Dados da Fase II Positivos dos Relatórios da Alnylam para ALN-TTR02, Transtiretina
(TTR) como Alvo Terapêutico de RNAi para o Tratamento de Amiloidose Mediada por
TTR (ATTR)
– Os resultados interinos em doentes com ATTR demonstram uma Redução (Knockdown) da
TTR até 93% com Actividade para TTR de tipo Selvagem e Mutante –
– Doses múltiplas de ALN-TTR02 geralmente seguras e bem toleradas com regimes de dosagem
de uma vez a cada quatro semanas e uma vez a cada três semanas –
Cambridge, Massachusetts, 30 de Junho de 2013 – Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq:
ALNY), uma empresa líder em terapêuticas de RNAi, anunciou hoje a obtenção de resultados
clínicos positivos do seu ensaio de Fase II de ALN-TTR02, um regime terapêutico de RNAi cujo
alvo é o gene da transtiretina (TTR) para o tratamento de amiloidose mediada por TTR (ATTR).
Os dados foram apresentados hoje na Reunião Bienal de 2013 da Peripheral Nerve Society,
realizada entre 29 de Junho e 3 de Julho em St. Malo, França. Os resultados interinos
demonstram que múltiplas doses de ALN-TTR02 resultaram numa redução (knockdown) robusta
e estatisticamente significativa (p<0,001) de níveis de proteínas de TTR sérica até 93%.
Descobriu-se que a redução de TTR, a proteína que causa a doença ATTR, é rápida, dependente
da dose e é duradoura, e foi observada uma actividade semelhante relativamente à proteína do
tipo selvagem e mutante. Além disso, descobriu-se neste estudo que ALN-TTR02 é geralmente
seguro e bem tolerado.
“Estes novos resultados de ALN-TTR02 são um grande marco no nosso programa de TTR, onde
pela primeira vez em doentes com ATTR, demonstrámos uma redução robusta até 93% da
circulação de TTR do tipo selvagem e mutante num estudo de múltiplas doses. A relevância
clínica da diminuição de circulação de TTR foi demonstrada em doentes com ATTR que
beneficiaram da eliminação da TTR mutante através de transplante de fígado. Além disso,
sentimo-nos bastante incentivados pelo perfil de segurança contínuo de ALN-TTR02, que foi
agora prolongado com esta experiência em doentes com ATTR e com regimes de múltiplas
doses,” disse o Dr. Jared Gollob, Vice-presidente, Investigação Clínica da Alnylam. “Este ensaio
de Fase II continua em doentes a receberem um regime de dosagem de uma vez a cada três
semanas e planeamos partilhar o conjunto de dados completo no Simpósio Internacional sobre
Polineuropatia Amiloidótica Familiar no Rio de Janeiro, em Novembro deste ano.”
“Sinto-me bastante encorajado com esta nova actividade clínica e dados de segurança com o
ALN-TTR02, uma terapêutica de RNAi para o tratamento de ATTR. Especificamente, estou
impressionado com a redução (knockdown) potente, rápida e duradoura de TTR, que é
importante uma vez que a redução da proteína de TTR em doentes com ATTR tem o potencial
de atrasar ou até mesmo reverter a progressão da doença com benefícios clínicos associados”,
disse o Professor Doutor David Adams, Chefe do Departamento de Neurologia na CHU de
Bicetre (APHP), Le Kremlin-Bicetre Cedex, França. “Estou ansioso pelo avanço contínuo das
terapêuticas de RNAi em ensaios clínicos para o tratamento de ATTR, uma vez que existem
actualmente poucas opções para os doentes que sofrem desta doença debilitante e progressiva.”
O ensaio de Fase II com ALN-TTR02 é um ensaio aberto, multicêntrico, multidose e com
escalonamento de doses para avaliar a segurança e tolerabilidade de duas doses de ALN-TTR02
e para demonstrar a actividade clínica com base em medições de série de níveis séricos em
circulação de TTR do tipo selvagem e mutante. O estudo foi concebido para tratar até 30 doentes
com polineuropatia ATTR com o ALN-TTR02 administrado em doses de 0,01 a 0,30 mg/kg,
utilizando um regime de dosagem de uma vez a cada quatro semanas ou uma vez a cada três
semanas. Até à data, 25 doentes em oito coortes receberam a dose no estudo e todos os doentes
para a coorte final foram agendados para a dosagem. O estudo internacional está a ser realizado
em 10 locais em Portugal, França, Suécia, Alemanha, Espanha, Brasil e EUA.
Os dados dos primeiros 19 doentes inscritos e analisados neste estudo demonstraram que
múltiplas doses de ALN-TTR02 resultaram numa redução rápida, dependente da dose e
duradoura de níveis de TTR no soro. Em comparação com o grupo de dosagem mais baixa de
0,01 mg/kg, ocorreu uma redução estatisticamente significativa de TTR sérica nas doses de
0,15 mg/kg (p<0,01) e 0,30 mg/kg (p<0,001). À dose de 0,30 mg/kg administrada uma vez a
cada quatro semanas, a redução média de TTR no nadir de 82,6% e 84,8% foi observada após a
primeira e segunda doses, respectivamente, e a redução máxima de TTR foi até 90,8%. À dose
de 0,30 mg/kg administrada uma vez a cada três semanas, a redução média de TTR no nadir de
83,1% e 87,4% foi observada após a primeira e segunda doses, respectivamente, e a redução
máxima de TTR foi até 92,8%.
Resumo dos Resultados da Actividade Clínica de ALN-TTR02
Dose 1
Dose 2
Grupo de Dose
(mg/kg)
N
RD TTR Máx.
(%)
RD TTR no Nadir
(Média % ± DP)
RD TTR Máx.
(%)
RD TTR no Nadir
(Média % ± DP)
0,01 q4w
4+
37,8
20,1 ± 13,2
34,4
32,9 ± 2,3
0,05 q4w
3
58,0
48,4 ± 16,2
58,5
46,9 ± 15,0
***
86,0
77,0 ± 7,8**
0,15 q4w
3
81,7
74,5 ± 6,8
0,30 q4w
6^
87,5
82,6 ± 5,9***
90,8
84,8 ± 10,5***
0,30 q3w
3
83,8
83,1 ± 1,1***
92,8
87,4 ± 5,9***
**Grupo p < 0,01 vs. 0,01 mg/kg; valores p dos modelos ANCOVA, incluindo TTR inicial como covariante e grupo
de dose como factor
***Grupo p < 0,001 vs. 0,01 mg/kg; valores p conforme acima
+
Inclui os dados da primeira dose de doente adicional antes da alteração do protocolo
^
Exclui os dados após o dia 28 do doente que demonstrou extravasamento do medicamento durante a segunda
perfusão
Realizou-se uma série de análises adicionais neste estudo, efectuado pela primeira vez, de ALNTTR02 em doentes com ATTR. Em primeiro lugar, foi utilizado um método de espectrometria
de massa exclusivo para medir os níveis séricos das proteínas V30M do tipo selvagem e
mutantes. Estes resultados demonstraram uma redução de essencialmente 1:1 de TTR do tipo
selvagem e mutante (r2=0,95, p<0,001) com efeitos farmacodinâmicos que se poderão sobrepor a
ambas as espécies proteicas. Além disso, foi observado um grau semelhante de redução de TTR
em doentes com terapêutica simultânea com estabilizador de TTR (especificamente, tafamidis ou
diflunisal) em comparação com os doentes que receberam apenas ALN-TTR02. Estes resultados
demonstraram a ausência de qualquer interferência por medicamentos estabilizadores de TTR
com a actividade farmacológica de ALN-TTR02. Por fim, e conforme esperado, as reduções de
TTR no soro foram altamente correlacionadas com alterações paralelas na proteína de ligação de
retinol (RBP) (r2=0,85, p<0,001) e níveis de vitamina A (r2=0,84, p<0,001).
Foi demonstrado que múltiplas doses de ALN-TTR02 são geralmente seguras e bem toleradas.
Não ocorreram quaisquer acontecimentos adversos significativos ou interrupções associados ao
medicamento até à dose de 0,30 mg/kg. Não ocorreram quaisquer anomalias nos testes da função
hepática, função renal ou parâmetros hematológicos. Os acontecimentos adversos incluíram uma
reacção ligeira relacionada com a perfusão, que ocorreu num doente que foi capaz de completar a
dosagem com o abrandamento da velocidade de perfusão. Ocorreu um episódio de celulite autolimitada do braço, um acontecimento adverso grave, como resultado de extravasamento do
medicamento no local de perfusão num doente com um mau acesso intravenoso. Na dosagem em
curso em doentes à dose de 0,30 mg/kg uma vez a cada três semanas utilizando um regime de
pré-medicação simplificado e reduzido, não ocorreram notificações até à data de quaisquer
reacções relacionadas com a perfusão. O novo regime de pré-medicação inclui uma dose de
esteróides reduzida administrada antes da perfusão de ALN-TTR02.
A Alnylam pretende apresentar os dados finais deste estudo de Fase II de ALN-TTR02 no IX
Simpósio Internacional sobre Polineuropatia Amiloidótica Familiar (SIPAF), que será realizado
no Rio de Janeiro, Brasil, entre 10 e 13 de Novembro de 2013. Além disso, a empresa continua a
planear iniciar em meados de 2013, um estudo de extensão aberto (OLE) de ALN-TTR02 para os
doentes tratados no estudo de Fase II. O estudo OLE de ALN-TTR02 incluirá uma série de
medições de parâmetros de avaliação clínicos, como a pontuação de insuficiência de neuropatia,
ou “NIS”, cujos dados iniciais se prevê apresentar em 2014. Além disso, a empresa pretende
iniciar um ensaio central de Fase III para o ALN-TTR02 em doentes com polineuropatia
amiloidótica familiar (PAF) até final de 2013.
“Estamos a passar por uma fase muito entusiasmante na Alnylam, com um fluxo estável de
dados pré-clínicos e clínicos que reflectem o forte potencial das terapêuticas de RNAi como
medicamentos inovadores. Estes dados suportam a nossa estratégia do produto em curso
“Alnylam 5x15”, onde estamos a avançar com terapêuticas de RNAi para alvos geneticamente
definidos para doenças com opções de tratamento limitadas para os doentes e respectivos
prestadores de cuidados,” disse o Dr. Akshay Vaishnaw, Vice-presidente Executivo e Médico
Chefe da Alnylam. “Estes dados de ALN-TTR02 apresentados hoje demonstram uma redução
robusta e duradoura de TTR no soro, bem como a segurança e tolerabilidade num estudo de
múltiplas doses em doentes com ATTR. Ao que tudo indica, estes dados são consistentes com a
nossa experiência anterior de estudos pré-clínicos e estudos clínicos de Fase I mostrando uma
translação excelente da terapêutica de RNAi e suportam a nossa crença que o ALN-TTR02 será a
melhor opção para o tratamento de doentes com ATTR com polineuropatia. Assumindo o êxito
contínuo no estudo de Fase II, estes resultados colocam-nos numa boa posição para a execução
contínua do nosso programa, que inclui o início, nos próximos meses, do nosso estudo de
extensão aberto que incluirá medições de parâmetros de avaliação clínicos e o início do nosso
ensaio de Fase III até ao final do ano.”
A Alnylam mantém uma aliança exclusiva com a Genzyme, uma empresa Sanofi, para
desenvolver e comercializar terapêuticas de RNAi, incluindo ALN-TTR02 e ALN-TTRsc, para o
tratamento de ATTR no Japão e na região da Ásia-Pacífico. A Alnylam planeia desenvolver e
comercializar o programa ALN-TTR na América do Norte e do Sul, na Europa e no resto do
mundo.
Sobre a Amiloidose Mediada por Transtiretina
A amiloidose mediada por transtiretina (TTR) (ATTR) é uma doença hereditária,
progressivamente debilitante e fatal causada por mutações no gene TTR. A proteína TTR é
produzida primariamente no fígado e é normalmente portadora da proteína de ligação de retinol.
As mutações na TTR causam a acumulação de proteínas amilóides anormais e danos nos órgãos
corporais e tecidos, como nervos periféricos e coração, resultando em neuropatia sensorial
periférica intratável, neuropatia autonómica e/ou cardiomiopatia. A ATTR representa uma
importante necessidade médica não satisfeita com morbilidade e mortalidade significativas; a
polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) afecta aproximadamente 10 000 pessoas em todo o
mundo e a cardiomiopatia amiloidótica familiar (CAF) afecta, pelo menos, 40 000 pessoas no
mundo inteiro. Os doentes com PAF têm uma esperança de vida de 15 anos desde o início dos
sintomas e as únicas opções de tratamento para a doença em fase inicial são o transplante de
fígado e o uso de tafamidis (aprovado na Europa). A sobrevivência média para os doentes com
CAF é de aproximadamente 2,5 anos, e não existem terapêuticas aprovadas. Existe uma
necessidade significativa para novas terapêuticas para tratar os doentes com mutações
hereditárias no gene TTR.
Sobre a Tecnologia LNP
A Alnylam tem licenças para a propriedade intelectual Tekmira LNP para utilização em produtos
de terapêuticas de RNAi utilizando a tecnologia LNP.
Sobre a Interferência de RNA (RNAi)
A RNAi (interferência de RNA) é uma revolução na biologia, representando um avanço na
compreensão como os genes são activados e desactivados nas células e uma abordagem
completamente nova à descoberta e desenvolvimento de medicamentos. A sua descoberta foi
anunciada como “um importante avanço científico que acontece uma vez por década”, e
representa uma das fronteiras mais promissoras e de mais rápido avanço na biologia e descoberta
de medicamentos da actualidade, que foi distinguida com o prémio Nobel de 2006 para
Fisiologia ou Medicina. RNAi é um processo natural de silenciamento de genes que ocorre em
organismos, desde plantas a mamíferos. Ao aproveitar o processo biológico natural da RNAi que
ocorre nas nossas células, a criação de uma nova e importante classe de fármacos, conhecidos
como terapêuticas de RNAi, está no horizonte. O RNA de pequena interferência (siRNA), as
moléculas que mediam a RNAi e incluem a plataforma terapêutica de RNAi da Alnylam, tem
como alvo a causa das doenças ao silenciar de forma potente mRNAs específicos, impedindo,
assim, a criação de proteínas causadoras de doenças. As terapêuticas de RNAi têm o potencial de
tratar a doença e ajudar os doentes de uma forma fundamentalmente nova.
Sobre a Alnylam Pharmaceuticals
A Alnylam é uma empresa biofarmacêutica que desenvolve terapêuticas novas baseadas na
interferência de RNAi, ou RNAi. A empresa está a liderar a translação de RNAi como uma nova
classe de fármacos inovadores com um enfoque central nas terapêuticas de RNAi com alvos
geneticamente definidos para o tratamento de doenças graves e potencialmente fatais com opções
de tratamento limitadas para doentes e os respectivos prestadores de cuidados. Estes incluem:
ALN-TTR02, uma terapêutica de RNAi administrada por via intravenosa cujo alvo é a
transtiretina (TTR) para o tratamento de amiloidose mediada por TTR (ATTR) em doentes com
polineuropatia amiloidótica familiar (PAF); ALN-TTRsc, uma terapêutica de RNAi administrada
por via subcutânea cujo alvo é a TTR para o tratamento de ATTR em doentes com
cardiomiopatia amiloidótica familiar (CAF); ALN-AT3, uma terapêutica de RNAi cujo alvo é a
antitrombina (AT) para o tratamento de hemofilia e distúrbios hemorrágicos raros (DHR); ALNAS1, uma terapêutica de RNAi cujo alvo é o aminolevulinato sintase-1 (ALAS-1) para o
tratamento de porfíria intermitente aguda (PIA); ALN-PCS, uma terapêutica de RNAi cujo alvo é
o PCSK9 para o tratamento de hipercolesterolemia; ALN-TMP, uma terapêutica de RNAi cujo
alvo é o TMPRSS6 para o tratamento de talassemia beta e distúrbios de sobrecarga de ferro;
ALN-AAT, uma terapêutica de RNAi cujo alvo é a alfa-1-antitripsina (AAT) para o tratamento
de doença hepática com deficiência de AAT; e ALN-CC5, uma terapêutica de RNAi cujo alvo é
o componente C5 do percurso complementar para o tratamento de doenças mediadas por
complementos, entre outros programas. Como parte da sua estratégia “Alnylam 5x15TM”, a
empresa espera ter cinco produtos terapêuticos de RNAi para doenças geneticamente definidas
em desenvolvimento clínico, incluindo programas em etapas avançadas, individualmente ou com
um parceiro até final de 2015. A Alnylam mantém programas adicionais com parcerias em
etapas clínicas ou em desenvolvimento, incluindo ALN-RSV01 para o tratamento da infecção do
vírus respiratório sincital (VRS) e ALN-VSP para o tratamento de cancro no fígado. A posição
de liderança da empresa em termos de terapêuticas de RNAi e propriedade intelectual permitiu a
formação de importantes alianças com empresas líder, incluindo Merck, Medtronic, Novartis,
Biogen Idec, Roche, Takeda, Kyowa Hakko Kirin, Cubist, Ascletis, Monsanto, Genzyme e The
Medicines Company. Além disso, a Alnylam tem capital social da Regulus Therapeutics Inc.,
uma empresa dedicada à descoberta, desenvolvimento e comercialização de terapêutica de
microRNA. A Alnylam também constituiu a Alnylam Biotherapeutics, uma divisão da empresa
dedicada ao desenvolvimento de tecnologias de RNAi para aplicações no fabrico biológico,
incluindo proteínas recombinantes e anticorpos monoclonais. A plataforma VaxiRNA™ da
Alnylam aplica tecnologia de RNAi para melhorar os processos de fabrico para vacinas;
GlaxoSmithKline é um colaborador neste esforço. Os cientistas e colaboradores da Alnylam
publicaram a sua investigação sobre terapêuticas de RNAi em mais de 100 documentos revistos
por colegas, incluindo várias publicações nas principais revistas científicas do mundo, como
Nature, Nature Medicine, Nature Biotechnology e Cell. Fundada em 2002, a Alnylam tem a sua
sede em Cambridge, Massachusetts. Para mais informações, vá a www.alnylam.com.
Sobre a estratégia “Alnylam 5x15™”
A estratégia “Alnylam 5x15”, lançada em Janeiro de 2011, estabelece um percurso para o
desenvolvimento e comercialização de novas terapêuticas de RNAi com alvos geneticamente
definidos para o tratamento de doenças com uma elevada necessidade médica não satisfeita. Os
produtos resultantes desta iniciativa partilham várias características chave, incluindo: um alvo e
doença geneticamente definidos; o potencial de ter um grande impacto numa elevada população
com necessidades não satisfeitas; a capacidade de fomentar a plataforma de entrega de RNAi
existente da Alnylam; a oportunidade de monitorizar um biomarcador precoce em ensaios
clínicos de Fase I para prova de conceito humana; e a existência de critérios de avaliação
clinicamente relevantes para a entrega de um novo pedido de medicamento (NDA) com uma
base de dados de doentes dedicados e possíveis percursos acelerados para a comercialização. Até
ao final de 2015, a empresa espera ter cinco desses programas terapêuticos de RNAi em
desenvolvimento clínico, incluindo programas em etapas avançadas, individualmente ou com um
parceiro. O programa “Alnylam 5x15” inclui: ALN-TTR02, uma terapêutica de RNAi
administrada por via intravenosa cujo alvo é a transtiretina (TTR) para o tratamento de
amiloidose mediada por TTR (ATTR) em doentes com polineuropatia amiloidótica familiar
(PAF); ALN-TTRsc, uma terapêutica de RNAi administrada por via subcutânea cujo alvo é a
TTR para o tratamento de ATTR em doentes com cardiomiopatia amiloidótica familiar (CAF);
ALN-AT3, uma terapêutica de RNAi cujo alvo é a antitrombina (AT) para o tratamento de
hemofilia e distúrbios hemorrágicos raros (DHR); ALN-AS1, uma terapêutica de RNAi cujo
alvo é o aminolevulinato sintase-1 (ALAS-1) para o tratamento de porfíria intermitente aguda
(PIA); ALN-PCS, uma terapêutica de RNAi cujo alvo é o PCSK9 para o tratamento de
hipercolesterolemia; ALN-TMP, uma terapêutica de RNAi cujo alvo é o TMPRSS6 para o
tratamento de talassemia beta e distúrbios de sobrecarga de ferro; ALN-AAT, uma terapêutica de
RNAi cujo alvo é a alfa-1-antitripsina (AAT) para o tratamento de doença hepática com
deficiência de AAT; e ALN-CC5, uma terapêutica de RNAi cujo alvo é o componente C5 do
percurso complementar para o tratamento de doenças mediadas por complementos, entre outros
programas. A Alnylam pretende dedicar-se ao desenvolvimento e comercialização de certos
programas da sua estratégia de produtos na América do Norte e do Sul, na Europa e outras partes
do mundo; estes incluem ALN-TTR, ALN-AT3 e ALN-AS1; a empresa tentará estabelecer
alianças comerciais e de desenvolvimento globais para outros programas.
Declarações Prospectivas da Alnylam
Várias declarações nesta publicação referentes às futuras expectativas da Alnylam, planos e
prospectos, incluindo mas sem limitação, as expectativas da Alnylam em relação à sua estratégia
de produtos “Alnylam 5x15”, as opiniões da Alnylam respeitantes ao potencial das terapêuticas
de RNAi, incluindo ALN-TTR02, as suas expectativas relativamente à comunicação de dados
dos seus ensaios clínicos de ALN-TTR02, as suas expectativas sobre a duração e sucesso dos
seus ensaios clínicos para ALN-TTR02 e as suas expectativas relativas à potencial oportunidade
de mercado para ALN-TTR02, constituem declarações prospectivas para os fins das provisões de
“porto seguro” ao abrigo da Lei de Reforma de Litígio de Valores Mobiliários Privados (The
Private Securities Litigation Reform Act) de 1995. Os resultados reais podem diferir em termos
materiais dos indicados por estas declarações prospectivas como resultado de vários factores
importantes, incluindo sem limitação, a capacidade da Alnylam em descobrir e desenvolver
novos candidatos a medicamentos e abordagens, demonstrar com êxito a eficácia e segurança dos
seus candidatos a medicamentos, incluindo ALN-TTR02, os resultados pré-clínicos e clínicos
para os seus produtos candidatos, que poderão não suportar o desenvolvimento adicional de
produtos candidatos, acções de agências regulamentares, que poderão afectar a iniciação,
duração e progresso dos ensaios clínicos, a obtenção, manutenção e protecção de propriedade
intelectual, a capacidade da Alnylam em aplicar patentes contra infractores e defender o seu
portfólio de patentes contra desafios de terceiros, a obtenção de aprovação regulamentar para os
produtos, concorrência com outros que utilizam tecnologia semelhante à Alnylam e outros que
desenvolvem produtos para utilizações similares, a capacidade da Alnylam em obter
financiamento adicional para suportar as suas actividades comerciais e estabelecer e manter
alianças comerciais estratégicas e novas iniciativas comerciais, a dependência da Alnylam de
terceiros para o desenvolvimento, fabrico, marketing, vendas e distribuição de produtos, o
resultado de litigação e despesas imprevistas, bem como os riscos discutidos mais
pormenorizadamente em “Factores de risco” entregues com o relatório actual da Alnylam no
Formulário 10-Q fornecido à Comissão de Valores Mobiliários e Câmbios (SEC, Securities and
Exchange Commission) no dia 7 de Maio de 2013 e outros documentos entregues pela Alnylam à
SEC. Além disso, quaisquer declarações prospectivas representam as opiniões da Alnylam
apenas até à data e não devem ser interpretadas como representando as suas opiniões em
qualquer data subsequente. A Alnylam renuncia explicitamente a qualquer obrigação para
actualizar quaisquer declarações prospectivas.