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artigos DE REVISÂO
Osteonecrose associada aos bisfosfonatos e suas implicações na
prática da implantodontia: revisão da literatura
Osteonecrosis associated with bisphosphonates and its implications in implantology practice: literature
review
Jacques Ramires de MELO1, Ana Cristina CETERTICH2, Paulo José BORDINI3
RESUMO
A terapêutica com bisfosfonatos (BFs) foi introduzida na comunidade médica na década de 60 como um possível tratamento
para patologias de alto índice de reabsorção óssea, tais como,
as neoplasias malignas ósseas, doença de Paget, displasia fibrosa e, alguns anos mais tarde, se tornou o tratamento de
primeira linha na osteoporose pós-menopausa inibindo a reabsorção óssea, aliviando a dor e melhorando a qualidade de
vida dos pacientes. Com o aumento considerável de pacientes
usando BFs, foi identificada pela primeira vez em 2003 uma
complicação denominada Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos (ONAB) caracterizada por uma região de osso exposto
necrótico na área maxilofacial, persistente que ocorre em pacientes que fizeram uso ou estavam em tratamento com BFs,
e que não tinham história clínica de radioterapia cervicofacial.
Tal complicação ocorre em especial quando esses pacientes
são submetidos a procedimentos cirúrgicos invasivos na região do complexo maxilomandibular. A revisão de literatura
demonstra que os casos de ONAB ocorrem com maior frequência com o uso de BFs de forma endovenosa, e que seu
uso por via oral não inviabiliza a cirurgia de implantes, porém,
deve-se ter cautela no manejo desses pacientes, bem como,
orientar os mesmos quanto aos possíveis riscos e monitorar o
paciente regularmente. Com base nos estudos revistos, concluímos que ainda não existem protocolos clínicos baseados
em evidências para o tratamento da osteonecrose, portanto, a
prevenção ainda é a melhor opção.
ABSTRACT
Biphosphonate therapy was introduced in the medical community in 60 years, as a possible treatment for diseases of high bone
resorption, such as malignant bone neoplasm, Paget’s disease, fibrous dysplasia and some years later became first-line treatment
for postmenopausal osteoporosis, inhibiting bone resorption,
relieving pain and improving the quality of life of the patients.
Considerably with the increase the patients using bisphosphonates, was first identified in 2003 a new complication, called
osteonecrosis associated with bisphosphonates, characterized
by a region of exposed necrotic bone in the maxillofacial region,
persisting for more than 8 weeks in patients who use or are using
bisphosphonates and does not have a history of cervico-facial radiotherapy. This complication occurs primarily in patients undergoing invasive surgical procedures. The literature review shows
that such cases occur frequently with the use of intravenous
bisphosphonates, and that oral use does not impair implants
surgery, however should be cautious in managing these patients,
as well as advise on the possible risks and monitor the patient
regularly. Based on the studies reviewed, conclude that there are
still no clinical protocols based on evidence for the treatment of
osteonecrosis. Therefore, prevention is still the best way.
Key words: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw.
Dental implants. Osteonecrosis.
Palavras-chave: Osteonecrose da arcada ósseo-dentária associada a bisfosfonatos. Implantes dentários. Osteonecrose.
Endereço para correspondência:
Paulo José Bordini
Rua Massaim, 208
04151-010 – São Paulo – São Paulo – Brasil
E-mail: [email protected]
Recebido: 18/11/2011
Aceito: 27/02/2012
1. Graduando em Odontologia, Universidade de Mogi das Cruzes, Mogi das Cruzes, SP, Brasil.
2. Especialista em Implantodontia, INEPO – Instituto Nacional de Experimentos e Pesquisa em Odontologia, São Paulo, SP, Brasil.
3. Professor Doutor responsável pela Disciplina de Implantodontia do Curso de Odontologia, Universidade de Mogi das Cruzes, Mogi das Cruzes, SP, Brasil.
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Osteonecrose associada aos bisfosfonatos e suas implicações na prática da implantodontia: revisão da literatura
INTRODUÇÃO
Os bisfosfonatos (BFs) foram introduzidos na comunidade médica na
década de 60 como uma possível arma terapêutica para patologias que
apresentam, no decorrer da sua evolução, um alto índice de reabsorção óssea16. Verificou-se, naquela ocasião, que essa classe de drogas podia inibir a
reabsorção óssea favorecendo o tratamento de osteogênese imperfeita, osteoporose, displasia fibrosa, doença de Paget e, principalmente, nas metástases ósseas provenientes de complicações de neoplasias malignas16,61. Foi
constatado clinicamente que, além da inibição da reabsorção óssea, o uso
dos BFs aliviava dores e reduzia a atividade das lesões ósseas com atividade
lítica e a ocorrência de fraturas ósseas levando a uma melhora na qualidade
de vida dos pacientes40,77.
Atualmente são fármacos de primeira linha e, portanto, usados de forma
rotineira no tratamento da osteoporose, sendo que mais de dois milhões de
pessoas em todo o mundo encontram-se medicados com bisfosfonatos16.
Os BFs são análogos químicos do pirofosfatos com a capacidade de ligação ao osso e inibição da função do osteoclasto. Atuam ligando-se a matriz
óssea exposta na sequência da ação osteoclástica. Devido ao fato de não
serem metabolizados no organismo humano, a sua concentração em nível
ósseo é mantida por longos períodos de tempo interrompendo a reabsorção
óssea e diminuindo o turnover ósseo61. Os BFs inibem eficazmente a reabsorção óssea em casos de elevado turnover ósseo. No entanto, a reabsorção
óssea é parte integrante de um equilíbrio vital (reabsorção/aposição) necessário ao correto metabolismo do osso. Desta forma, nos indivíduos em
tratamento com BFs o tecido ósseo apresenta uma deficiente capacidade de
reparação dos microdanos a que vai sendo sujeito7,9,60-61. Durante a reabsorção óssea, os BFs são liberados do osso e podem ser reincorporados em osso
recentemente formado ou fagocitados por osteoclastos. Dentro dos osteoclastos os BFs causam mudanças no citoesqueleto, o que resulta na perda da
capacidade de reabsorver osso. Entretanto, após a administração em longo
prazo, a incapacidade dos osteoclastos na reabsorção óssea faz com que os
osteoblastos e os osteócitos morram, deixando uma matriz acelular no osso.
A consequência disso é a degeneração dos capilares, necrose óssea e alta
susceptibilidade a fraturas44,64.
Desde 2003 a terapêutica com BFs constitui uma fonte de preocupação na
área odontológica, com o relato dos primeiros casos conhecidos de osteonecrose dos maxilares associada à terapêutica com bisfosfonatos (ONAB)9,60.
Com o crescente número de pacientes utilizando BFs, os profissionais devem
estar alerta quanto aos potenciais riscos desta complicação relacionada ao
uso da medicação por longos períodos67,74.
A ONAB é uma condição clínica resultante de fatores sistêmicos e
locais que comprometem a vascularização óssea15. Esta entidade está
associada à terapêutica com BFs e é caracterizada clinicamente por uma
região de osso exposto necrótico, na área maxilofacial, que persiste mais
de oito semanas sem cicatrizar (após a identificação por um profissional
na saúde), em pacientes que tomaram ou estão sob a terapêutica com
BFs, e que não tem história clínica de radioterapia cervicofacial. Os tecidos moles que circundam as zonas de osso exposto encontram-se, em
geral, inflamados7,15,46,60.
Esta ocorrência conduziu a uma reavaliação das indicações e da duração
dos regimes terapêuticos usados com os BFs orais e intravenosos nas diversas patologias. Dado o vasto número de pacientes em tratamento com BFs,
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é possível a existência de ONABs anteriores a 2003, as quais possivelmente
não foram descritas ou por não terem sido reconhecidas, ou por diagnóstico
incorreto. Apesar da possibilidade de ocorrência de casos de ONABs de forma espontânea, a maioria é precedida por procedimentos cirúrgicos dentoalveolares como as extrações dentárias60,64.
O objetivo deste trabalho é levantar a literatura pertinente na busca de
dados referente à ocorrência da osteonecrose nos maxilares associada ao
uso dos BFs para analisar as respectivas implicações como fator de risco
sistêmico em implantodontia, bem como buscar elementos que possam
contribuir para a prevenção, diagnóstico e tratamento desta complicação.
REVISÃO DE LITERATURA
Atualmente estão disponíveis no mercado BFs de administração intravenosa e oral. Os BFs orais são os primeiros a serem utilizados no tratamento da osteoporose, contudo existem outras indicações menos frequentes
como: a doença de Paget e a osteogenesis imperfeita. Os BFs intravenosos (IV) estão indicados para o tratamento da hipercalcemia associada ao
mieloma múltiplo e a tumores sólidos com metastização óssea (câncer de
mama, próstata e pulmão). Apesar de não ter sido demonstrado um aumento da sobrevida, os BFs melhoram significativamente a qualidade de
vida em doentes com neoplasias malignas avançadas com envolvimento no
sistema esquelético3.
Os BFs são classificados em nitrogenados e não-nitrogenados. Os BFs
não-nitrogenados (etidronato, clodronato e tiludronato) são drogas menos
potentes e configuram a 1ª geração dos bifosfonatos51. Os BFs nitrogenados
(alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato e pamidronato) atingem uma máxima concentração na matriz óssea e possuem uma meia-vida
longa que varia de meses a anos14. A vida média do zoledronato é cerca de
20 (vinte) anos66. Os BFs, em geral, são bem tolerados. Os efeitos adversos,
quando presentes, consistem de altos níveis de creatinina, fadiga, artralgia,
náuseas, insuficiência renal, hipocalemia, aumento da dor óssea e osteonecrose avascular da mandíbula21.
Como mencionado anteriormente, a via de administração dos BFs pode
ser por oral ou intravenosa, sendo bem distribuído pelo plasma e, em parte
(50%), absorvido pelo osso, sendo o restante excretado sem modificação
pelos rins16. Os BFs acumulam-se por longos períodos dentro da matriz do
osso. Dependendo da duração, tratamento e tipo de BFs prescrito, esse medicamento pode manter-se por anos no organismo28.
Na célula, os BFs atuam diretamente nos osteoclastos diminuindo o
seu tempo de vida e inibindo a sua atividade na superfície óssea. Em
nível molecular, os BFs atuam ligando-se com o receptor de superfície
dos osteoclastos ou a uma enzima intracelular 61. Nesse sentido, os BFs
possuem alta afinidade pelos tecidos mineralizados e atuam em sítios de
grande formação e reabsorção óssea. Em virtudes destas características
iniciou-se o estudo do emprego desses medicamentos no tratamento de
patologias ósseas13,58.
Em 2003, Marx descreveu pela primeira vez a osteonecrose associada
aos bisfosfonatos (ONAB) em doentes medicados com pamidronato e zoledronato. As estimativas de incidência desta doença, segundo este autor,
variam entre 0,8 e 12%, contudo, baseiam-se em pequenos estudos retros-
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Melo JR de, Cetertich AC, Bordini PJ
pectivos e com amostras pouco significativas. Apesar de menos frequente
(incidência de 0,7:100.000 pessoas/ano de exposição), esta patologia está
também associada ao uso de BFs orais46.
Estudos12 mostram que no sul da Austrália, em 2003, aproximadamente
14.000 pacientes receberam prescrição de BFs de segunda e terceira geração que continham nitrogênio, 10% das pessoas a via de administração foi
intravenosa, com o registro de apenas 5 casos de osteonecrose.
Em outro estudo22, em 2004, foi avaliado 124 pacientes tratados com
BFs por via intravenosa em casos de mieloma múltiplo e câncer de mama,
respectivamente, 4 e 9 pacientes desenvolveram osteonecrose. Outro estudo retrospectivo32 de 4.000 pacientes que foram tratados com BFs por
via intravenosa identificou 33 casos de osteonecrose mandibular (0,83%
de incidência total), dos quais 14 pacientes tinham o diagnóstico de câncer
de mama e 15 pacientes estavam em tratamento para o mieloma múltiplo.
Em 200517 foi avaliada a incidência de ONAB em 1.203 pacientes que
receberam tratamento para o mieloma múltiplo (904) e câncer de mama
(299). Dos 904 pacientes com mieloma múltiplos, 62 foram diagnosticados
com osteonecrose e 54 osteonecrose suspeitas, resultando em um total de
116 pacientes (12,8%). Dos 299 pacientes com câncer de mama, 13 pacientes desenvolveram osteonecrose e 23 osteonecrose suspeitas, resultando
em um total de 36 pacientes (12%). Corticosteróides e talidomida foram
associados com o desenvolvimento da ONAB. Oitenta e um por cento (81%)
dos casos de pacientes com manifestação da lesão apresentavam um histórico de problemas dentários. Este estudo17 relatou que 10% dos pacientes
que receberam ácido zoledrônico e 4% dos pacientes que receberam pamidronato desenvolveram ONAB.
Quanto ao tipo de BFs administrados, em relação ao tempo, resultados
de estudos8 mostraram que houve uma diferença significativa entre os
grupos estudados. Foram comparadas as taxas de risco cumulativo entre
os pacientes que receberam somente ácido zoledrônico contra aqueles que
receberam somente pamidronato ou com o ácido zoledrônico conjugado. O
risco de desenvolvimento da ONAB foi significativamente maior no grupo do
ácido zoledrônico. O risco era de 1% no primeiro ano de tratamento, aumentando para 21% em 3 anos de tratamento com ácido zoledrônico, enquanto
que o risco entre o outro grupo foi de 0% durante os primeiros dois anos,
aumentando apenas 7% após 4 anos de tratamento. Nesse estudo8, o tempo de exposição ao BFs foi fortemente associado com o desenvolvimento
da ONAB. Nenhum paciente que recebeu menos de 13 infusões com BFs desenvolveu osteonecrose. Os pacientes que desenvolveram ONAB receberam
um número médio de 35 infusões, enquanto que a média naqueles que não
apresentaram osteonecrose foi de 15 infusões. O tempo médio de exposição
aos BFs foi de 39,9 meses para pacientes com osteonecrose, e de 19 meses
para pacientes sem osteonecrose. O risco cumulativo aumenta acima de 1%
após 12 meses de tratamento até 11% em quatro anos. Não houve diferença
significativa de acordo com o sítio principal (mieloma, mama, próstata etc.).
Um estudo1 envolvendo 368 relatos de ONAB na Austrália detectou que
94% dos casos eram em pacientes que apresentavam mieloma múltiplo ou
metástase óssea e recebiam BFs via oral para tratamento de osteoporose. O
mesmo estudo também relatou que procedimentos cirúrgicos-odontológicos precederam 60% dos casos.
Uma revisão53 retrospectiva de 5 pacientes que haviam utilizado os BFs e
desenvolvido ONAB demonstrou que todos esses pacientes também tinham
uma história de extração dental. O diagnóstico de ONAB tem sido fortemente associado com o tratamento odontológico, em especial com extrações. A
gravidade da doença determina a necessidade de diagnóstico precoce, onde
o uso de exames de imagem pode ser importante.
É recomendado66, quando possível, evitar extrações, bem como toda a
cirurgia oral eletiva em pacientes sob uso de BFs, incluindo instalação de
implantes endósseo; ou o tratamento deveria ser realizado bem antes de
começar o tratamento com BFs.
As causas da ONAB ainda são obscuras, mas parecem advir de uma complexa interação entre o metabolismo ósseo, trauma local, infecção, hipovascularização e o uso do BFs. Estes fármacos apresentam dosagens e potências
variadas, as quais são diretamente proporcionais ao risco de ONAB. A administração por via parenteral parece estar associada a um expressivo número
de casos de osteonecrose dos maxilares, ao passo que, apenas a uma pequena parcela foi atribuída ao uso destes medicamentos por via oral50.
Estudos50,66 verificaram que a grande maioria dos casos de osteonecrose
dos maxilares ocorreu nos pacientes tratados com zoledronato ou pamidronato de forma endovenosa. O alendronato, risedronato e ibandronato de
sódio são os BFs nitrogenados mais utilizados no tratamento da osteoporose e são administrados, geralmente, por via oral. O uso concomitante com
drogas como os corticoesteróides, imunossupressores, quimioterápicos parece ter relação com o aparecimento da ONAB24,37,50,63,66.
A osteonecrose pode se mostrar assintomática por semanas, meses e
anos, mas pode resultar em dor ou exposição do osso mandibular ou maxilar, quando localizadas nas proximidades de lesões ulceradas ou infectadas.
Vários sinais e sintomas precedem suas manifestações clínicas, destacando-se dor, mobilidade dentária, edema na mucosa, eritema, ulceração e,
quando envolve a maxila, há presença de sinusite crônica. Pode ocorrer
espontaneamente ou numa região prévia a cirurgias dentárias30,60.
Em 2007 a Associação Americana de Cirurgiões Orais e Maxilofaciais definiu a ONAB como a presença de osso exposto não cicatrizado, na maxila ou
na mandíbula, que persista por 8 (oito) semanas em pacientes que tenham
feito uso sistêmico de BFs e que não tenham recebido previamente radioterapia na área3,43,51,68-69.
Os fatores de risco para o desenvolvimento da ONAB podem ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e sistêmicos. A potência
do BFs e a duração do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da ONAB. Pacientes que fazem uso de BFs são submetidos à
cirurgia dento- alveolar apresentam risco sete vezes maior de adquirir
ONAB. A mandíbula costuma ser mais afetada do que a maxila. Infecções
periodontais, periapicais e pericoronais predispõem à ONAB3. Pacientes
fumantes, etilistas e com higiene oral deficiente também têm risco aumentado de desenvolver ONAB3,39.
Tem sido relatada a existência de possíveis inter-relações entre o tratamento ortodôntico e a ocorrência de patologias ósseas em pacientes que
fazem uso de BFs por via oral ou intravenosa. O impedimento da movimentação dentária é devido à inibição dos osteoclastos e da diminuição da microcirculação, limitando a remodelação óssea56. Embora não existam relatos
que associem o tratamento ortodôntico à osteonecrose, propõe-se sempre
deixar o paciente ciente das consequências que podem surgir, além de diminuir o tempo de tratamento ortodôntico e minimizar pressões e tensões
no tecido ósseo durante o tratamento76.
Existe grande controvérsia sobre o risco/benefício na colocação de
implantes osseointegrados em pacientes que estão sendo tratados com
BFs57-58. Se há consenso sobre um risco evidente, este é quando o tratamento é feito com o BFs intravenoso, assim, estes doentes não tem a indi-
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cação, em hipótese alguma, de instalação de implantes osseointegrados
visando reabilitar áreas desdentadas7,66.
Foi sugerido6 que cirurgias e implantes orais podem ser realizados, com
precaução, em doentes tratados com o BFs oral. Um trabalho avaliando 468
implantes colocados em 115 pacientes tratados com BFs orais não apresentou evidências de ONAB. O sucesso dos implantes foi comparável ao de implantes instalados em pacientes que não utilizaram a medicação5. Em outro
trabalho26, 61 pacientes medicados com BFs oral foram avaliados, não foi
observado nenhum caso de ONAB e todos os implantes permaneceram em
função com sucesso após 24 meses de acompanhamento.
No entanto, alguns autores35,48 ponderam que a instalação de implantes
produz uma série de alterações metabólicas em torno dos mesmos para que
ocorra a osseointegração, a qual deverá ser mantida, sob carga funcional ao
longo do tempo14,65 e, se o osso ao redor do implante tiver uma concentração
de BFs média ou alta, este processo de remodelação será prejudicado ou
perdido com probabilidade de apresentar uma necrose do osso circundante. A situação é diferente onde o paciente começa a tomar BFs quando os
implantes já foram executados. Antes de receber tratamento com o BFs o
paciente deve fazer todo o tratamento odontológico necessário para manter a saúde bucal evitando problemas mais tarde7,38.
Um trabalho com implantes em tíbias e fêmures de coelhos com administração oral de BFs não alterou o torque de remoção de implantes, o que
significa que a osseointegração não foi afetada14. Foram identificados27 sete
casos de fracassos de implantes associados ao uso oral de BFs em 16.000
implantes instalados, sendo que três fracassaram na osseointegração e outros quatro foram perdidos depois de terem iniciado o tratamento com BFs.
Um caso clínico foi relatado74 de um paciente fazendo uso de BFs orais
por mais de 10 anos, o qual desenvolveu inexplicáveis sinais de osteonecrose dos maxilares após a instalação rotineira de implantes dentais. O
paciente foi tratado com sucesso com antibióticos sistêmicos, enxaguatório
bucal antibacteriano, e manipulação agressiva do defeito ósseo (ressecção
cirúrgica e uma mistura de enxerto ósseo com tetraciclina).
Outro caso relatado15 de ONAB ocorreu após a colocação do implante
dentário em um paciente que fazia uso de BFs. O paciente sofria de artrite
reumatóide há 15 anos, com manifestações em várias articulações, o que
impunha o uso crônico de medicamentos diferentes para a sua condição, inclusive o Actonel® (rizedronato sódio) 35mg, uma dose por semana, durante
dois anos. O tratamento adotado para este caso, foi a lavagem diária com
clorexidina 0,12% e controles clínicos. Após 12 meses de seguimento, os implantes foram removidos mantendo-se o tratamento com clorexidina 0,12%
até a reparação total e, finalmente, a confecção de uma prótese total inferior.
Os indivíduos que fazem uso de BFs orais a menos de três anos e não
apresentam fatores de risco, não necessitam de qualquer alteração ou demora no planejamento de um procedimento cirúrgico oral. No entanto, é
sugerida a confecção de um termo de consentimento informado que esclareça o possível risco de manifestação da OAB13. Os pacientes que fazem uso
de BFs orais a mais de três anos, ou associam seu uso com corticoesteróides,
necessitam interromper a administração dos BFs pelo menos três meses
antes do procedimento cirúrgico, só devendo retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos. A confecção de um termo de
consentimento que esclareça os possíveis riscos também é prudente3,29,33-34.
Em estudo10 examinando 42 pacientes (101 implantes) usando medicação contendo BFs anteriormente (de 6 meses a 11 anos) a cirurgias envolvendo enxerto ósseo ou implantes dentais, encontrou-se uma taxa de
50
sucesso de 95%, o que é comparável à taxa de sucesso em condições normais de 96,5% para o mesmo profissional. Nenhum paciente apresentou
sinais de osteonecrose dos maxilares nem na área receptora nem na doadora, sob diversos tipos de enxerto e protocolos cirúrgicos, concluindo que os
pacientes fazendo uso de BFs orais não estão em maior risco de apresentar
fracassos em implantes e enxertos do que a população em geral.
Em outro relato de caso19, colocou-se enxerto ósseo e implantes em paciente fazendo uso oral de BFs por 7 anos e obteve-se excelente recuperação
e nenhum sinal de ONAB. Outra revisão sistemática45 descreve 4 estudos,
um prospectivo e três retrospectivos. No estudo prospectivo, pacientes
medicados ou não com BFs foram acompanhados por 36 meses após a terapia com implantes; no grupo que usava a medicação por um período de
1 e 4 anos antes da instalação dos implantes, nenhum paciente desenvolveu ONAB e o sucesso dos implantes não foi influenciado. Nos três estudos
retrospectivos, os pacientes foram acompanhados por 2 e 4 anos após a
terapia com implantes e não apresentaram ONAB. A taxa de sucesso dos
implantes foi de 95% a 100%.
De outro lado18, alertam que os pacientes tratados com BFs oral e que
exigem enxertos ósseos, regeneração óssea com biomateriais ou tratamento com implantes múltiplos, podem desenvolver uma ONAB.
Também há relato71 de caso de paciente com doença de Paget sendo tratado com BFs oral por 7 anos. O paciente recebeu a instalação de 6 implantes e não foram constatadas intercorrências e nem complicações registradas
em um período de acompanhamento de 4 anos, sugerindo que pacientes
com doença de Paget fazendo uso de BFs podem ser tratados com implantes
sem interromper a medicação.
Manutenção dos implantes em pacientes tratados com o BFs oral deve
incluir visitas periódicas para evitar possíveis peri-implantites. Se ocorrer
uma peri-implantite deve-se priorizar, para sua resolução ou estabilidade,
tratamentos não-cirúrgicos e, se estes falharem, pode ser necessário a excisão cirúrgica adequada dos tecidos moles localizados ao redor do implante
e, em ultima instância, no osso18.
Uma paciente submetida a tratamento com BFs endovenosos por 2 anos
desenvolveu ONAB quando submetida a implantes em áreas de molares
superiores. Para resolução do caso foi feita ressecção do sequestro ósseo e
tratamento em câmara hiperbárica. O exame histopatológico do sequestro
ósseo revelou que a osseointegração do implante foi mantida63.
Há recomendação67 que sejam redobrados os cuidados no atendimento
do paciente na clínica de implante incluindo a preparação do local e a inserção do implante de uma forma muito cuidadosa, com irrigação suficiente
para minimizar as agressões ao tecido ósseo; prescrever antibióticos para
prevenir infecções secundárias. Deve se obter uma boa estabilidade primária e realizar uma boa sutura, conduta devidamente imprescindível para
uma boa cicatrização. Evitar fazer um plano de tratamento com implantes
múltiplos em áreas com atrofia óssea e procedimentos que necessitam de
regeneração óssea.
É muito importante também que o paciente mantenha uma boa higiene bucal, não tenha hábitos tóxicos e que proceda as verificações periódicas no consultório odontológico38-39. Deve-se conscientizar o paciente
quanto ao risco da ocorrência a ONAB em relação à medicação e obter
a sua assinatura em um certificado de consentimento informado64-67. O
paciente também deve ser orientado para, diante da menor sensação de
desconforto, retornar com urgência ao profissional para uma avaliação e
diagnóstico do problema55,67,75.
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O CTX (C-telopeptídeo) é um exame laboratorial que utiliza um marcador de reabsorção óssea, pode ser útil ao profissional na determinação de
risco dos pacientes que se utilizam da terapêutica com BFs. Como critério
de interpretação deve-se analisar a dosagem sérica em jejum do C-terminal
telopeptide (CTX) de acordo com os seguintes critérios: valores menores que
100 pg/mL representariam um alto risco; valores entre 100 e 150 pg/mL um
risco moderado e valores acima de 150 pg/mL um risco mínimo47.
Ainda não existem formas totalmente eficientes de controle da ONAB,
porém, alguns autores sugerem estratégias de tratamento para esta doença de prognóstico ainda duvidoso20,25,42,52,54. Uso de anti-sépticos bucais,
como a clorexidina 0,12%, antibioticoterapia sistêmica, além de procedimentos cirúrgicos, como curetagem e ressecção ósseas, têm sido realizados
como estratégia de tratamento da ONAB3,49.
Até que os resultados de estudos científicos sejam mais elaborados, os
clínicos devem seguir um protocolo terapêutico baseado na experiência coletiva de estudos3-4,11,41,72.
DISCUSSÃO
Em 2007 a Associação Americana de Cirurgiões Orais e Maxilofaciais definiu como critério para o diagnóstico da osteonecrose associada aos bisfosfonatos (ONAB) a presença de osso exposto não cicatrizado, na maxila ou
na mandíbula, que persista por 8 (oito) semanas em pacientes que tenham
feito uso sistêmico de bisfosfonatos (BFs) e que não tenham recebido préviamente radioterapia na área3,43,51,68-69.
Numerosos estudos retrospectivos demonstram as limitações das terapias farmacológicas e cirúrgicas para a resolução, em curto prazo, desta enfermidade, cujas consequências são extremamente penosas para o paciente. Por isso, vários estudos científicos mostram a importância da prevenção
do desenvolvimento da ONAB, em especial, nos pacientes oncológicos tratados com BFs de via intravenosa3,50,55,75.
A partir do trabalho de Marx em 2003, várias publicações foram feitas
relacionando esta ocorrência com o uso da terapêutica intravenova de BFs
que tem sido utilizada para inibir a reabsorção óssea, em especial, nos
pacientes oncológicos vislumbrando a redução da ocorrência de metástases ósseas8,12,17,22,32. Há estudo60 mostrando que pacientes oncológicos
submetidos a uma terapêutica com BFs IV incorrem num risco de desenvolver ONAB 2,7 a 4,2 vezes maiores do que pacientes oncológicos não
submetidos a este tipo de tratamento46.
As estimativas de incidência da ONAB em pacientes que fazem uso de BFs
intravenoso são significativas, oscilando, dependendo do estudo, de 0,8 a
12%46. O tipo de BFs é uma variável importante no aumento de risco para o
desenvolvimento da ONAB, assim, a maioria dos casos desta complicação está
relacionada, em especial, ao uso sistêmico de aplicação intravenosa (IV) do
ácido zolendrônico e, também, ao pamindronato que pertence a classe dos BFs
não nitrogenados11,15,30,34,36. Há evidências científicas que a associação dos BFs
com outros medicamentos, em especial corticoesteróides, imunossupressores
e quimioterápicos e/ou doenças imunossupressoras como a diabetes mellitus
potencializam o risco para o desenvolvimento da ONAB3,9,17,24,37,50,63,66-67.
A ocorrência da ONAB pelo uso oral de BFs também tem sido descrita1,7,9,46,50,60,64,66,69, na grande maioria das vezes através de relatos de casos
clínicos, portanto, sem amostras significativas. Em geral os pacientes que desenvolveram a doença faziam uso desta medicação via oral para o tratamento
da osteoporose. Os BFs de uso oral mais recentemente utilizados para este
tratamento são os compostos nitrogenados e apresentados sob a forma de
diversos sais, dentre eles, o alendronato, risedronato e ibandronato de sódio.
Marx em 2003 estimou a ocorrência desta complicação neste grupo de pacientes em torno de 0,7:100.000 pessoas / ano de exposição46.
A prevalência maior da ONAB nos pacientes que fazem uso das formulações
IV decorre da elevada biodisponibilidade dos BFs IV, pelo menos 50%, quando
comparada com a dos BFs orais onde apenas 1% da dose administrada é absorvida por via gastrointestinal, e também à potência relativa destes fármacos64.
O tempo de uso da medicação também é um dado importante que deve
ser avaliado pelo profissional, pois ele está associado, devido ao seu efeito
cumulativo em nível ósseo, a uma maior taxa de risco. Trabalhos evidenciam o risco aumentado principalmente a partir do terceiro ano de exposição ao medicamento. Neste sentido, tem sido recomendado a suspensão
da medicação três meses antes de procedimentos cirúrgicos odontológicos,
podendo esta terapêutica ser retomada após a completa reparação óssea3,6,8,23,46,60,63,67. Está implícito neste contexto que eventuais suspensões
de medicamentos de uso contínuo ou mudanças na sua posologia, apenas
deverá ocorrer após uma análise criteriosa do risco /benefício feita pelo
médico que assiste o paciente. Essa recomendação não é unânime por parte da literatura, alguns autores16,31,35,48,60,62,70,73 alegam que devido à longa
meia-vida do BFs no osso, a sua interrupção parece ser de pouco valor no
curto prazo, de forma que a manutenção ou a retirada da medicação por um
tempo é uma dúvida ainda não respondida.
Alguns estudos47 sugerem testes diagnósticos, como o CTX (C-telopeptídeo), para predizer os riscos de um pacientes desenvolver ONAB, porém
estes testes ainda são muito falíveis e questionáveis18,51.
Além do tipo de BFs, concentração plasmática do ácido, tempo de uso
e sua associação com medicamentos, outros fatores de risco têm sido largamente referidos, em especial os procedimentos cirúrgicos na região de
natureza odontológica com destaque a extrações dentárias1,3,53,60,66. A hipótese aventada para justificar tais procedimentos como de risco é devido a
incapacidade do osso hipodinâmico e hipovascularizado compensar a necessidade de reparação e remodelação óssea decorrentes de stress fisiológico (mastigação), trauma iatrogénico (prótese mal adaptada) e infecções
de origem dentária17,24,37,50. Merece destaque os resultados dos estudos de
Ruggiero et al, em 200960, que determinaram um risco aumentado em 7
vezes para a ocorrência da ONAB em pacientes em tratamento com BFs IV
que são submetidos a uma cirurgia dento alveolar.
Por esta razão, tem sido uma recomendação unânime desses autores1,3,29,38,53,56,60,66,76 realizar, se possível, todo e qualquer procedimento cirúrgico eletivo, bem como a eliminação de trauma e o controle de infecções
de origem odontológica antes do paciente ser submetido a esta terapêutica, uma vez que, embora a etiologia da ONAB ainda não esteja totalmente
esclarecida, é certo que ela decorre da interação dos fatores intrínsecos
ligados à remodelação óssea, trauma local, infecção, hipovascularização e
o uso do BFs. A higiene oral deficiente também tem sido relacionada como
fatores de risco local para a ONAB3. O uso de tabaco e o consumo excessivo
de álcool por pacientes medicados com BFs nem sempre foram comentados
nas referências bibliográficas consultadas, no entanto, quando mencionados, estão associados a um efeito negativo39,63, o que parece óbvio, já que
são universalmente considerados como importantes fatores de risco geral.
Innov Implant J, Biomater Esthet, São Paulo, v. 6, n. 3, p. 47-55, set./dez. 2011
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Osteonecrose associada aos bisfosfonatos e suas implicações na prática da implantodontia: revisão da literatura
Relativamente à instalação de implantes endósteos, existe grande controvérsia sobre o risco/benefício na colocação de implantes osseointegrados
em pacientes que estão sendo medicados com BFs10,36. Quando o tratamento médico é feito através da administração intravenosa do fármaco há consenso sobre o risco eminente de ONAB, não sendo recomendado, portanto,
a instalação de implantes osseointegrados visando reabilitar áreas desdentadas nesses pacientes7,66.
De uma forma geral, a literatura não considera os pacientes que fazem
uso de BFs orais como indivíduos de risco para a colocação de implantes
osseointegrados, quer com relação com a osseointegração, quer pela ocorrência da ONAB. A maioria dos trabalhos que se propuseram a verificar esta
possibilidade concluiu que as taxas de sucesso e insucesso não diferem daquelas obtidas na população em geral. Este fato aplica-se também aos vários tipos de procedimentos cirúrgicos e para as diversas formas e material
de enxertia óssea5,10,14,18-19,26-27,29,33-34,45,71.
Em contrapartida, alguns poucos casos ONAB tem sido descrita na literatura15,18,27,74 em pacientes expostos ao uso oral de BFs de forma contínua, evidenciando que, embora baixo, o risco existe, em particular quando houver a
associação de outros fatores de risco, tanto locais como sistêmicos, sugerindo
precações nos procedimentos cirúrgicos para a instalação de implantes orais
e enxertia óssea para esse grupo de pacientes6. Por isso, é muito importante
avaliar cuidadosamente as condições clínicas do paciente, fatores de risco locais e sistêmicos; exames radiológicos e bioquímicos têm sido úteis na prevenção e no estadiamento da doença18.
Os cuidados citados3,18,67 com maior frequência que devem ser redobrados durante o atendimento deste paciente na clínica de implante incluem:
irrigação abundante durante a fresagem; antibioticoprofilaxia para prevenção de infecção secundária; sutura precisa; planejar o menor número
de implantes possível desde que não haja comprometimento biomecânico;
orientações de higiene oral para a manutenção da saúde dos implantes e
tecidos peri-implantar e a reavaliação periódica, além, obviamente, do retorno imediato no caso de desconforto ou dor não previsível. É sumamente
importante que o paciente, sob terapêutica com BFs, tenha ciência do risco
que está assumindo, por menor que ele seja, devendo portanto, assinar um
termo de consentimento informado3,67.
Sob o ponto de vista clínico, a literatura descreve diversos padrões clínicos da ONAB, os quais variam conforme o estágio evolutivo da doença,
podendo no início ter um período assintomático de duração variável até que
haja a exposição óssea, que também, inicialmente, não resulta em dor, mas,
pela solução de continuidade provocada, logo se infecta resultando numa
verdadeira osteomielite, com a presença de dor, supuração, fístula, osteólise intensa podendo levar à fratura patológica30,43,59.
O paciente que faz uso de BFs pode apresentar, como qualquer outro
paciente que não toma a medicação, diversas patologias de natureza odontológica e que eventualmente pode ser confundida com a ONAB, dentre
elas alveolites, pericoronarites, sinusites, patologias da articulação temporomandibular (ATM) etc.3. Portanto, o diagnóstico diferencial entre essas
entidades tem que ser feito de forma criteriosa.
Nos pacientes com diagnóstico estabelecido de ONAB, o principal objetivo do tratamento é a eliminação da dor, o controle da infecção nos tecidos
moles e duros e a minimização da progressão ou ocorrência da necrose óssea9,60. Não há um protocolo terapêutico eficiente universalmente empregado para o tratamento da ONAB, este deve ser individualizado levando-se
em conta a abrangência da exposição óssea, presença de dor, infecções
associadas e estado geral do paciente2-3,50,55,75.
52
Há consenso na literatura quanto à indicação, para todos os casos, de
bochechos diários com clorexidina 0,12% e acompanhamento do paciente
de forma sistemática. A terapêutica analgésica e antimicrobiana sistêmica
deve ser instituída quando houver ocorrência de dor e indícios clínicos de
infecção. Nestes casos, têm sido sugerido que a combinação de amoxicilina
e metronidazol pode dar bons resultados46,61 tendo em vista que microorganismos aeróbios, mistos e anaeróbios, em geral, estão associados a esta
lesão77. Pacientes com ONAB podem também apresentar infecção fúngica,
nesses casos se opta geralmente por tratamentos com nistatina suspensão
oral. Quanto ao debridamento cirúrgico há controvérsias3,45,62 quanto a sua
eficácia, este procedimento deve ser reservado para os casos onde há uma
delimitação clara, com base em evidências clínicas e radiográficas do sequestro ósseo e do osso vital.
Diferentes estudos relatam o uso de lasers no tratamento da ONAB4,72.
A maioria dos estudos sobre bioestimulação óssea têm mostrado a eficácia dos lasers visíveis HeNe (hélio/neon) e diodo infravermelho em vários
comprimentos de onda52,54.
Oxigenioterapia hiperbárica (OH) também tem sido considerada uma
opção viável para o tratamento da ONAB41. No entanto, não há consenso
a respeito do seu emprego, diferente do que acontece nos casos das osteomielites e osteorradionecroses, em função do número reduzido de casos
estudados20,25 e também porque a fisiopatologia da ONAB é diferente, esta
inclui a necrose óssea como decorrente da hipovascularização, porém associada a um fármaco que tem um meia vida óssea que pode durar anos42.
CONCLUSÃO
Com base no que foi relatado na revisão da literatura, fica clara a importância de uma anamnese adequada nos pacientes que serão submetidos a
implantes para se analisar de forma individualizada os fatores de risco sistêmicos que possam comprometer o sucesso do tratamento, dentre eles o uso
dos bisfosfonatos e as respectivas possibilidades da ocorrência da ONAB.
A ONAB em pacientes que fazem uso de BFs orais tem uma prevalência
baixa não se constituindo, portanto, numa contraindicação absoluta para
a terapia com implantes, porém, devem-se tomar cuidados especiais no
atendimento destes pacientes como conhecer a droga utilizada, dosagem,
duração do tratamento e de outros fatores de risco associados, O esclarecimento do paciente quanto esta problemática e controle clínico periódico
tornam-se imprescindíveis. Quanto aos BFs de via endovenosa, todos os
procedimentos orais cirúrgicos, incluindo implantes, a princípio, são contraindicados.
Com o crescente número de usuários de BFs e de novos casos de ONAB,
exige-se uma maior atenção da comunidade médica e odontológica a respeito deste tema. A osteonecrose ainda não foi totalmente esclarecida, por
isto, devem ser conduzidos novos estudos para tornar a prática da implantodontia mais previsível e segura nesses casos.
Innov Implant J, Biomater Esthet, São Paulo, v. 6, n. 3, p. 47-55, set./dez. 2011
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