Dra. Marta Machado

TERAPIA BIOLÓGICA

MARTA BRENNER MACHADO
PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL
PORTO ALEGRE
Importância do Tema

1. Doença crônica e incurável.
2. Difícil aceitação pelo paciente.
3. Fundamental: conhecer o manejo atual e otimizar
custos da terapia(farmacoeconomia).
4. Otimizar o alto custo de exames de controle.
5. Custo elevado para assistência (SUS/ Operadoras)
Doença Inflamatória Intestinal

Doença de Crohn:
Primeiros Relatos: 1612
1ª Publicação Oficial: 1932 Dr. Crohn em Nova Iorque
Retocolite Ulcerativa:
Primeiro relato: 1859, Londres
O Espectro Clínico
Crohn
Retocolite
Ösophagus
Magen
Duodenum
3–5%
Dünndarm
und
Colon
40 – 55 %
Beteiligung
des Rektums
11 – 26 %
(sub-)totale Colitis
15 – 20 %
partielle
Colitis
30 – 50 %
nur
Dünndarm
25 – 30 %
nur
Colon
20 – 25 %
„backwash
ileitis“
Anorektale Erkrankung
(Analfisteln, Analfissuren,
periproktitische Abszesse
u.a.) 30 – 40 %
Proktosigmoiditis
30 – 50 %
COMO DECIDIR O TRATAMENTO
Localização
Gravidade
Idade
Nº Recidivas
Drogas em uso
OBJETIVO
Induzir
Remissão
Manter
Remissão
Doenças Associadas
Complicações
Extra-Int.
RECIDIVA
Situação
Sócio-econômica
Aspectos
Nutricionais/Gravidez
Manifestação
Inicial
Estenose
Melhor chance de
melhores desfechos
Cirurgia
Fístula / abscesso
Estenose
Início da Doença
Diagnóstico
Pré-clínica
CDAI: Índice de atividade da doença de Crohn;
CDEIS: Índice endoscópico de gravidade da doença de Crohn;
PCR: Proteína C-reativa
Atividade Inflamatória
(CDAI, CDEIS, PCR)
Lesão digestiva
Janela de oportunidade para tratamento:
melhores desfechos na doença de Crohn
Doença
inicial
Clínica
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; epub 28 Nov 2010
Evolução da DC em Longo Prazo
Probabilidade Acumulada (%)
100
90
80
70
60
Penetrante
50
40
Inflamatória
30
Estrangulamento
20
10
0
0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
Meses
Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244-250.
Terapia Biológica: O Momento Ideal
Courtesy of Edouard Louis, Belgium
Evolução: Remissão Profunda Sustentada
Meta
Parâmetros clínicos
Desfechos
Resposta
Melhora dos sintomas
Melhora da Q.V.
Remissão
Nenhum sintoma
Exames laboratoriais
normais
Diminuição das
hospitalizações
Remissão
profunda
Endoscopia normal
Mucosa cicatrizada
Sem cirurgias
Invalidez mínima
ou ausente
SUSTENTADA
Panaccione R. Abbott Symposium at ECCO, Prague, Czech Republic; February 2010
Biological Agents
Rituximab
Anti-CD20
Visilizumab
Anti-CD3
PDL
cM-T412
Anti-CD4
Centocor
Daclizumab
Anti-CD25
PDL/Roche
Basiliximab
Anti-CD25
Novartis
ch5D12
Anti-CD40
Tanox
Tocilizumab
Anti-IL6R
Roche
Golimumab
Anti-TNF
Centocor
Fontolizumab
Anti-IFN-ϒ
PDL
Ustekinumab
Centocor
C326
Anti-IL6
Avidia
AntiIL12/IL23
p40
AIN457
Anti-IL17
Novartis
ABT-874/J695
Anti-CXLX10
Medarex
AntiIL12/IL23
p40
Abbott
MDX1100
rIL18 BP
IL18
Serono/Merck
HuMxIL15
IL15
GenMab
Tenovil
IL10
Shering-Pl.
Oprelvekin
IL11
Centocor
Etanercept
Anti-TNF
Wyett
Onercept
Anti-TNF
Serono
Anti-CD103
Anti-CD103
LigoCyte
Vedolizumab
Anti-α1β7
Millenium
RhuMab beta7
Anti-β7
GenenTech
Alicaforsen
AntiICAM-1
ISIS
VAP1 Ab
Anti-VAP1
BioTie
Pf-00547,659
Anti-MAdCAM
Pfizer
Anti-T cells
Roche
Anti-cytokines
Cytokines
Abatacept
Anti-CD28
Anti-adhesion
Mucosal barrier
Sargramostim
GM-CSF
RegeneRx
Teduglutide
GLP-2
NPS
VT-214
Chemokine binding
Viron
Somatropin
Epithelial growth
Eli Lilly
Phase III
Other
Infliximab
AntiTNF
Centocor
SheringPlough
Adalimumab
AntiTNF
Abbott
Certolizumab
AntiTNF
UCB
Natalizumab
Anti-α1β4
Berlex
Thymosinβ4
Phase II
Anti-TNF
BMS
RGN-352
Phase I
Anti-B cells
Pre-reg
Elan
Courtesy of J-F Colombel
Launched
Atividade da doença:
Índice de atividade da Doença de Crohn (CDAI)
Variável clínica ou laboratorial
Fator de peso
Número de evacuações líquidas ou pastosas a cada dia, por sete dias
x2
Dor abdominal (classificadas em gravidade de 0–3) a cada dia, por sete dias
x5
Bem-estar geral, avaliado subjetivamente de 0 (bem) a 4 (péssimo)
a cada dia, por sete dias
x7
Presença de complicações*
x 20
Tomando Lomitil ou opiácios para diarréia
x 30
Presença de massa abdominal
(0 para não, 2 para questionável, 5 para definida)
x 10
Hematrócito de <0.47 em homens de <0.42 em mulheres
x6
Desvio percentual do peso padrão
x1
*Um ponto para cada é acrescentado a cada conjunto de complicações: presença de dores nas
juntas (artralgia) ou artrite evidente; inflamação da íris ou uveíte; presença de eritema
nodoseo, pioderma gangrenoso ou aftas; fissuras anais, fístulas ou abcessos, outras fístulas,
febre ao longo da semana anterior.
Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:439–444.
Definição de Remissão
CDAI
Remissão
IAC
<150
<4
Leve
150–300
4–8
Moderada
300–450
8–10
450–600
>10
Altamente Ativa
"Tóxica"
Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:439–444.
Harvey – Bradshaw Simple Index
ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO
SUB -TRATAR

SUPER TRATAR
Doença
Doença Leve
Incapacitante
Evolução Benigna
Por que otimizar a terapia?
A Doença de Crohn é uma inflamação crônica
A inflamação descontrolada levará a complicações irreversíveis:
Fibrostenose;
Fístulas;
Displasia/câncer;
Perda da função intestinal.
A inflamação deveria ser “completamente” controlada,
em tempo hábil, com a terapia adequada.
Hanauer SB et al. Am J Gastroenterol 2001;96:5635-643.
TERAPIA BIOLÓGICA

ALTERAÇÃO DA EVOLUÇÃO DA DOENÇA
CICATRIZAÇÃO DA MUCOSA
REDUÇÃO DE HOSPITALIZAÇÕES E CIRURGIAS
REMISSÃO PROFUNDA
DESAFIOS:
RISCOS/BENEFÍCIOS DA DROGA
FALHAS DE TRATAMENTO
TOLERÂNCIA ADQUIRIDA
TEMPO DE USO
American Gastroenterological Association Consensus
Development Conference on the use of Biologics in the
Treatment of Inflammatory Bowel Disease

INFLIXIMAB
-
ADALIMUMAB –
REMICADE®
HUMIRA®
CERTOLIZUMAB – CIMZIA®
Gastroenterology 2007 ; 133:312 - 339
INFLIXIMAB
• Remicade® - Janssen

• ANVISA- 2000 DC e 2006 para RCU
• Anticorpo monoclonal
• 75%
proteína
humana
camundongo
e
25%
• Bloqueia a interação do TNF com seus
receptores, impedindo a quimiotaxia de
macrófagos e induzindo apoptose
INFLIXIMAB

•Indução: 5mg/kg aplicados EV nas
semanas 0, 2 e 6
• Manutenção:
semanas
5mg/kg
a
cada
8
ADALIMUMAB

• Humira (Abbott®)
• ANVISA 2007
• Anticorpo monoclonal totalmente humano
• Induz apoptose de células T
ADALIMUMAB

• Aplicação SC e dose não é peso-dependente
• Indução:160 mg semana 0 e 80mg semana 2
• Manutenção: 40mg a cada 2 semanas
• Estudo CLASSIC
INFLIXIMAB E ADALIMUMAB:

Infliximabe
Adalimumabe
Classe
MAb quimérico
MAb humano
Alvo
TNF
TNF
Meia-Vida
8-10 dias
10-20 dias
Administração
E.V.
S.C.
5–10 mg/kg
0/2/4 sem
160/80/40mg
(4-2-1)
Característica
Doença Inflamatória
Intestinal
Características do Cimzia
Fab′
 Cimzia é o único anti-TNF PEGuilado
 Fragmento Fab’ PEGuilado de um anticorpo
monoclonal humanizado
 Produção em E. Coli
PEG
 PEGuilação no sítio específico resulta em:
 Meia Vida de ~14 dias
 Aumento da penetração do Cimzia no
tecido inflamado (em modelo animal)
 Sem Região Fc
 Pode impedir potenciais efeitos mediados
pela região Fc tais como CDC e ADCC* (In
CDC = complement-dependent cytotoxicity
vitro)
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
Chapman A, et al. Nature Biotech. 1999;17:780-3
Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45
SELECIONANDO O PACIENTE :
TERAPIA PRECOCE

CRITÉRIOS DE MAIOR AGRESSIVIDADE DA DOENÇA:
1.
Idade menor de 40 anos ao diagnóstico
2.
DC na forma fistulizante (perianal ou abdominal) e estenosante
3.
Grande extensão anatômica e comprometimento do delgado/TGI sup.
4.
Uso de corticoterapia na primeira crise
5.
Perda ponderal > 5Kg antes do diagnóstico (último ano)
6.
Tabagismo
7.
Gravidade nos critérios endoscópicos
8.
Ressecções intestinais prévias
World J Gastroenterol2010 V16 2600:2603
9.
Fatores sorológicos – ASCA elevado em jovens/Duplo ASCA positivo
AmJGastroenterol 2002 V02 106
IBD Ahead 2011 (Dusseldorf, setembro de 2011)

Declaração
3. Há evidências de que há uma desconexão entre
sintomas e atividade inflamatória; por este
motivo, uma estratégia para monitorização da
doença além dos sintomas deve ser adotada, e
deve incluir marcadores sorológicos, exames
radiológicos e endoscópicos
(Nível de evidência D).
Concord.
98 %
CRITÉRIOS ENDOSCÓPICOS


TERAPIA BIOLÓGICA

SIGMOIDE
ANTES
SIGMOIDE
DEPOIS
A Evolução da Terapia: Rumo ao Tratamento Ideal da Doença de Crohn
Objetivos da terapia:
Menor No. de cirurgias
Cirurgia
ANTI - TNFs
Imunossuppressores
(AZA/6-MP, MTX)
Corticosteróides
Identificação adequada do paciente:
• Quais pacientes devem ser tratados com
anti-TNFs?
• Quais são as diferenças entre os anti-TNFs?
• Qual é o tratamento ideal?
• Opções em caso de redução da resposta?
• Uso disseminado
• Reconhecimento mais
rápido de falha do tratamento
• Breve exposição
• Identificação mais rápida
de resistência/dependência
ACELERADO
TOP DOWN
Grave
CONVENCIONAL
IMS + TNF
antagonistas
IMS + TNF
antagonistas
IMS + TNF
antagonistas
Moderada
Corticosteroides
+ IMS
Corticosteroides
Corticosteroides
+ IMS
Ordás I et. Al. Gut. 2011;60(12):1754-63.
Objetivos do Tratamento para a DC:
Além da Remissão dos Sintomas

 Melhorar a qualidade de vida (QV) e induzir à
resposta rápida
 Manter a remissão livre de esteróides
 Evitar complicações, hospitalizações e cirurgias
 Prevenir a mortalidade por doenças relacionadas
 Alcançar e manter a completa cicatrização da mucosa
.
Panaccione R, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:674-688.
QUANDO INDICAR TERAPIA BIOLÓGICA

 DOENÇA LUMINAL REFRATÁRIA
 CORTICODEPENDÊNCIA E RESISTÊNCIA
 DOENÇA FISTULIZANTE
 MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS – ESPONDILITE
ANQUILOSANTE, PIODERMA, UVEÍTE
 RETOCOLITE GRAVE E REFRATÁRIA
 POUCHITIS
 COLITE INDETERMINADA
A TERAPIA “IDEAL” NA DII:

 Induz e mantém a remissão a longo prazo
 Sem efeitos colaterais
 Baixo custo
 Evita a progressão da doença
 Evita intervenção cirúrgica
 Proporciona fácil adesão ao tratamento
Ela existe? Não.

Step-Up/Top-Down: Desenho do Estudo
DC recentemente diagnosticada
(N=133)
Imunossupressão
Manejo convencional
combinada inicial (‘top(‘step-up’) (n=66)
down’) (n=67)
Esteroides
IFX (0/2/6) + AZA
+ IFX
MTX, metotrexato.
+ AZA/MTX
Esteroides
IFX + AZA
+ (episódico)
IFX
Esteroides
Esteroides
D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.
Intervenção Inicial :
evidência para a modificação da doença?
Desaparecimento completo da úlcera em 2 anos
100
p=0,0028
Porcentagem de pacientes
90
80
73
Top-down (n=26)
Step-up (n=23)
70
60
50
40
30
20
10
0
30
75% com
imunomoduladores
25% receberam
infliximabe
D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.
CHARM:
taxas de duração da doença e de remissão clínica*
51
44
Pacientes em remissão
clínica* na Semana 56(%)
60
35
40
17
11
11
20
0
4/23
20/39
4/36
25/57
12/111 82/233
2 a <5 anos
<2 anos
Placebo
≥5 anos
Todos Adalimumabe
Duração da doença
 *Remissão clínica definida como CDAI <150;
 Todos os pacientes receberam terapia de indução com adalimumabe 80/40mg antes que os responsivos (≥
70 de diminuição no CDAI até a Semana 4) fossem randomizados para adalimumabe 40 mg quer no regime
eow ou ew ou para o Placebo;
 Dados para responsivos randomizados;
 CDAI: Índice de atividade da doença de Crohn; ew: todas as semanas; eow: em semanas alternadas.
Schreiber S, et al. Gastroenterol 2007;132 (Suppl 2):A147.
Pacientes em remissão
clínica* na semana 56 (%)
EXTEND:
taxas de duração da doença e de cicatrização completa da mucosa*
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
44
40
18
21
7
0
4/9
1/14
4/10
2 a <5 anos
<2 anos
Placebo
7/39
9/43
≥5 anos†
Adalimumabe 40mg eow
Duração da doença
 *Cicatrização completa da mucosa foi definida como a ausência de ulceração da mucosa em exame
endoscópico;
 † p=0,029 para adalimumabe vs placebo para a duração da doença <5 anos vs ≥ 5 anos;
 Todos os pacientes (n=135) receberam terapia de indução com adalimumabe 160/80mg antes da
randomização (n=129) para adalimumabe 40 mg eow ou para o placebo; dados para pacientes com
ulceração na fase basal (n=123);
 eow: em semanas alternadas.
Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2012.
Doença de Crohn
Visão endoscópica do paciente com DC ativa
Courtesy of: Rutgeerts P, et al. Gastroenterology. 2002;121:Abstract W1387.
RETOCOLITE ULCERATIVA;
Endoscopia

Conferência em Amsterdam, junho de 2012, Gert Van Assche

RCU - Tratamento Medicamentoso
Abordagem Tradicional
Leve

- Derivados salicílicos (SSZ, 5-ASA)
- Corticóides
Prednisona
Hidrocortisona
Budesonida
- Antibióticos
- Imunossupressores (AZA, 6-MP, MTX, CICLOSP)
- Terapêutica biológica (Anti-TNF)
Grave



Fatores relevantes na Tomada de Decisão para o Uso
de Terapia ANTI TNF na Retocolite Ulcerativa

Falência e/ou não resposta ou corticodependência
Falência e/ou intolerância aos imunossupressores
Persistência e severidade dos sintomas
Persistência e recidiva das crises
Persistência e gravidade das lesões endoscópicas
Presença e gravidade de manifestações extra intestinais
(espondilite anquilosante)
 Frequência evacuatória noturna (urgência,
incontinência, tenesmo e sangramento)






Exames Pré-tratamento e Monitorização

 Hemograma: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses
 Creatinina, uréia e eletrólitos: basal, após 3 meses, depois a cada 6
meses
 Testes da função hepática
 Sorologias Hepatite B e C, Vírus da imunodeficiência
 Urina tipo I: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses
 Radiografia de tórax e PPD
 Teste de gravidez
 Avaliação adicional e monitoração podem ser necessárias para
pacientes que recebem terapia concomitante ou em determinadas
circunstâncias clínicas
Adaptado Consenso Britânico de Psoríase (2005)
TUBERCULOSE
TERAPIA BIOLÓGICA E COMPLICAÇÕES:
RECONHECIMENTO, PREVENÇÃO, MANEJO

COMPLICAÇÕES:
No momento da infusão
Infecções (patógenos intracelulares, TB ou Ag. oportunistas)
Complicações neurológicas
Neoplasias
Complicações cardíacas
Formação de auto-anticorpos (ANA e Anti-DNA)
Lupus-like
Linfoma Hepatoesplênico (alerta!!)
Cicatrização da Mucosa: Sugestões de Leitura


Conclusão: de onde partimos e para onde estamos indo?

1995
2002
 Melhora nos sintomas;
 Remissão;
 Abordagem
intensificada;
 Terapia biológica
apenas quando já se
tentou com todas as
outras drogas.
2011
 Cicatrização da
mucosa;
 “Remissão profunda”;
 “Tratar tão
precocemente
quanto possível”;
 Abordagem
intensificada acelerada
em todos
os pacientes;
 Abordagem “top down”
em pacientes
selecionados.
Futuro
 Melhores critérios
histopatológicos;
 Cicatrização transmural;
 Pontuação do dano;
 Índice de incapacitação;
 Marcadores de maus
resultados;
 Marcadores para selecionar
pacientes para terapias
específicas.
RESPONSABILIDADE MÉDICA

Correta indicação da droga
Avaliação das contra-indicações
Dose correta
Intervalos de doses correto
Avaliação dos índices de remissão clínica,endoscópica
e sorológica
Avaliação dos índices de qualidade de vida
Manejo adequado das complicações
Tratamento Assistido
CONCLUSÕES

No Tratamento Clinico das DII é necessário considerar:
 A intimidade do médico com a doença
 A relação médico-paciente
 O conhecimento dos aspectos clínicos, laboratoriais e
endoscópicos de cada caso
 O risco/benefício de cada droga
 Os seus limites e a prudência na tomada de decisões
Questões Pertinentes à Terapia Biológica
Custo
Alvo Específico
TERAPIA
BIOLÓGICA
Administração
E.V./S.C.
Segurança a
longo prazo
Eficácia
acentuada
ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA:
PLANEJAR A RESTITUIÇÃO
